ГИДРОХЛОРИДЫ 4-β-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 2014 года по МПК

Изобретение относится к новым химическим соединениям в ряду 1,2,4-триазоло [l, 5-a] бензимидазола, обладающим гипотензивной активностью.

Цель изобретения - новые вещества, обладающие большей чем дибазол, (структурный аналог) гипотензивной активностью.

Пример 1. Дигидрохлорид 4 - β -диэтиламиноэтил-2-метил -1,2,4-триазоло [l, 5-а] бензимидазола (1а).

Стадия 1. Хлорид 1,2-диамино-3-(β-диэтиламиноэтил)-бензимидазола (IIа).

Раствор 2,96 г (0,02 моль) 1,2-диаминобензимидазола и 3,5 г (0,025 моль) β -диэтиламиноэтилхлорида в 30 мл спирта кипятят 1,5 ч. Охлаждают, осадок представляющий собой побочный продукт-дихлорид тетраэтилпиперазина (0,6 г) отфильтровывают.

Маточный раствор упаривают до половины объема и осадок соли Па высаживают эфиром. Выход 4,65 г (69%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 223-225°С (из спирта с эфиром).

ИК-спектр 1640, 1690 $$(C=\stackrel{\oplus }{N});$$ 3100, 3250 3420 (NH₂); 3480 см^-1 (Н₂O).

Найдено, %: С 46,1; Н 8,1; С1 10,4; N 20,7.

C₁₃H₂₂ClN₅·3H₂O.

Вычислено, %: С 46,2; Н 8,3;

С1 10,5; N 20,7.

Стадия 2. Раствор 3,87 г. (0,01 моль) четвертичной соли IIа в 20 мл уксусного ангидрида кипятят в присутствии 0,7 г (0,005 моль) поташа 5 ч. Охлаждают, осадок неорганических солей отфильтровывают, уксусный ангидрид отгоняют под уменьшенным давлением. Остаток обрабатывают 3 мл конц. NH₄OН, после испарения аммиака растворяют в 15 мл хлороформа и очищают хроматографированием через колонку с А1₂O₃, элюент хлороформ, отделяя фракцию с R_f0,65. Хлороформ отгоняют досуха, маслянистый остаток растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают конц. НС1 до рН 1. Выделяющийся бесцветный осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 2,7 г (78%); т.пл. 227-228°С (из спирта с эфиром).

ИК-спектр 1660 (С=N); 2300-2700 см^-1$$(\stackrel{\oplus }{N}\text{}H).$$

Найдено, %: С 52,5; Н 6,9; С1 20,9; N 20,6.

С₁₅Н₂₁N₅·2НС1.

Вычислено, %: С 52,3;Н 6,7; С1 20,6; N 20,3.

Пример 2. Дигидрохлорид 4-β-морфолиноэтил-2-метил-1,2,4-триазоло [1,5-а] бензимидазола (Iб).

Стадия 1. Хлорид 1,2-диамино-3-β-морфолиноэтилбензимидазолия (IIб) получен аналогично соли IIа, (пример 1, стадия 1) с выходом 90%.

Бесцветные кристаллы; т.пл. 257-259°С (из спирта).

ИК-спектр 1640, 1690 $$(C=\stackrel{\oplus }{N});$$ 3150-3400, см^-1 (NH₂).

Найдено, %: С 52,5;,Н 6,5; С1 11,7; N 23,2. C₁₃H₂₀ClN₅O.

Вычислено, %: С 52,4; Н 6,7; С1 11,9; N 23,5.

Стадия 2. Триазолобензимидазол 1б получен аналогично соединению Iа с выходом 81%. Бесцветные кристаллы; т.пл. 245-248°С (из спирта с этилацетатом), растворимые в воде.

ИК-спектре 1650, (C=N); 2100-2500 см^-1 $$(-\stackrel{\oplus }{N}\text{}H).$$

Найдено, %: С 50,5; Н 5,9; С1 19,9; N 19,5.

С₁₅Н ₁₉O₅2HC1.

Вычислено, %: С 50,3; Н 5,9; С1 19,8; N 19,6.

Пример3. Гидрохлорид 4-β-пиперидиноэтил-2-фенил-1,2,4-триазоло [1,5-а]бензимидазола (Iв).

Стадия 1. Хлорид 1,2-диамино-3- β-пиперидиноэтилбензимидазолия (IIв) прлучен аналогично четвертичной соли IIа (пример 1, стадия 1). Выход 62%. Бесцветные иглы; т.пл. 208-209°С (из спирта).

ИК-спектр: 1700 $$(C=\stackrel{\oplus }{N});$$ 3100, 3230 см^-1 (NH₂).

Найдено, %: С 56,7; Н 7,4; С1 11,8; N 23,6.

С₁₄Н₂₂С1N₅.

Вычислено, %: С 56,9; Н 7,4; СI 12,0; N 23,7.

Стадия 2. Смесь 2,95 г (0,01 моль) соли IIв и 0,7 г (0,005 моль) поташа в 5 г (0,022 моль) бензойного ангидрида нагревают при 180-190°С 3 ч. Охлаждают, добавляют 10 мл воды и подщелачивают 40% КОН до рН 10. Экстрагируют хлороформом (3×20 мл), упаривают до объема 20 мл и пропускают через колонку с А1₂0з (элюент хлороформ), отделяя фракцию с R_f 0,6, Хлороформ испаряют досуха, остаток растворяют в 30 мл ацетона и подкисляют конц. НС1 до рН 1. Выделяющийся осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 3,2 г (80%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 271-273°С (разложение из спирта).

ИК-спектр: 1600 (C-N); 2450-2700 см^-1$$(\stackrel{\oplus }{N}\text{}H);$$ 3380, 3500 см^-1 (Н₂0).

Найдено, %: С 63,3; Н 6,8; С1 9,2; N 17,6.

С₂₁Н₂₃N₅·НС1·Н₂О.

Вычислено, %: С 63,1; Н 6,5; С1 8,9; N 17,5.

Действие соединений на системное артериальное давление изучают в острых опытах на наркотизированных (нембутал 40 мг/кг, внутрибрюшинно) белых беспородных крысах массой 160-190 г общепринятым методом. Исследуемые вещества вводят внутривенно медленно. Артериальное давление измеряют в сонной артерии с помощью ртутного манометра. Показателем влияния вещества на артериальное давление принимают величину ЕД₂₀ доза (мг/кг), в которой вещество снижает артериальное давление на 20%. ЕД₂₀ рассчитывают по графику доза-эффект. Активность соединений сравнивают с действием дибазола. Для расчета терапевтического индекса (ЛД₅₀ /ЕД₂₀) определяют величину острой токсичности (ЛД₅₀). ЛД₅₀ вещества определяют в опытах на беспородных белых мышах массой 16-19 г при его внутрибрюшинном введении. Гибель животных определяют через 24 ч. При подсчете величины ЛД₅₀ используют метод Миллера и Тейтнера (Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 1963, с.67-80). В отдельной серии опытов на наркотизированных (нембутал, 40 мг/кг внутрибрюшинно) кошках массой от 2 до 5кг изучали влияние соединений Iб и Iв на показатели центральной гемодинамики: системное артериальное давление (САД), минутный объем крови (МОК), частоту сердечных сокращений (ЧСС), общее периферическое сопротивление (ОПС), ударный объем крови (УО) и работу левого желудочка (РЛЖ). Минутный объем крови определяют методом терморазведения (Fegger et. al. 1954, 39, 154-164) в модификации Гуревича М.М. с соавторами (ФИЗИОл, ж. СССР, 1967, с. 350) и Ванькова Д.Е. и Цибина Ю.Н. (Физиол. ж. СССР, 1973, № 1, с. 179-180), Частоту сердечных сокращений подсчитывают по электрокардиограмме, записанной во 2-ом стандартном отведении. УО рассчитывают делением МОК на ЧСС. Общее периферическое сопротивление определяют по формуле, описанной Wigger s Kirculatory dinamics, гл. 4, 5, 1954.

Результаты исследований представлены в табл. 1-3.

Таблица 1
Влияние новых производных триазоло [1,5-а]бензимидазола на системное артериальное давление крыс (ЕД₂₀ доза, мг/кг, при внутривенном введении, снижающая артериальное давление в течение 30-60 мин опыта на 20%)Шифр вещества IЕД_20,мг/кгЛД₅₀ (внутри-брюшинно), мг/кгЛД₅₀/ЕД₂₀Дибазол22,131014,0а6,323036,5в4,530066,6б5,3550103,7

Таблица 2
Влияние соединения Iб (в дозе.10 мг/кг при внутривенном введении) на основные показатели гемодинамики наркотизированных кошек (М+m)При-мерВремя после введения, минИзменения, % относительно исходных величинСАДЧССУОМОКОПСРЛЖ15-6,6±1,73,0±1,5-11,3±2,3-5,6±1,3-3,7±1,3-17,0±2,0215-11,0±5,90,6±2,3-8,0±8,0-6,0±6,6-4,3±11,6-10,3±6,4330-31,0±11,50,6±2,3-5,7±7,1-4,3±5,О.-10,1±8,6-12,6±7,4445-16,0±8,61,7±5,7-5,7±2,8-5,0±3,5-9,0±10,5-19,6±7,1560-16,0±8,61,7±5,7-5,7±2,83,3±3,4-11,0±9,5-19,6±7,0Примечание: САД - системное артериальное давление; ЧСС - число сердечных сокращений; УО - ударный объем сердца; МОК - минутный объем крови; ОПС - общее периферическое сопротивление; РЛЖ - работа левого желудочка.

Таблица 3
Влияние соединения 1в (доза 10 мг/кг при внутривенном введении) на основные показатели гемодинамики наркотизированных кошек (M±m)При-мерВремя после введения, минИзменения, % относительно исходных величинСАДЧССУОМОКОПСРЛЖ15-16,7±1,8-3,0±1,501,0±1,0-18,3±2,7-17.3±1,8215-18,3±5,2-8,0±1,711,3±5,96,7±7,3-20,0±2,3-13,7±10,5330-15,3±2,7-4,3±6,63,3±3,35,3±2,6-13,6±6,3-12,0±5,1445-14,3±4,3-3,3±3,316,0±12,220,3±10,3-23,7±10,3-21,0±3,5560-10,0±0-3,0±08,6±6,76,0±2,0-14,3±1,2-5,4±4,1Примечание: САД - системное артериальное давление; ЧСС - число сердечных сокращений; УО -. ударный объем крови; МОК - минутный объем крови; ОПС - общее периферическое сопротивление; РЛЖ - работа левого желудочка.

Таким образом, установлено, что соединения Ia-в обнаруживают гемодинамический механизм гипотензивного действия, причем по абсолютной величине гипотензивного действия (ЕД₂₀) они превосходят дибазол в 3,5-5 раз, а по величине терапевтического индекса (ЛД₅₀/ЕД₂₀) в 2,6-7,4 раза.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гид-рохлоридов 4-β-диалкиламиноэтил 1,2,4-триазоло [1,5-а]бензимидазолов общей формулы

где X - группа формулы - (CH₂)₂NR₁R₂, при a) R - СН₃; R₁ = R₂ - C₂H₅; n = 2; б) R = СН₃; R₄ + R₂ - морфолил; n = 2; в) R - C₆H₅; R₁ + R₂ - пиперидил; n = 1, обладающих гипотензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией 1,2-днаминобензимидазола и β -диэтиламино -, или β -молфолино-, или β -пиперидино-этилхлорида в среде спирта при кипячении 1,5 ч. Полученные соединения обрабатывают поташом и уксусным или бензойным ангидридом при кипячении или 180-190°С в течение 3-5 ч. Выход %; т.пл. °С; брутто формула: а) 78; 227-228; С₁₅Н₂₄N₅·2HC1; б)81; 245-248; C₁₅H₁₉N₅O·2НС1; в) 80; 271-273 (разл.); С₂₁H₂₃N₅·HCl·Н₂O. Новые соединения по гипотензивной активности превосходят дибазол в 3,5-5 раз, а по величине терапевтического индекса в 2,6-7,4 раза при токсичности ЛД₅₀ 230-550 мг/кг, 3 табл.

Гидрохлориды 4- β -диалкиламиноэтил-1,2,4-триазоло [l,5-а] бензимидазолов общей формулы

где Ia; R - CH₂, R₁ = R₂ - C₂H₅; n=2; Iб: R - CH₃, R₄ + R₂ - остаток морфолина;
n - 2;
Iв: R - C₆H₅, R₄+ R₂ - остаток пиперидина; n=l, обладающие гипотензивной активностью.