Способ получения 3-[имидазо(1,2- @ )бензимидазолил-3]-3-[имидазо(1,2- @ )пиридил-3]пропионовых кислот или их производных Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 

Целью изобретения является новы Способ получения новых соединений формулы (I), которые могут использоваться для синтеза биологически активных соединений, обладающих, Например, жаропонижающими, противовоспалительными, анальгетическим и другими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (II) или (III) .снгсои a.CHjCOR- -N-71 йн (п) --ЛГЧ где Z, R,R имеют вышеуказанные зна чения, или их соли с гушнеральными кислота ми подвергают взаимодействию с акр ловыми кислотами или их производны общей формулу I CH, C-Y гдеУ - алкоксикарбонил, карбоксиили цианогруппа, а R - имеет вышеуказанные значени Наибольший выход получается при температуре реакции 80-130°С, а в случае проведения процесса с акрило выми кислотами реакционную смесь не льзя нагревать выше 90с, так при более высокой температуре парал лельно начинает идти реакция ацилир вания имидазобёнзимидазольного ядра по положению 3 и внутримолекулярное замыкание промежуточно образующихся З-акрилоилимидазо/1,2-о/бензимидазо лов до производных бензоциклогептен /5,.б :4, 5/имидазо/1, 2-с /бензимидаэола. При температуре ниже реакция протекает очень медленно. В случае применения акрилонитрила протекает не только присоединение имидазо/1,2-О/бензимидазола по двойной углерод-углеродной связи ег ног и одновременный гидролиз цианогруппы в условиях реакции до амидной, в результате чего образуются - амиды |3 - (имидазо/1,2-д/бензимидазо :51ил) -пропионовых кислот. Пример 1. р-(9-Метил-2-фейилимидазо/,2-0/бензимидазолил-З) пропионовая кислота. А. Смесь 1,24 г (5 моль) 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-о/бензимидазола, 0,72 мл (10 -моль) акриловой кислоты и 15 г ПФК нагревают, перем шивая, 2 ч при . Затем реакционную массу охлаждают до 40-50°С, выливают лри энергичном перемешивании В 50 мл холодной воды и осторож но нейтрализуют 22%-ным водным -раст вором аммиака точно до рН 7. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход 1,58 г (99,0%). Получают белоснежные мелкие кристаллы, прекрасно растворимые в аммиаке, растворах щелочей, ледяной уксусной кислоту. Соединение не растворяется в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, -эфирах, бензоле, т.пл. 270-271С (разложение, из диметилформамида). ИК-спектр (вазелиновое масло): 708,750, 770 (СН моно- и дизамещенных бензола); 15,00, 1608, 1630 ( и связи и кольца); 1690 (), 920 2400-2800 (оН) . Найдено, %: С 71,4; Н 5,7; N 13,0 з 2 Вычислено,%: С 71,4; Н 5,4/ N 13,2. Б. Нагревают 3,46 г (10 моль) гидробромйда 2-ИМИНО-1-метил-3-фенацилбензимидазолина в 50 г полифосфорной кислоты 15-20 мин при , затем температуру реакционной смеси снижают до , прибавляют к ней 1,44 мл (20 моль) акриловой кислоты и нагревают при этой температуре 4 ч. После этого охлажденную до 60°С . смесь выливают в энергично перемешиваемую холодную воду (100 мл). Образовавшийся светло-желтый раствор осторожно нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака до рН 7. Выпавший белоснежный мелкокристаллический осадок через 2-3 ч отфильтровывают, промывают водой, затем ацетоном и эфиром. Выход 3,17 г (99,4%), т.пл. 270-271С (разложение). Соединение идентично полученному исходя из 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-а/бензимидазола. П р и м е р 2. %-(2-Феннл-9-этилимидазо/1,2-а/бензимидазолил-3)-пропионовая кислота. .Соединение получают по методике, описанной в примере 1 (метод А), при нагревании смеси 1,3 г (5 моль) 2-,фенил-9-этилимидазо/1,2-а/бензимидазола, 0,72 мл (10 ; моль) акриловой кислоты и 15 г полифосфорной кислоты в течение 1,5 ч при 80С. Выход 1,66 г (количественный). Получают белоснежные кристаллы ст.пл.255256 с (разложение, из диметилформамида), растворимые в щелочных и кислых средах, горячем бутаноле, плохо растворимые в воде. Ик-спектр Двазелиновое масло) : 700, 745, 770 (СН моно- и дизамещенных бензола), 1500, 1610, 1628 ( и связи и кольца), 1705 (), 910, 2400-2800 (оН) см. Найдено,%: С 72,1; Н 5,7,- N 12,9, . Вычислено,%; С 72,1; Н5,7; N 12,6. Пример 3. Р-(9-Пpoпил-2-фe нилимидaзo/l,2-c /бeнзимидaзoлил-3)пpoпиoнoвaя кислота. Получают с почти количественньлм выходом (1,72 г; 99,4%) при нагрева нии 1,56 г (5 моль). 2-имино-1-пропил-3-фенацилбензимидазолина и 0,72м -(10 1оль) акриловой кислоты в 15 г полифосфорной кислоты при в те чение 3 ч. Получают мелкие шелковис тые иголочки белого цвета, раствори в растворах аммиака и щелочей, т.пл. 235-236 0 (разложение, из бут нола). ИК-спектр (вазелиновое масло): 710, 748, 770 (СН моно- и дизамещен ных бензола), 1500, 1605, 1628 ( связи и кольца), 1695 (), 920, 2400-2800 (ОН) см . Найдено,%: С 72,4; Н 6,1- N 12,3 C-j. Н NjOj Вычислено,%: С 72,6; Н 6,1; N 12,1. Пример 4. р-(2,9-Диметилимидазо/1,2-0/бензимидазолил-З)-пропионовая кислота. Смесь 1,85 г (10 моль) 2,9-диметилимидазо/1,2-а/бензимидазола, 1,45 мл (20 -моль) акриловой кислот и 20 г полифосфорной кислоты нагрев ют 1,5 ч при и 2 ч при . Реакционную массу выливают в 70 мл холодной воды, осторожно нейтрализуют аммиаком. Вьаделившееся масло отделяют и растирают с ацетоном, после чего образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промываютводой. Соединение трудно растворимо в спир те, воде; легко растворяется в раст воре аммиака и ледяной уксусной кисл те, кристаллизуетсяиз большего количества бутанола или из диметилфор мамида. Выход 2,5 г (97,3%),т.пл.25 (разложение). ИК-спектр (вазелиновое масло): 740 (СН дизамещенного бензола), 1508, 1610, 1632 (, связи кольца), 1690 (), полоса группы ОН проявляется очень слабо и нечетк НО в спектре есть полосы при 1680 и 1800-2200 см , характерные для фра мента , что говорит о возможности существования данной кислоты в форме бетаина. Найдено,%: С 65,1; Н 6,2; N 16,4 0,4, «45Ч Оа - Вычислено,%: С 65,4; Н 5,9; 3.. Пример 5. р-(2-п-Бромфенил -9-метилимидазо/1,2-а/бензимидазоли -3)-пропионовая кислота. Соединение получают по методике описанной в примере 2, исходя из 2-П-бромфенил-9-метилимидазо/1,2-а/бензимидазола (1,63 г, 5 тлоль) и акриловой кислоты (0,72 мл, 10 моль ыход 1,99 г (количественный). Получают белоснежные иглы с т.пл.283284 0 (разложение, из диметилформаМИДа), хорошо растворимые в щелочах, трудно - в аммиаке и большинстве органических растворителей. ИК-спектр (вазелиновое маоло): 750 (СН 1,2-дизамещенного бензола), 840 (СН, 1,4-дизамещенного бензола), 1500, 1608, 1630 (, кольца),. 1690 (), 920, 2400-2800, (ОН) см. Найдено,%: «С 57,з; Н 4,2; Вг 20,0/ N 10,8. с 9Н бВ- аОаВычислено,: С 57,3; Н 4,0;. Вг 20,1; N 10,6. Пример 6. Амид i-(9-мeтил-2-фенилимидазо/1,2-а/бензимидазолил-3)-пропионовой кислоты. .К нагретому до раствору 2,47 г (10 моль) 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-а/бенэимидазола в 35 г полифосфорной .кислоты.при энергичном перемешивании медленно прибавляют 1,4 мл (20 моль) акрилонитрила в течение 30 мин, затем после 2гХ часового нагревания смеси при прибавляют еще такое же количество акрилонитрила и продолжают нагревание еще 3ч. Охлаждают смесь до 60°С и выливают ее тонкой струйко в энергично перемешиваемую холодную воду (100 мл). Образовавшийся раствор отфильтровызвают рт небольшого количества мути и фильтрат подщелачивают 22%-ным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, бензолом, эфиром. Выход амида 3,16 г (99,4%). Соединение слабо растворимо в воде, спирте лучше - в водном спирте, не растворяетсяг в бензоле, эфире, хлороформе. Кристаллизуется из водного спирта в виде белоснежных кристаллов с т.пл. 229-230 С. ИК-спектр (вазелиновое масло): 710, 740, 780 (СН моно- и дизамещенных бензола), 1500, 1612, 1630 (, кольца), 1690 (), 3150, 3300 (.) см-. Найдено,%1 С 71,5;-Н 5,7; N 17,7. -Ue 14: N40. Вычислено, %: С 71,7; Н 5,7; N . Пример 7. Амид р-(9-метил-2 fi - олилимидазо/1,2-С1/бензимидазолил-3)-пропионовой кислоты. К раствору 2,61 г (10 моль) 9-метил-2-п-толилимидазо/1,2-ct/бензимидазола в 30 г полифосфорной кислоты, нагретому до , медленно при перемешивании прибавляют 2,7 мл (40 моль) акрилонитрила приблизительно в-течение 1 ч. По окончании прибавлеийя смесь выдерживают при этой температуре ещё 3-4 ч, следя за протеканием реакции с помощью ТСХ. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до 50-60 С.и выливают в 100 мл холодной воды. Полученную суспензию нейтрализуют 22%-гНым раствором аммиака до рН 6-7, прибавляют к ней 15 мл хлороформа, тщател но встряхивают и осадок отфильтровы вают, промывая на фильтре хлороформом и водой. Получают 3 г амида (90,9%), который кристаллизуется из этанола в виде белоснежных иголо чек с т,пл, 232-233с (разложение) . ИК-спектр (вазелиновое масло): 742 (СН 1,2-дизамещенного бензола), 842 (СН, 1,4-дизамещенного бензола) 1500, 1610, 1628 (, кольца), 1670 (), 3160, 3370 (NH) см-. , Найдено,%: С 72,1; Н 6,0; N 17,0 С.20 Hjo N О . Вычислено,%: С 72,3; Н 6,1; N 16,8, Пример 8. Метиловый эфир р-(9-бутил-2-фенилимидазо/1,2-q/ бензимидазолил-3)-ot-метилпропионовой кислоты. К раствору 1,65 г (5 моль) гидрохлорида 9-бутил-2-фенилимидазо/1,2-р/бензимидазола в 30 мл полифос форной кислоты, нагретому до 120 С, приливают 1 мл ( моль) метилметакрилата и выдерживают смесь при этой температуре 2 ч. Затем ее охла дают до БО-бО С и выливают в 75 мл холодной воды. Образовавшуюся суспензию подщелачивают концентрирован ным ра створом аммиака. Осадок превращается при этом в светло-желтую полукристаллическую массу, которая постепенно закристаллизовывается. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой. Выход 1,75 г (90%). Соединение кристаллизуется из изооктана в виде слегка желтоватых иголоче с т.ил. 145-146 с. Эфир хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, спирте, этилацетате бензоле, труднее в гексане, петролейном эфире. Его можно очищать также хроматографичес ки на колонке с А22.Оа, элюируя хлор формом. ИК-спектр (СНССз): 1690 () см Найдено,%s С 74,0; Н 6,8; N 10,9 . Вычислено,%: С 74,0, Н 7,0; N 10,8. .Пример 9. Метиловый эфир р)- (9-метил-2-фенилимидазо/1,2-а/бен зимидазолил-3) -пропионовой кислоты. Ё смесь 2,47 г (.10 ммоль) 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-а/бензимидаэ(ола и 30 г полифосфорной кислоты, 4а1:ретую до , прибавляют 1,2 мл С15 моль) метилового эфира акриловой кислоты. Через 30 мин температуру повышают до 90°С и выдерживают реакционную массу при этой температуре 1 ч.- Затем добавляют еще 0,4мл (5 .МОЛЬ) метилакрилата и продолжают нагревание при SS-IOO C. Охлажденную до 60 С массу выливают в 100 мл холодной воды. Полученный раствор подщелачивают концентрирован ным раствором аммиака до рН 7-8. Вначале из слабокислого раствора выделяется желтоватое масло, которое по мере нейтрсшизации раствора закристаллизовывется. Слегка желтоватые кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой, сушат на воздухе. Очищают эфир перекристаллизацией из изооктана. Можно очищать также хроматографически, пропуская хлороформный раствор его через слой окиси алюминия. Выход чистого продукта реакции 2,65 г (80%),т.пл.l32133 С. Получают слегка желтоватые блестящие иголочки, хорошо растворимые в ацетоне, бензоле, этилацетате, хлороформе, спирте, а в гептане, петролейном эфире, изооктане - при нагревании. ИК-спектр (): 1735 () см--. Найдено,%: С 72,2; Н 5,6; N 12,6. а гВычислено %: С 72,1; Н 5,7 N 12,6. Пример 10. /3-(2-п-Бромфенилимидазо/1,2-а/пиридил-З)-пропионовая кислота. А. Нагревают смесь 1,37 г 5 -моль) 2-п-бромфенилимидазо/1,2-а/пиридина, 0,72 мл (10 моль) акриловой кислоты и 20 г ПФК при 130°С до полного протекания реакции, за которой следят с помощью тех. Время реакции ч. Затем массу охлаждают, выливают в 50 мл волы при энергичном перемешивании и осторожно нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака. Вначале из сильнокислого раствора выделяется масло, которое постепенно, по мере приближения рН раствора к 6-7 закристаллизовывается. Осадок кислоты отфильтровывают, промывают тщательно водой, эфиром. Сушат на воздухе. Выход 1,72 г (количественный). Кислота трудно растворяется в воде и спирте, лучше - в водном спирте, кристаллизуется из диметилформамида. Получают, белоснежный мелкокристаллический .осадок с т.п. 270-271 С (разложение). ИК-спектр (вазелиновое масло): 1708 (), 2400-2700 (он) см1 Найдено,%: С 55,6; Н 3,5; Вг 22,8; N 8,3. H BrN j OaВычислено,%: С 55,7; Н 3,8; Вг 23,1; N 8,1. Б. В колбе, снабженной -мешалкой и дефлегматором с хлоркальциевой трубкой, нагревают смесь 1,86 г (5 . .мрль) бромида 2-амино-1-п-бромфенацилпиридин.ия, полученного при смешении ацетоновых растворов эквивалентных количеств 2-аминопиридина и Vi-бромфенацилбромида, и 30 г ПФК до 125-130°С, вьвдерживают при этой температуре 10-15 мин, а затем добавляют 0,72 мл (10 моль) акриловой кислоты и продолжают нагревание до полного протекания реакции, о чем судят по исчезновению пятна исходного имидазо/1, 2-с(/пиридина на ТСХ. Время реакции около 23 ч. По окончании реакции масйу охлаждают до 50-60 С, выливают при перемешивании в 75 мл холодной воды и осторожно нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака. Осадок кислоты отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, эфиром. Выход 1,55 г (90%;, т.пл. 270-271 С (разложение, из диметилформамида). Полученная кислота идентична синтезированной непосредственно из 2-Ц-бромфенилимидазо/1,2-а/пиридина и акриловой кислоты. Пример 11. Метиловый эфир (2-фенилимидазо/1,2-а/пиридил-З}-пропионовой кислоты. Нагревают смесь 0,97 г (5 моль) 2-фенилимидазо/1,2-а/пиридина, 0,9 м (10 моль) метилакрилата и 20 г ПФК при 100° С до полного прохо(дения реакции (контроль - ТСХ, А,ОЗГ элюент - бензол), примерно через 10-12 в реакционную смесь дополнительно вносят еще 0,45 мл (5 ммоль) метилакрилата. По окончании реакции ( через 30-35 ч) смесь выливают в 70 мл воды. Раствор осторожно подщелачивают раствором аммиака, искомый эфир экстрагируют хлороформом, экстракт iупаривают, остаток растирают с небольшим количеством бензола, осадок отфильтровывают. Полученный эфир очищают вначале хроматографически (AEj.Oj) элюент - СНС2з) а затем кристаллизацией из бензола или этилацетата. Получают белоснежные (из бензола) или слегка желтоватые (из этилацетата) шелковистые иголочки с т.пл. 143,5-144 0. Выход 0,94 г (67%). Найдено,%: С 72,6; Н 5,8; Ы10,3 Ci7 Н,ь Вычислено, %: С 72,8; Н 5,8-, ilO,0. ИК-спектр (СНСе,,): 1730 ) см Пример 12. (2-ФенилимидаЗО/1,2-а/пиридил-З)-пропионовая кислота. Смесь 0,97 г (5 моль) 2-фенилими дазо/1,2-а/пиридина и 15 г полифЬсфорной кислоты нагревают при при перемешивании до полного растворения осадка, затем к раствору прибавляют . О,-7 2 NLH (10 моль) акриловой кислоты и повЕЛиают температуру смеси до 125-130°С, продолжая перемешиват при этой температуре до полного про текания реакции ( ч)., о чем судят по исчезновению пятна исходного ими дазо/1 , 2-а/пиридина на ТСХ. По окон чании реакции массу охлаждают до 50-6О С и выливают при энергичном п ремешивании в 25 мл холодной воды. Раствор очень осторожно нейтрализуют концентрированным раствором аммиака до рН 6,5-7. Смесь экстрагиру хлороформом (2 5 мл),отбрасывая экст ракт, а осадок отфильтровывают, про ают водой. Выход 1,02г(76,2). Поученная кислота прекрасно растворяетя в разбавленном растворе аммиака и елочах уксусной и минеральных кислоах. Кристаллизуется изэтанола в иде белых мелких иголочек с .пл.239-240 С (разложение).ИК-спектр (вазелиновое масло): 17iO (), 400-2800 (ОН) см . Найдено,%: С 72,0-, Н 5,2; N 10,7 С., Н.4 N,0. Вычислено,%:С 72,2; Н 5,3,- N 10,5. Пример 14. АМИД p-(2-фeнилмидaзo/l,2-o|/пиpидил-3)-пpoпиoнoвoй кислоты. Получают по методике, аналогичной вьпиеописанным в примерах 12 и 13;, нагревая при смесь 0,97 г (5 моль) 2-фенилимидазо/1,2-С1/пиридина, 20 г ПФК и 1,4 мл (20 моль) акрилонитрила, который прибавляют в реакционную смесь порциями. Выход амида 0,93 г (70,5%). Получают белый мелкокристаллический осадок с т.пл. (разложение, из 40%-ного водного спирта). ИК-спектр (вазелиновое масло), 1710 () , 3170, 3305 (NHj.) см Найдено,%: С 72,4; Н 5,7; N 16,0 С., Н,5 N,,Q Вьиислено,%: С 72,5; Н 5,7; N 15,8. В спектрах ПМР соединений (1), снятых в трифторуксусной кислоте, поглощение метиленовых протонов остатка пропионовой кислоты проявляется в виде двух триплетов, характеризующихся равными интегральными интенсивностями, при 2,55-2,6 м.д. и 3,2-3,3 м.д. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить соединения общей формулы (I), которые могут использоваться в синтезе биологически активных соединений. Формула изобретения 1. Способ получения 3-(имидазо/ 1, 2-с}/бензимидазолил-3)-, 3-(имидазо/1, 2-О/пиридил-З)-пропионоЕых кислот или их производных общей формулы., у СН СНСОХ лХ, - -к Т1 . fj) R - низший алкил; R - низший алки-л, арил; водород, низший алкил; X - ОКСИ-, алкокси-, аминогруппа,

отличающийся тем, что; соединения обшей формулы {II) или (III)

-N

к R (Ш)

где Z, R и R имеют вышеуказанные значения,

или с минеральными кислотами подвергают взаимодействию с акриловыми кислотами или их производными общей формулы

К

I

,

(Ю

где Y - алкоксикарбонил, карбокси или цианогруппа, а R имеет вьаиеукаэанные значения в среде полифосфорной кислоты при SO-ISO C,

2. Способ по П.1, отличающийся тем, что взаимодействие с акриловыми кислотами общей формулы (IV), где Y - карбоксигруппа, проводят при 8О-90°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе I

1.S.C.BeE, Р.H.L.Wei. Synthesis of heterocycEic fused triazoge acetic acids 2 - J.Med.Chem, 1976, 19, № 4, p. 524-30.

2.Авторское свидетельство СССР № 753094, кл. С 07 D 487/04, 1979.