Способ получения сульфамоилфенилпирролидинонов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D207/26 A61K31/4015 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМОИЛФЕНИЛПИРТОЛИДИНОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

подае яшо взаимодействию с соединением общей формулы Ш

Н|К

ЙО.

где R,R,Rуказаны выше, в среде инертного органического растворителя, например циклического эфира диоксава или тетрагидрофурана, при повышенной температуре, образующийся амид циклизуют в присутствии основания, например амида или гидртда натрия, в среде инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана иди диоксана, при повышенной температуре, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Процесс обычно ведут при температуре 75-150° С, лучше 90-100° С.

Целесообразно получать следующие соединения общей формулы I, в которых R -- R одинаков или различны и представляют собой атомы водорода, алкильные группы, циклоалкильные, аралкильные группы или фешшы, или В | и R, Я и R или R и R (попарно) могут совместно образовать циклоапкил;

R I представляет атом водорода или галоида, или алифатический углеводородный радикал, трифторметил-,окси-или ациламйногруппы; I .

R и я - ОДИ1ШКОВЫ или различны и представляют собой водород, гетероциклические группы, например пиридил, пиримидил, или ИМИДЁЗОЛИЛ, или алифатические углеводородные радикалы, которые в случае необходимости могут быть замещены кето-, окси-, карбокси-, карбалкокси-, амиНО-, или алкиламиногруштой, или вместе со связанным с ними атомом азота пиперидил.

R представляет атом галоида, например бром, лучще фтор, и предпочтительнее хлор. Особо предпочтительны соединения, у которых сульфамоильная группа SOj NR® R находится в 4 - положении, в особенности те соединения, у которых R означает хлор или фтор.

R и R могут, например, представлять ажилы с 1-6 углеродными атомами, например метил, зтил, пропил, бутил или амил, ацклы, как например ацетил или бензоил, алкоксикарбонилы, например, этоксикарбонил, карбамоилы, например н -.бутил-|s аминокарбонил, оксиалкилы, например бетаокотэтил, или этерифицированные карбоксиалкильные группы, например этоксикарбонилэтил. Предпочтительными соединениями являются, однако, те, у которых R - R оба П15едставляют водород.

R - R - в Качестве алифатических радикалов представляют алкилы или алкенилы, целесообразно с 1-8 углеродными атомами, лучше с 1-5 углеродными атомами, например метил, этил, пропил, бутил, амил, гексил, гсп гил или алкил, которые могут иметь заместители, например арилы фенилы, котоые могут быть замоцены. Эти группы включают ензил, фенилэтш или фешишшил.

Один или больше из радикалов R - R могут редставлять циклоалифатический радцкал, например цикпоалюш или циклоалкенил, или две смежные группы, например R и R, R и R или R н R могут совместно образовать циклоа жилиден. К циклоалкилам относятся щослсшетил- и циклогексил, к циклоалкенилам - циклопентенил и циклогексенил, у которых двойная связь может находиться в любом (из возможных) положений. Подобнью I группы (радикалы) содержат предпочтительно 3-8 углеродных атомов, предпочтительно 4-7 углеродных атомов.

В случае, когда один или больше из радикалов R - R представляют ajHui или алифатическую группу, последние могут содержать в качестве заместителя алкокси-, метилендиокси-, нитро-, циан-, ацил-, карбоксил-, этерифицированный карбоксил-, амино, алкиламиногруппу, сульфонамид или ациламид или атомы галоидов. Предпочтительны при этом фенил или хлорфешш. Одна пара заместителей R и R, или R и R, или R и R может представлять фенил, тогда как прочие представляют предпочтительно атомы водорода. R также предпочтительно- метил, между тем как R означает фенил, а остальньхе представляют атомь водорода.

Новые соединения образуют соли с основаниями, например; соли натрия, аммония или соли с аминами.

Особо следует отметить следующие соединения:

1 (л - сульфамоилфенил) - 3,3 - диметилнирролиданон - 2,

1 - (л - сульфамоилфенил) - 4,4 - диметилпирролидинон - 2,

Г - (и - сульфамоилфенил) - 5,5 - диметилпирролидинон - 2,

1 - (« - сульфамоилфенил) - 4,4,5 - триметилпирролидинон- 2,,

1 - (п - сульфамоилфенил) - 3,3,5 - триметилпирролидинон- 2,

1 - (я - сульфамоилфенил) - 4 - метил - 4 этшширролидинон - 2,

1 - (г - сульфамоилфенил) - 3 - фенилпирроЛИДИНОН-.2, .

1 - (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 3 фенилпииолидинон- 2,

1 - (и - сульфамоилфенил) - 5 - фенилпи1Ч)олидинон- 2.

По предлагаемому способу проводят взаимодействие производного масляной кислоты общей формулы

)|

где R - R и X указаны выше, с соединением

. и 7

м-4

VJ4sOiNTi R

где R, R и R указаны выше, предпачппепьно в среде циклнчеосого эфира, например, диоксаяе R -C-CO I г-с-сх R где R - R и X имеют приведенные вьшв значения, конечную конденсации амида осуществляют цикли задней соединения с отрьшом НХ, предпочтительно в присутствии основания, например амида или гидрата щелочного металла, например амида натрия, в среде растворителя - циклического эфира, например в диоксане или тетрагидрофуране. Промежуточный амид IV целесообразно до циклизации отделить от исходных материалов. Дигалогенпроизводнре формулы II можно получить взаимодействием соответствующего лактона с галогени1 ющим средством, таким как пантагалогенид фосфора, например с пятибромистым или пятихлористым фосфором, при повьппенной температуре 75-100° С, йучще 90-100° С. . Пример. 1- (и- сульфамоилфенил) - 4,4 диметилпирролидинон - 2. В автоклаве в течение 24 час нагревают при 220-240°С 6г 3,3 - диметилбутиролактона,: 0,2 г су хого хлористого цинка и 9,1 г сульфаниламида. Черную реакционную смесь экстрагируют сшчала разбавленной соляной кислотой, затем горячим этилацетатом. Этилацётатный раствор {избавляют петролейным эфиром и получают осадок озаглавленного соединения (1,5 г), который перекристаллизовываютнз этилацетата; тлл. 191-193° С. . Пример 2. 1- (п- сульфамоилфетшл) - 3 фенилпирролидинон-2. Описанным в примере 1 способом проводят взаимодействие 7 г 2 - фенилбутиролактона с хлористым цинком и сульфа1шламидом при 250-260° С. Реакционная смесь содержит наряду с 1 г целевого продукта много исходного материала. После перекристаллизации, из этилацетата Т.Ш1. 198-199° С. . Вычислено, %: С 60,75; Н 5,10; N 8,86; S 10,11. CieHisNaOsS. Найдено, %: С 60,76; Н 5,14; N 8,81; S 10,10. П р и м е р 3. 1 - (« - сульфамош1фе1шл) - 3 -фенидпирролидинон-2. 17 г 2 - фенипбутнролактоиа и 70 г пятибромистого фосфора нагревают до 90-100° С и смесь оставляют до утра при 20-25° С. Темный раствор

или тетрагидрофуране, целесообразно при 75-150, лучше 100° С. .

Реакцию с соединением формулы II можно осуществить в одну или две стадии. В последнем случае, продукт первой стадии, осуществляемой простым нагревайием, имеет общую формулу перегоняют прт 102-133 С/0,2ммрт.ст. и получают 28,7 г промежутЬчного 2 - фенил - 4 - бром- бугарилбромида. Его растворяют в 50 мл абсол. диоксана и приливают к раствору 32,4 г сульфаниламина в 200 мл абсол. диоксана. Реакционную смесь нагревают 1 час при 90-100° С, вьшавпшй осадок шдрофомида сульфаниламида отфильтровьтают. Фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток (34 г) промывают теплой водой и получают 24 г неочищенного 2 - фенил - 4 - бромбутиросульфониламида. Эфирный раствор упаивают к остаток растворяют в разбавленном едком натре. Добавлением разбавленной соляной кислоты осаждают 5,6 г целевого продукта. Растворяют 24 г 2 - фенил - 4 - бромбутиросульфаниламида в 250 мл абсол. дноксана и вносят 4 г порошкообразного амида натрия. Реакционную смесь нагревают 2 час при температуре кипения (с обратным холодильником), вьшавщее вещество отсасьшают досуха, остаток обрабатьшают 200 мл разбавл. едкого натра, образуется осадок. Суспензию подкисляют разбавленной соляной кислотой, выпавший осадок отфильтровывают, сушат, получают 8,3 г неочищенного продукта (еще 5,6 г); т.пл. 170-176° С. При перекристаллизации из спирта Т.Ш1.197-199° С. Продукт идентичен полученному в примере 2. Пример 4. 1- (и- сульфамоилфенил) - 4 метил - 4 - фенилпирролидинон - 2. Смесь 24 г 3 - метил - 3 - фенилбутаролактона, 1 г хлористого цинка и 24 г сульфаниламида нагревают в автоклаве 13 час при 230-250° С аналогично описанному в примере 1. Реакционную смесь растирают с разбавленной соляной кислотой, отделяют нерастворившуюся часть, кипятят в 800 мл этилацетата. Этилацётатный раствор обрабатьтают активированным углем, фильтруют и упаривают досуха, промывают теплым эфиром, остаток Юг хроматографнруют на си/ЕИкагеле в системе хлороформ и хлороформ - метанол и 3,1 г неочищениого продчкта. После перекристаллизации из этилацетата т.нл. 171-172° С. . Вычислено, %: С 61,81; Н5,49; N8,48; 59,68. CiTH.gNjOsS. Найдено,%:С61,71; Н5,55; N8,40; 89,78, П р и м е р 5. 1 - (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил| - 3 феиил1шрролиданон - 2. Описанный в примере 3 способвм 17 г 2 фенилбутиролактона обр1абатьшают 70 г пятибромистого фосфора и получают 28,2 г бромида. Этот промежуточный продукт растворяют в диоксане и описанным в примере 3 способом проводят взаимодействие с 38,4 г 3 - хлор - 4 - алтнобензолсульфонамида. Получают из э жрного раствора 11,5 г неочипдешюго продукта, а также 26 г 2 - фенил 4 бром - N (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил) бутирамида, нераствортмого в э4я1ре. Побочный продукт подвергают взаимодействию с 5 г амида натрия в диоксане и после обработки водой и соляной кислотой получают 12,4 г неочищенного продукта. После многократных перекристаллизации из этилацетатат.ш1. 211-213° С. . Вьиислено, %-. С 54,75; Н4,31; N7,98; 59,14, СЕ 10,1. C.sHijNjOaSCE. Найдено, %: С 54,67; Н 4,30; N 8,07; S 9,25; CilO.O. Пример 6. 1-(п- сульфамоилфенил) 4 -фенилпнрролидинон - 2. Получают аналогично описанному в примере 3. 8г 3 - фе1илбуткролактона бромируют 35 г пятифомистогр фосфора. Образующиеся М,3 г 3-фенил- 4- бромбутиробромида (т.кип. 125-131°С (0,3 мм рг.ст.) приводят во взаимодействие в диоксане с 16,2 г сульфаниламида. Ffe выделяя 3 фею1л - 4 бром - N - (и - сульфамоилфенил) бутирамид, днсжсановый раствор смешивают с 6 г амида натрия. Неочищенный продукт (остатсж от диоксана) растворяют н переосаждают (едкий натр-боляная кислота), фильтруют и хроматографируют на силикагеле в системе хлороформ-ацетон (7:3) и вновь перекртсталлизовьшают из спирта. Получают 2,1 г пирролидона; тлл. 198-204°С (спекается при 186°С). . После перекристаллизации из эшлацетата и спирта; Т.Ш1. 202-204 С. , Вычислено, %: С 60,67; Н 5,10; N 8,86. CifiHieNjOsSi. Найдено, %: С 60,79; Н5,16; N8,92. Пример 7. 1- (2- хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 4-фенилпирролидинон-2. Раствор 28,2 г 3 фенил - 4 - бромбутиробромида (из примера 6), 38,4 г 3 - хлор - 4 аминобензолсульфонам1да и 450мл дИоксана нагревают в течение 1 час при температуре кипения. Не вьоделяя 3 - фенил - 4 - бром - (2 - хлор - 4 -сульфамоилфенил) - бутирамид, отфильтрованный диоксановый раствор смешивают с 7 г амида натрия И кипятят 1 час. Темный диоксановый раствор отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток растворяют в азбавле1шом растворе едкого натра и затем подисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отсаьгаают, сушат (14,6 г) и растворяют в этилацетате. тилацетатный раствор фильтруют через силикагель слегка упаривают. Получают 12,1 г неочищенного родукта; т.пл. 167-170° С, который перекристализовьшают из этилацетата; т.Ш1. 171-173 С, Вьетислено,%: С54,75; Н4,31; N7,98. CieH.sNiOs 5CI. j Найдено,%: С 54,б4; Н 4,35;N8,05. Пример 8. 1- (2- фтор - 4 - сульфамоилфенил) - 4- фенилпирролидинон- 2. Растворяют 32,4 г 3 - фенил - 4 - бромбутиробромида (см. пример 6) в 50 мл абсол. дисгксана и приливают к раствору 39 г 3 - фтор - 4 аминобензолсульфонамида в 500 мл диоксана. акционную смесь нагревают час при температуре кипения, охлаждают, оставляют до утра, затем фильтруют. 1 1льтрат диоксановый раствор, содержащий 3 - фенил - 4 - бром - N - (2 - фтор - 4 сульфамоилфенил) - бутирамид- смешивают с 8 г амида натрия и нагревают 30 мин при температуре кипения. В процессе кипячения выпадает бромистый натрий, который отфильтровьшают. Диоксан отгоняют и остаток растворяют в растворе едкого натрия и затем осаждают концентрированной соляной кислотой, получают 11,6 г неочищенного продукта; тлл. около 196° С. После повторной перекристаллизации из этилацетата и ацетова-(с активированным углем); т.пл. 222-224°С. Вьнислено, %: С 57,53; Н 4,53; N 8,39; F 5,69; 5 9,6. С,бН.5МОз5Р2. Найдено, %: 57,47, Н4,47, N8,41; F5,52; 5 9,48. П р и м е р 9. 1 - (3 - хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 4 - фенилпирролидинон - 2. Реакцию ведут описанным в примере 8 способом , с 2,5 г 3 - фенил - 4 - бромбутиробромида и 1,7 г 2 - хлор - 4 - аминобензолсульфонамида. Диоксановый раствор, содержащий невыделенный промежуточный 3 - фенил - 4 - бром - N - (3 - хлор 4 - сульфамоилфенил) - бутирамид, обрабатьшают 2,5 г амида натрия, описанным в примере 8 способом, для обеспечения циклизации, Реакционную смесь отфильтровьтают, диоксановьш раствор упаривают до/еуха, остаток смешивают с водой/льдом и подкисляют. Получают 1,1 г осадка неочищенного продукта, которьш хроматографируют на силикагеле. Изхлороформ-метанольной фракщ™ (99:1) получают 0,2 г пирролидона, т.пл. (из этилацетата) 220-221°С. , Вьиислено, %: С 54,74; Н 4,31; N 7,98. CiuHisMjOaSCE. Найдено, %: С 54,95; Н 4,36; N 8,08. П р и м е р 10. 1 - (2 - сульфамоилфе1тп) - 4 фенилпирролидинон- 2.