(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1)-2-ГАЛОИД 6-МЕТЙЛ-8ЦИАНОМЕТИЛ- ИЛИ -2-ГАЛОИД-6-МЕТИЛ-8КАРБОКСАМИДОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ
1
Изобретение относится к способу получения новых 2-галоидных производных D-Qметил-8-цианометил- или / -б-метил-З-карбоксамидометилэрголинов, обладающих высокой физиологической активностью.
Известна реакция галоидирования с помощью N-галоидсукцинимида.
С целью синтеза новых галоиднроизводных )-6-метил-8-цианометил- или D-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов предлагается способ получения, основанный на известной реакции, Л-2-галоид-6-метил-8-цианометил- или 1)-2-галоид-6-метил-8-карбоксамидоэрголинов общей формулы
где X - галоид;
R -CHsCN или СНгСОЫНг, или их солей, заключающийся в том, что D6-метил-8-цианометил- или О-6 - метил - 8карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию .N-галоидсукцинимидом, например :Ы-хлорсукцинимидом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Стереохимия производного эрголина идентична природной 1)-лизергиновой кислоте. Соли эрголинов могут быть образованы
как с органическими, так и неорганическими фармацевтически приемлемыми кислотами, например серной, уксусной, винной и др. Лезергиновая и изолизергиновая кислота являются 8-карбокси-6-метил-А -эрголинами. Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природные алкалоиды, например эргокорнин, эргокриптин, эргоновин, эргокристин,
эргозин, эрготамин и др., синтетические соединения, такие как метэргин, а также синтетический галлюциноген - диэтиламид лизергиновой кислоты или LSD. Амиды 6метил-8-карбоксиэрголина, известные как
дигидроэргоалкалоиды, обладают более низкой активностью, а также более низкой токсичностью, чем сами эргоалкалоиды.
Пример 1. Получение D-2-хлор-б-метил-8-цианометилэрголина.
400 мг N-хлорсукцинимида растворяют в 30 мл диоксана, и раствор добавляют по каплям при 60°С к перемешиваемой суспензии 535 мг /)-6-метил-8-цианометилэрголина в 25 мл диоксана смесь нагревают 4, 5 ч в атмосфере азота при 60-65°С, охлаждают, разбавляют водой, добавляют твердый бикарбонат натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт отделяют, сушат, а хлороформ удаляют в вакууме. Полученный неочищенный остаток показывает наличие двух пятен при тонкослойной хроматографии. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на флоризиле. Хроматография каждой фракции хлороформных экстрактов показывает, что фракции 7-12 имеют наибольшие количества нового компонента (нет исходного веш,ества). Эти фракции с помощью тонкослойной хроматографии объединяют и удаляют хлороформ. Из остатка перекристаллизацией из эфира выделяют 165 мг целевого прбДукта; т. пл. 270-273°С.
Аналогично D-6 - метил-8-цианметилэрголин бромируют N-бромсукцинимидом, получая D-2 - бром-6-метил-8-цианметилэрголин; т. пл. 244-247°С (разложение из этанола).
Вычислено, %: С 59,31; П 5,27; N 12,21; Вг 23,21.
Найдено, %: С 59,33; Н 5,37; N 11,96; Вг 23,39.
Аналогично, заменяя N-хлорсукцимид Nйодсукцимидом, получают D-2-йод - 6-метил-8-цианометилэрголин; т. пл. 211-213°С (разложение из эфира).
Вычислено, %: С 52,19; Н 4,64; N 10,74; J 32,44.
Найдено, %: С 51,90; Н 4,51; N 10,58; J 32,17.
Пример 2. Получение D-2 - бром-6-метил-8-карбоксамидомётилэрголина.
240 мг /)-6-мётил-8-карбоксамйдометилэрголина растворяют при 65-70°С в атмосфере азота в 25 мл диоксана и добавляют по каплям раствор 180 мг Ы-бромсукцинимида в 20 мл диоксана, получёНную смесь нагревают 30 мин при 65-70°С при перемешивании, выливают в насыщенную водную винную кислоту, экстрагируют хлороформом и хлороформный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют, добавляют разбавленную гидроокись аммония до щелочной реакций и получают )-2-бром-6-метил-8-карбоксиДйметилэрголин, нерастворимый в водно-щелочном растворе, который отделяют, растворяют в хлороформе, хлороформный слой отделяют, сущат и удаляют растворитель в вакууме, получают Целевой Продукт; т. пл. 238-24ГС (разложение из эфира).
Соли с фармацевтически применяемыми
кислотами готовят, растворяя определенное
количество эрголинового основания в эфире и добавляя эквивалентное количество фармацевтически приемлемой кислоты, растворенной в эфире. Полученные соли обычно не растворяются в эфире и их выделяют
фильтрацией и очищают перекристаллизацией. Можно получить соли, растворяя эргблинбвое основание в этаноле и добавляя эквивалентное количество фармацевтически приемлемой кислоты в этанольном растворе. В этом случае соли растворяют и выделяют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток, если он не кристаллический, может быть легко закристаллизован из этанола; или других пригодных растворителей.
Приготовление солей. 560 мг D-2-бром-б - метил-8-цианометилэрголина растворяют в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ). - 10 мл раствора 1 г малеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляют при перемешивании к раствору эрголинового основания, добавляют 200 мл эфира и полученный осадок oтфильtpoвывaют. Получа:ют 1)-2-бром-6 - метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл. 207-209°С (разложение).
Аналогично получают D-2-хлор-б-метил8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл. 204-206°С (разложение).
Аналогично 320 мг /)-2-хлор-6 - метил-8цианометилэрголин растворяют в 15 мл ТГФ. К п оЛученному раствору прибавляют по Каплйм раствор метансульфокислоты в
ТГФ до тех пор, пока не произойдет осаждения. Раствор ТГФ разбавляют эфиром и фильтруют, получают /)-2-хлор-6-метил-8цианометилэрголиновую соль метансульфокислоты, т. пл. 295°С (разложение из этанола - эфира).
Вычислено, %: С 54,61; Н 5,60; N 10,61; С1 8,95; S 8,10.
Найдено, %: С 54,43; Н 5,79; N 10,86; С1 9,22; S 8,18.
Аналогично 220 мг /)-2-хлорметил-8-цианометилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ. Полученный студенистый осадок медленно кристаллизуют, разбавляют эфиром и фильтруют, выделяя D-2-хлор-б-метил - 8-цианометилэрголиновую соль винной кислоты; т. пл. 247-249°С (из этанола-эфира).
Вычислено, %: С 60,88; Н 5,65; N 11,21; С1 9,46. Найдено, %: С 60,66; Н 5,41; N 11,41;
С1 9,49.
Пример 3. Получение -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина в зависимости от галогенирующего агента. А. Л-6-метил-8-цианметилэрголин (8Х
ХЮ мг) суспендируют в 50 мл акрилонитрила, суспензию охлаждают от -5 до 0°С, добавляют 1,25 мл эфирата бортрифторида и по каплям раствор 0,27 мл сульфурилхлорида в 200 мл метилендихлорида, смесь перемешивают, охлаждают 30 мин, разбавляют гидроокисью аммония и экстрагируют смесью хлороформ - изопропанол (3:1). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают и вынаривают. Хроматографией остатка на фторсиликате с использованием хлороформа, содержащего 2% метанола, в качестве растворителя элюирования получают 600 мл (72%) целевого продукта; т. пл. 268-27ГС (разложение). Аналогично получают целевой продукт, но используя нитрометан вместо акрилонитрила в качестве растворителя.
Б. 625 мг D-6-метил -8-цианометилэрголина растворяют в 50 мл диметилацетамида (ДМАА) и добавляют по каплям раствор 770 мг Ы-хлор-3,4,5,6-тетрахлорфталимида в 30 мл ДМАА, смесь нагревают 35 мин при 55°С, охлаждают и сливают в водный раствор аммония. Раствор аммония экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают.
Аналогичной в п. А хроматографией на фторсиликате получают 64% целевого продукта.
В. Аналогично получают целевой продукт, используя 405 мг 1-хлорбензотриазола; выход 56%.
Г. 2,25 г /)-6-метил-8 - цианметилэрголина растворяют в 175 мл ДМАА, по каплям добавляют раствор 2,6 г М-хлор-2,6-дихлор4-нитроацетанилида в 50 мл ДМАА, смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре, сливают в винную кислоту, экстрагируют этилацетатом и экстракт выбрасывают. Затем раствор винной кислоты нейтрализуют гидроокисью аммония и снова экстрагируют этилацетатом. Органический
слой отделяют и обрабатывают как в п. А, остаток перекристаллизовывают и получают целевой продукт; выход 55%; т. пл. 263-266°С.
Д. 1,19 г 1)-6-метил-8 - цианометилэрголина растворяют в 70 мл диоксана, затем по каплям добавляют раствор 1,29 г М-хлор-2, 4,6-трихлорацетанилида в 30 мл диоксана, смесь обрабатывают как в п. Г и получают
целевой продукт, выход 46% (620 мг лерготрила).
Формула изобретения
Способ получения Д-2-галоид-6-метил-8цианометил- или Д-2-галоид-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов формулы
где X - галоид;
R -CHaCN или СНгСОМНг, или их солей, отличающийся
тем,
что /)-6-метил-8 - цианометилэрголин или /)-6-метил - 8 - карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию соответствующим галоидирующим агентом, таким как N-X-сукцинимид, сульфурилхлорид, N-Xацетанилид, N-X-фталимид, 1-хлорбензотриазол, Ы-Х-3,4,5,6-тетрахлорфталимид, где X имеет указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
