1
Изобретение касается способа получения новых производных тетразола, обладающих фармакологическим действием.
Способ основан на известной реакции взаимодействия нитрилов с азотистоводородной кислотой.
Описывается способ получения производных тетразола формулы
JS
I)
:N 1
где RI и Кз - независимо друг от друга - водород, метил, этил или атом галогена;
R2 - атом водорода, метил или этил, атом галогена или трифторметил группа;
iR4 - метил, этил, н-пропил или я-бутил,
или их солей, заключающийся в том, что замещенный 2- (о-анилинофенил) -ацетонитрил общей формулы
CHj-CN
N-R4
RI
R,
10
где R4 - атом водорода, алкил или алканоил с прямой цепью и не более чем с 4 атомами углерода;
Ri, Ra и Rs имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с минимум молярным количеством азотистоводородной кислоты или азида, полученное производное тетразола или выделяют, или в случае Ri низший алканоил,
последовательно гидролизуют и алкилируют, или в случае R4 - атом водорода, алкилируют и выделяют целевой продукт, или переводят его в соль известными приемами.
Пример 1. 1,(а,1а,а-Трифтор-.и-толуидино)-бензил -тетразол.
В раствор 41,6 г а-циано-М-(а,а,а,-трифторлг-толил)-ацето-о-толуидина в 350 мл диметилформамида вносят 13,9 г азида натрия и 11,1 г хлористого аммония. Суспензию кипятят 16 час с обратным холодильником.
Затем смесь упаривают досуха при 60°С и остаточном давлении 0,01 торр. Остаток в виде коричневого (бурого) масла взбалтывают со смесью из 1500 мл холодой воды и 50 мл 2 н. соляной кислоты. Водную фазу декантируют, а органическую фазу растворяют в 100 .мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 200 мл воды, отделяют, сушат над сульфатом магния, упаривают досуха при остаточном давлении 11 торр. остается неочищенный N- о- (о-тетразолилметил) -фенил -а,а,атрифторацето-лг-толуидид.
Полученный неочищенный продукт (сырец) растворяют в 40 мл этанола и 70 мл 2 н. емкого натра, после чего раствор кипятят с обратным холодильником 16 час, охлаждают, затем упаривают при 40°С под вакуумом (остаточное давление 11 торр) досуха. Остаток растворяют в 300 мл воды. Водный раствор экстрагируют 100 мл эфира, отделяют, подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выделившееся масло растворяют в 300 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 300 мл 0,1 н. раствора кислого углекислого калия (бикарбоната калия), 300 мл 1 н. раствора бикарбоната калия и 100 мл 2 н. раствора углекислого натрия. Последний экстракт, экстракт карбоната натрия подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выделившееся масло растворяют в 200 мл эфира, отделяют эфирный раствор, сушат над сульфатом магния, упаривают досуха при давлении И торр. Оставшийся сырец перекристаллизовывают из этанола - воды и затем из эфира - петролейного эфира. Полученный (а,а,а-трифтор-./и - толуидино)бензил -тетразол; т. пл. 138--139°С.
Пример 2. (2,6-дихлоранилино)-бензил -тетразол.
В раствор 23,0 г о-(2-6-дихлоранилино)фенил -ацетонитрила в 195 .мл абс. диметилформамида вносят 7,7 г азида натрия и 6,2 г хлористого аммония. Смесь нагревают 16 час при те.мпературе бани 160°С с обратным холодильником. SaTe.vi смесь упаривают досуха при 60°С и 0,01 торр. Остаток обрабатывают 100 мл воды и 200 мл эфира. Отделяют эфирный раствор, а водный раствор трижды еще экстрагируют порциями 200 мл эфира. Объединенные эфирные растворы нагревают с активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат трижды экстрагируют 100 мл порциями 2 н. раствора карбоната натрия. Содовый экстракт экстрагируют 50 мл эфира, отделяют и подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 4,0. Выпавшие кристаллы растворяют в 300 мл эфира. Отфильтровывают от нерастворившейся части, фильтрат сушат над сульфатом магния и затем упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Полученный (2,6-дихлоранилино)-бензил -тетразол плавится при 186-188°С.
Используемый в качестве исходного вещества нитрил получают следующим образом.
A.о-(2,6-дихлоранилино)-бензиловый спирт. В 100 мл абсол. эфира суспендируют 30,0 г
алюмогидрида лития и при перемешивании охлаждают до 5°С. В атмосфере азота медленно приливают раствор 65,0 г К-(2,6-дихлорфенил)-антраниловой кислоты в 500 мл абсол. эфира и 100 мл абс. тетрагидрофурана. После этого смесь кипятят 15 час с обратным холодильником. В о.хлажденный до 5°С раствор приливают по каплям 30 мл воды, 30 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще 90 мл воды. Затем реакционную
смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при 40°С и 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Полученный о-(2,6-дихлоранилино)бензиловый спирт плавится при ПО-112°С.
Б. а-Хлор-Ы-(2,6-дихлорфенил)-о-толуидин. Раствор 37,5 г о-(2,6-дихлорапилино)-бензилового спирта в 560 мл абсол. эфира и 56 мл абсол. пиридина быстро приливают к охлажденному до 0°С раствору 56 мл хлористого
тионила и 56 мл пентана. После этого смесь продолжают перемешиват) 30 мин при 0° С. Вносят лед II смесь экстрагируют последовател)но 100 мл 2 н. соляной кислоты, 100 мл 2 н. едкого натра и 100 мл ноды. Органическую
фазу отфильтровывают от нерастворившейся части. Фильтрат сушат над прокаленным поташом и упаривают досуха при 11 торр. Неочищенный а-хлор-N- (2,6-дихлорфенил) -отолуидин используют непосредственно для
дальнейшей реакции.
B.(2,6-Дихлоранилино)-фенил -ацетонитрил.
В суспензию 16,0 г цианистого натрия в 100 мл диметилсульфоксида приливают при
40°С и перемешивании раствор 21,0 г а-хлор1 -(,2,6-дихлорфенил)-о-толуидина в 100 мл ди.метилсульфоксида. Затем смесь перемешивают 15 час при 40°С и разбавляют 2000 мл ледяной воды. Раствор четырежды экстрагируют 1000 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные растворы (экстракты) промывают 200 мл 6 н. соляной кислоты и зате.м 100 мл воды, затем сушат над сульфатом магния и упаривают при 11 торр и 40°С. Остаток хроматографируют на 500 г нейтральной окиси алюминия. Фракции 1-3, алюированные эфиром - петролейным эфиром (1 : 1) содержат о- (2,6-дихлор анилино) -фенил -ацетонитрил.
Их объединяют и дистиллируют под глубоким вакуумом. Нитрил кипит при 140-145°С (0,005 торр) и плавится после перекристаллизации из эфира - петролейного эфира при 71--72°С.
Примерз.
1. Аналогично описанному в примере 2 получают (6-хлор-о-толуидино)-бензил тетразол с т. пл. 189-192°С (из метанола), исходя из 22,8 г о-(6-хлор-о-толуидино)-фенил -ацетонитрила; т. пл. 73-74°С.
II.Аналогично описанному в примере 2 получают (2,6-ксилидино) - бензил -тетразол; т. ПЛ.173-17б°С (из этилацетата - петролейного эфира), исходя из 48,5 г о-(2,6ксилидино)-фенил -ацетонитрила; т. пл 92- 95°С.
III.Аналогично описанному в примере 2 получают (2,6-диэтиланилино)-бензил тетразол; т. пл. 196-198°С (из бензола), исходя из 12,5 г о-(2,6-диэтиланилино)-фенил ацетонитрила; т. кип. 135°С (0,01 торр).
Исходные вещества получают следующим образом.
Аналогично описанному в примере 2, А получают о-(6-хлор-о-толуйдино) - бензиловый спирт; т. пл. ПО-111°С (из циклогексана), исходя из 13 г М-(6-хлор-о-толил)-антраниловой кислоты; т. пл. 213-216°С.
Так же получают (2,6-ксилидино)-бензиловый спирт; т. пл. 91-92°С (из эфира - петролейного эфира), исходя из 130 г N-(2,6ксилил)-антраниловой кислоты; т. пл. 205- 208°С.
Так же получают о-(2,6-диэтиланилино)-бензиловый спирт; т. пл. 88-89°С (из эфира - петролейного эфира), исходя из 269 г N-(2,6диэтилфенил)-антраниловой кислоты; т. пл. 176-178°С.
Хлор-N- (6-хлор-о-толил) -о-толуидин. Раствор 19,7 г о-(6-хлор-о-толуидино)-бензилового спирта в 600 мл абс. бензола медленно в среде азота нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. При 60°С (внутренняя температура) приливают 2 мл абс. пиридина и по каплям при тщательном перемешивании раствор 5,85 мл хлористого тионила в 50 мл абс. бензола. Затем смесь кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают и упаривают при 40°С 11 торр. Остаток растворяют в 200 мл эфира. Эфирную фазу экстрагируют 50 мл 1 н. раствора соды и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Полученный а-хлор-N-(6-хлор-о-толил)-о-толуидин плавится при 89-91°С.
Аналогично получают а-хлор-Ы-(2,6-ксилил)-о-толуидин (масло), исходя из о-(2,6ксилидино)-бензилового спирта.
Аналогично получают альфа-хлор-М-(2,6диэтилфенил)-о-толуидин (масло) исходя из о-(2,6-диэтиланилино)-бензилового спирта.
Аналогично описанному в примере 2. С получают о- (6-хлор-о-толуидино) -фенил -ацетонитрил; т. пл. 73-74°С (из эфира - петролейного эфира), исходя из 10 г а-хлор-М-(-6хлор-о-толил)-о-толуидина; т. пл. 89-91°С.
Аналогично описанному в примере 2 С получают о- (2,6-ксилидино) -фенил -ацетонитрил; т. пл. 92-95°С (из эфира - петролейного эфира), исходя из 80 г а-хлор-Ы-(2,6ксилил) -о-толуидина (масло).
Аналогично предыдущему получают о-(2,6диэтиланилино)-фенил -ацетонитрил; т. пл.
135°С (0,01 торр), исходя из 20 г а-хлор-N(2,6-диэтил-фенил) -о-толуидина (масло).
Пример 4. (М-метил-а,а,ос-трифтор-и-толупдино) -бензил -тетразол. В раствор 7,0 г о-(К-метил-а,а,а;-трифторж-толуидино)-фенил -ацетонитрила в 80 мл диметилформамида загружают 2,5 г азида натрия и 2,0 г хлористого аммония. Суспензию кипятят 16 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают досуха при 60°С и 0,01 торр. Остаток растворяют в 200 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия (соды) и 100 мл воды. Содовый экстракт подкисляют 2 н. соляной кислотой и выделившееся масло растворяют в 200 мл эфира. Отделяют эфирный раствор, промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают
из эфира - петролейного эфира. Полученный (К-метил - а,а,а-трифтор-л - толуидино)бензил -тетразол плавится при 128-130°С.
Используемые в качестве исходных веществ нитрилы получают следующим образом.
А. Метиловый эфир Ы-метил-К-(а,а,а-трифтор-льтолил)-антраниловой кислоты.
В раствор 159,0 г К-(а,а,а-трифтор-ж-толил)-антраниловой кислоты в 60 мл диметилформамида вносят 54,0 г 50%-ной дисперсии
гидрида натрия в парафиновом масле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают 1 час при 80°С без доступа влаги. Затем при комнатной температуре и перемешивании приливают 162 г йодистого метила,
смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и 17 час при 70°С. Далее выливают на 2500 мл ледяной воды. Выделяется коричневое масло. Его растворяют в 2500 мл смеси эфира и этилацетата (1 : 1). Полученный эфирэтилацетатный раствор дважды экстрагируют 250 мл порциями 2 н. раствора карбоната натрия, затем промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают при 40°С и 11 торр. Оставшийся метиловый эфир .Ы-метил- М-(а,а,а-трифтор-ж-толил)-антраниловой кислоты подвергают фракционной разгонке; т. кип. 125°С (0,01 торр).
В. о- (М-метил-,а,а,а-трифтор-ж-толуидино) бензиловый спирт.
В 750 мл диметилового эфира диэтиленгликоля вносят 10,6 г боргидрида натрия и 24,25 г бромистого лития и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В полученную суспензию приливают раствор 86,0 г метилового эфира М-метил-М-(а,а,а-трифтор-Л4-толил) антраниловой кислоты в 490 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Затем смесь нагревают 6 час при 90-100°С. После охлаж дения реакционную смесь вливают при перемешивании в раствор 89 мл концентрированной соляной кислоты в 1300 мл ледяной воды и полученную массу дважды экстрагируют 2000мл эфира. Эфирный раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, сущат-над сульфатом натрия и раствори7
тель отгоняют. Остаток подвергают фракционной дистилляции. Полученный o-(N-Meтил-1а,а,а-трифтор-л -толуидино) - бензиловый спирт кипит при 105°С (0,001 торр),
С. а-бром-Ы-метил-Ы-(а,а,сс - трифтор-л -толил)-о толуидин.
В раствор 44,0 г о-(К-метил-сс,а,а-трифтор м-толуидино)-бензилового спирта в 100 мл абс. бензола приливают но каплям при О- 10°С 216 мл трехбромнстого фосфора. Затем смесь перемешивают 20 час при комнатной температуре и выливают на 3000 мл ледяной воды. Выделившееся масло растворяют в 2000 мл эфира. Эфирный раствор промывают 400 мл 1 н. бикарбоната калия и 200 мл раствора хлористого натра, затем сушат над сулфатом магния и упаривают при 40°С и И торр. Остается а-бром-М-метил-Ы-(а,а,атрифтор-лг-толил)-о-толуидин в виде желтого масла.
Д. (о-(Ы-метил-а,а,а - трифтор- и-толуидино) -фенил -адетонитрил.
В раствор 100°С га-бром-М-метил-Ы-(а,а,атрифтор-ж-толил)-о-толуидина в 300 мл абс. диметилсульфоксида медленно приливают раствор 20 г цианистого натра в 400 мл абсол. диметилсульфоксида, причем температура раствора не должна превышать 40°С. Затем смесь перемешивают 20 час при 40°С, охлаждают и выливают на 3500 мл ледяной воды. Водную смесь трижды экстрагируют порциями 2000 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты промывают 200 мл 6 н. соляной кислоты и 300 мл воды. Объединяют этилацетатные экстракты, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при 40°С/11 торр. В остатке о- (Ы-метил-а,(х,а-трифтор-.м-толуидино)-фенил -адетонитрил в виде желтого масла.
Пример 5.
I. Литиевая соль (а,а,а-трифтор-ж-толуидино) -бензил -тетразола.
Растворяют 4,0 г 5- (о- (а,а,а-трифтор-./и-толу идино)-бензил -тетразола в 12,5 мл 1 н. едкого лития, рН раствора 7,0. Раствор экстрагируют 10 мл эфира и упаривают досуха при 50°С и 11 торр. Остаток трижды обрабатывают 20 мл порциями бензола и каждый раз упаривают досуха при И торр. Последний остаток растворяют в 100 мл эф|ира, эфирный раствор отфильтровывают и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.
Полученная литиевая соль (а,а,а-трифтор-лг-толуидино)-бензил -тетразола плавится при 200-202°С.
П. Литиевая соль (3-хлор-о-толуидино)-бензил -тетразола.
Растворяют 3,0 г (3-хлор-о-толуидино)бензил -тетразола в 10,0 мл 1 н. едкого лития. Раствор экстрагируют 10 мл эфира и затем упаривают досуха при 50°С и 11 торр. Остаток обрабатывают 30 мл абс. бензола и упаривают досуха при 11 торр. Остаток раствопяют в этилацетате. Этилацетатный раствор
отфильтровывают и упаривают при 11 торр. При добавлении петролейного эфира выкристаллизовывается (из петролейного эфира) литиевая соль (3-хлор-о-толуидино)-бензил -тетразола; т. пл. 225-230°С. Пример 6.
I. Аналогично онисанному в примере 4, А получают 5- о- (М-н-бутил-а,а,а-трифтор-лтолуидино)-бензил -тетразол; т. пл. 92- 93°С (из эфира и диклогексана), исходя из 14,4 г о-(М-н-бутил-а,а,1а-трифтор-л«-толуидино)-фенил -ацетонитрила; т. кип. 126- 130°С,/0,005 торр.
П. Аналогично описанному в примере 4, А
получают (М-этил-а,а,а-трифтор-/«-толуидино)-бензил -тетразол; т. пл. 140-142°С
(из эфира и петролейного эфира), исходя из
6,0 г о-(Ы-этил-а,а,а-трифтор-ж-толуидино)фенил -адетонитрила; т. кип. 134-136°С/
/0,01 торр.
III. Аналогично описанному в примере 4, А получают 5- о- (N-этил-З-хлор-о-толуидино) бензил -тетразол; т. пл. 159-161°С (из бензола), исходя из 8,4 г (о-(Ы-этил-3-хлор-отолуидино)-фенил -ацетонитрила; т. пл. 96- 97°С.
Исходные веш,ества получают следующим образом.
Метиловый эфир М-(н-бутил)-М-(а,а,«-трифтор-л-толил)-антраниловой кислоты.
В раствор 255 г метилового эфира N-(a,a,aтрифтор-лг-толил)-антраниловой кислоты в 1500 мл абсол. диметилформамида вносят порциями 41,5 г дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%-ной) нри комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают в течение 1 час до 80°С при отсутствии доступа влаги. Затем при внутр. температуре 20°С при перемешивании приливают но каплям 119 г нбутилбромида. Смесь нагревают 3 час при 50°С, охлаждают и выливают в 700 мл ледяной воды. Выделившееся масло экстрагируют 3000 мл эфира. Отделяют эфирный раствор, промывают 800 мл воды и 800 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Оставшийся метиловый эфир N(н-бутил)-Ы-(а,а,а-трифтор-л« - толил)-антраниловой кислоты подвергают фракционной дистилляции; т. кип. 117-119°С/0,01 торр.
Аналогично описанному в примере 4, А получают этиловыйэфир Ы-этил-М-(а,а,а-трифтор-ж-толил)-антраниловой кислоты; т. кип. 126°С/0,01 торр, исходя из 150 г М-(а,а,а-трифтор-/14-толил)-антраниловой ки-слоты.
Аналогично описанному в примере 4, А получают этиловый эфир М-этил-М-(3-хлоро-толил)-антраниловой кислоты; т. кип. 134- 136°С/0,001 торр, исходя из 261 г М-(3-хлор-отолил)-антраниловой кислоты.
(н-бутил)-а,сс,а - трифтор-ж - толуидино)-бензиловый спирт.
В раствор 1)89 г метилового эфира N-(H-6yтил)-Ы-(а,а,а-трифтор-.м-толил) - антраниловой кислоты Б 3000 мл абс. бензола приливают в атмосфере азота при УС 624 мл 0,43 М раствора алюмогидрида лития в эфире. Реакционную смесь перемешивают 16 час при 5°С в атмосфере азота. Затем по каплям приливают 16,5 мл воды, 16.5 мл 15%-кого раствора едкого натра и еще 50 мл воды. Затем реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при 40°С и 11 торр. Остаток хроматографируют на 2400 г нейтральной окиси алюминия. Фракции 1-5, элюированные 1000 мл порциями эфира, объединяют и упаривают досуха при 11 торр. Фракции 7-14, элюированные 1000 мл порциями эфира и петролейного эфира (4:6), объединяют и дистиллируют. (н-бутил)а,а.,а - трифтор-ж - толуидино) - бензиловый спирт кипит при 126-130°С/0,005 торр.
Аналогично описанному в примере 4, В получают о- (Ы-этил-а,а,а-трифтор-ж-толуидино) бензиловый спирт; т. кип. 120°С/0,001 торр, исходя из 90 г метилового эфира Ы-этил-(а,а, а-трифтор-ж-толил) -антраниловой кислоты; т. кип. 126°С/0,01 торр.
Аналогично описанному в примере 4, В получают о- (N-этил-З-хлор-о-толуидино) -бензиловый спирт; т. кип. 138-140°С/0,001 торр, т. пл. 66-68°С (из эфира - петролейного эфира), исходя из 31,8 г этилового эфира Nэтил-N- (3-хлор-о-толил) -антраниловой кислоты; т. кип. 134-136°С/0,001 торр.
Аналогично описанному в примере 4, С получают а-бром-N- (н-бутил) -N- (а,а,а-трифтор.-и-толил), о-толуидин (масло), исходя из 16 г (н-бутил)-о:,,а,а-трифтор-Л4 - толуидино бензилового спирта; т. кип. 126-130°С/ /0,005 торр.
Аналогично описанному в примере 4, С получают а-бром-N - этил-N - (а,а,а - трифторж-толил)-о-толуидин (масло), исходя из 10,9 г о-(Ы-этил-а,а,а-трифтор-ж-толуидино) - бензилового спирта; т. кип. 120°С/0,001 торр.
Аналогично описанному в примере 4, С получают бром-М-этил-М- (3-хлор-о-толил) -о-толуидин (масло), исходя из 18 г о-(N-этил-Зхлор-о-толуидино)-бензилового спирта, т. кип. 136-140°С/0,001 тор.
Аналогично описанному в примере 4, Д получают о- (Ы-н-бутил-а,а,а-трифтор-.л -толуидино)-фенил -ацетонитрил; т. кип. 126- 130°С/0,005 торр, исходя из 14,5 г а-бром-N(н-бутил)-М-(а,а,а-трифтор-./и -толил)-о-толуидино (масло).
Аналогично описанному в примере 4, Д получают о- (М-этил-а,а,а-трифтор-л-толуидино)-фенил -ацетонитрил; т. кип. 134-135°С/ /0,01 торр, исходя из 8,9 а-бром-Ы-этил-М-(а, а,а-трифтор-.м-толил) -о-толуидина (масло).
Аналогично описанному в примере 4, Д получают о-(Ы-этил-3-хлор-о - толуидино)-фенил -ацетонитрил; т. пл. 96-97°С (из этанола), исходя из 15,5 г а-бром-Ы-этил-Ы-(3хлор-о-толил) -о-толуидина (масло).
Пример 7. (3-хлор-о-толуидино)-бензил -тетразол.
Раствор 2,3 г 5- N-формил-о-(3-хлор-о-толуидино) -бензилтетразола в 50 мл 7%-ного этанольного раствора едкого калия кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают и упаривают досуха при 40°С и 11 торр. Остаток растворяют в 150 мл воды. Водный раствор экстрагируют 50 мл эфира, отделяют, подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выделившееся масло экстрагируют 100 мл эфира.
Эфирный раствор экстрагируют 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Полученный 5- о- (З-хлор-о-толуидино) -бензил тетразол плавится при 153-155°С.
Аналогично получают (2,3-ксилидино)бензил -тетразол; т. пл. 169-171°С (из эфира-петролейного эфира), исходя из 2 г 5- N-формил-о - (2,3-ксилидино)-бензил -тетразола.
Исходные веш,ества получают следующим образом.
А. о-(3-хлор-о - толуидино) - бензиловый спирт.
Приготовляют суспензию 18,15 г алюмогидрида лития в 200 мл абс. тетрагидрофурана и охлаждают при перемешивании до 5°С. В атмосфере азота медленно приливают раствор 50 г (3-хлор-о-толил)-антраниловой кислоты
в 200 мл абс. тетрагидрофурана. Затем смесь кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают до 5°С, и по каплям приливают 18,2 мл воды, 18,2 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще 54,5 мл воды. Затем реакционную смесь отфильтровывают , фильтрат упаривают досуха при 40° и 11 торр. Остаток растворяют в 400 мл эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды, 150 мл 2 н. раствора карбоната натрия и 50 мл воды, сушат над
сульфатом натрия, упаривают при 40° С и 11 торр. Остаток дистиллируют под глубоким вакуумом, о-(3-хлор-о-толуидино)-бензиловый спирт кипит при 160° с/0,01 торр., т. пл. 51-52°С (из эфира - петролейного эфира).
Аналогично описанному в примере 7, А получают о-(2,3 - жсилидино) - бензиловый спирт; т. ,пл. 74-7:5°С (из эфира - петролейного эфира ), исходя из 250 г М-(2,3-КСИлол)антраниловой кислоты.
В. а-хлор-N-(3-хлор-о-толил)-о-толуидин.
В раствор 6 г о-(3-хлор-о-толуидино)-бензилового спирта в 50 мл абс. эфира приливают 100 мл 5 н. эфирного раствора соляной кислоты. Смесь взбалтывают 5 мин, при этом
выделившиеся кристаллы переходят в раствор. Приливают еще 200 мл абс. эфира, взбалтывают еще 15 мин, упаривают при 40°С и 11 торр. Остаток обрабатывают небольщим количеством эфира - петролейното эфира
(1:1). Отфильтровывают выпавшие кристаллы и обрабатывают 30 мл воды и 200 мл эфира. Смесь взбалтывают, отделяют эфирный раствор, промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают при 11 торр.
-Невысушенный от эфира а-хлор-(3-хлор-о-то11
лил) - 0-толуидин можно использовать непосредственно для дальнейшей реакции.
Аналогично онисанкому в нримере 7, В получают а-хлор-(2,3-ксилол)-о-толуидин, исходя из 15 г о-(2,3-ксилидино)-бензилового снирта.
С. о- (3-хлор-о-толуидино) -фенил -ацетонитрил.
В суспензию 1,3 г -цианистого натрия в 80 мл диметилсульфоксида приливают при 40°С и церемешивании ргстзор г неочищенного сс-хлор- (3-хлор-о-толил) -о-толу 1дина в 20 мл димeтилcyльqboкcидa. Смесь перемешивают 90 мин при 40°С и разбавляют 800 мл ледяной воды. Раствор трижды экстрагируют 400 мл порциями этилацстата. Этилацетатные растворы промывают порциями в 100 мл воды и 100 мл насыш,енного раствора хлористого натра, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 40°С и 11 торр. Остаток растворяют в 50 мл эфира. Эфирный раствор профильтровывают через слой нейтральной окиси алюминия. Фильтрат упаривают досуха при II торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Полученный о-(3-хлор-о-толуидино)-фенил - ацетонитрнл плавится при 86-88°С.
Аналогично получают о-(2,3-ксилидино)фенил -ацетонитрил; т. пл. 95-96°С (из эфира- петролейного эфира), исходя из 9 г ахлор- (2,3-ксилил) -о-толуидина.
Д. а-циано-N- (3-хлор-о-толил) -о-формотолуидид.
Смесь 8,5 мл муравьиной кислоты и 17,5 мл уксусного ангидрида перемешивают 1 час при 40-50°С. Затем порциями вносят 2,4 г о-(3хлар-о - толуидино) -фенил - ацетонитрила и смесь перемешивают 6 час при 40°С. Затем раствор при перемешивании вливают в 100 мл теплой воды (40°С), перемешивают 20 мин и смесь выливают на лед. Выделившееся масло экстрагируют эфиром. Отделяют эфирный слой, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой нейтральной окиси алюминия. Фильтрат упаривают досуха при И тор. Остаток перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира.
Полученный а-циано-N-(3-хлор-о-толил)о-формотолуидид плавится при 114-116° С (114-116°С).
Аналогично получают а-циано-N-(2,3-ксилил)-о-формотолуидид; т. пл. 119-121°С (из эфира-петролейного эфира), исходя из 6 г о- (2,3-ксилидино) -фенил -ацетонитрила.
Е. 5- N-фopмил-o-(3-xлop-o - толуидино)бензил -тетразол.
В раствор 5,9 г а-циано-N-(3-хлор-о-толил)о-формотолуидида в 60 мл диметилформамида вносят 1,92 г азида натрия и 1,54 г хлористого аммония. Полученную суспензию кипятят 36 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают досуха при 60°С и 0,01 торр. Остаток обрабатывают 100 мл ледяной воды и. 20 мл 2н. раствора карбоната натрия. Воднощедочной раствор экстрагируют 30 мл эфи1 7 J
ра, подкисляют 2н. соляной кислотой и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при II торр. 5- N-формил-о - (3 - хлор-о - толуидино) - бензил -тетразол (перекристаллизовывают из этилацетата - эфира); т. пл. 175-176°С.
5- N-формил-о - (2,3-ксилидино) - бензил тетразол.
Смесь 3,38 г азида «атрия и 2,28 г хлористого алюминия в 22 мл абс. тетрагидрофурана кипятят 30 мин с обратным холодильником. В охлажденную смесь вносят раствор 4,0 г а-циано-N-(2,3-ксилил)-о-формотолуидида в 8 мл абс. тетрагидрофурана. Смесь кипятят 3 дня с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 50 мл ледяной воды и упаривают при 60°С и 11 торр. Остаток обрабатывают 20 мл. 2 н. соляной кислоты и
смесь экстрагируют 60 мл хлороформа. Хлороформенный раствор экстрагируют 20 мл 2 н. едкого натра. Отделяют воднощелочной раствор, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат подкисляют конц. соляной кислотой. Выделившиеся кристаллы экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира - этилацетата. Полученный 5- N-формил-о-(2,3-ксилидино)-бензил тетразол плавится при 188-191° С. Пример 8.
J. Аналогично описанному в примере 7, I получают 5-(о-анилинобензил)-тетразол; т. пл.
141 -142°С (из бензола), исходя из 5-(М-формил-о-анилинобензил)-тетразол а.
А. о-(М-фенилформамидо)-бензиловый эфир муравьиной кислоты. Смесь из 63 мл муравьиной кислоты и
130 мл уксусного ангдидрида перемешивают
Iчас при 40°С Затем порциями вносят 19,9 г о-анилинобензилового спирта и смесь перемешивают 3 час при 40°С и 16 час при комнатной температуре. Затем раствор выливают
при перемешивании в 1000 мл теплой воды (40°С), перемешивают 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. Выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирньш раствор трижды промывают водой, сушат над
сульфатом натрия и упаривают досуха при
IIторр. Остаток дистиллируют (в трубке с шаровым расширением) o-(N-фeнилфopмaмидо)-бензиловый эфир муравьиной кислоты кипит при 135-140° с/0,001 торр.
В. a-oкcи-N-фeнил-o-фopмoтoлyидид.
В раствор 8,08 г карбоната натрия в 100 мл воды приливают по каплям и перемешивании, при комнатной температуре, раствор 19,4 г o-(N-фeнилфopмaмидo) - бензилового эфира
муравьиной кислоты и 300 мл этанола. Смесь перемешивают 5 час при комнатной температуре и выливают в 3000 мл ледяной воды. Выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат
над сульфатом натрия и упаривают при
1 У ,
И торр. Остаток хроматографируют на 800 г силикагеля.
Фракции 6-9, элюированные 100 мл порциями эфира, содержат чистый а-окси-Ы-фецил-о-формотолуидид в виде желтого масла.
С. сс-хлор-Ы-фенил-о-формотолуидид.
Раствор 9,9 г а-окси-М-фенил-о-формолуидида в 334 мл абс. бензола медленно нагревают в атмосфере азота. При 50° С (внутрсн. температура) приливают 0,31 мл пиридина и по каплям раствор 5,65 мл хлористого тионила и 28 мл абс. бензола. Затем смесь перемешивают 30 мин при 50°С и упаривают досуха при 40°С и 11 торр. Остаток растворяют в 100 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 40 мл воды и 40 мл насыщенного раствора хлористого натра, сушат над сульфатом натра и упаривают при 11 торр, доведя объем до примерно 30 мл. Эфирный раствор а-хлорN-фенил-о-формотолуидида используют для дальнейшей реакции.
Д. а-Циано-К1-фенил-о-формотолуидид.
В раствор 3,06 г цианистого натра в 197 мл диметилсульфоксида вливают при комнатной температуре и перемешивании раствор 10 г неочищенного а-хлор-М-фенил-о-формотолуидида в 30 мл эфира. Затем смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и выливают в 1000 мл ледяной воды. Выделившееся желтое масло экстрагируют 800 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 200 мл воды и 200 мл насыщенного раствора хлористого натра и упаривают досуха при 40°С и И торр. Получают а-Циано-М-фенил-оформотолуидид в виде масла.
Е. Аналогично получают 5- М-формил-оанилинобензил -тетразол; т. пл. 159-160°С (из этилацетата), исходя из 4,5 г а-цианоN-фенил-о-формотолуидида.
П р и м ер. 9.
I. (3-хлор-о-толуидино)-бензил -тетразол.
Смесь из 1,91 г азида натрия и 1,3 г хлористого алюминия в 20 мл абс. тетрагидрофурана кипятят 30 мин с обратным холодильником, затем в охлажденный раствор вливают раствор 2,2 г о-(3-хлор-о-толуидино-)фенил ацетонитрила в 20 мл абс. тетрагидрофурана. Смесь кипятят 3 дня (3 суток) с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 50мл ледяной воды и упаривают при 60° С и 11 торр до объема в 30 мл. Водную смесь обрабатывают 20 мл 2 н. соляной кислоты и экстрагируют 100 мл хлороформа. Отделяют хлороформенный раствор и экстрагируют водой, затем 20 мл 2 н. едкого натра. Отделяют Бодноп1,елочной раствор, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают. Фильтрат подкисляют конц. соляной кислотой. Выделившиеся кристаллы экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Полученный (3-хлор-о14
толуидино)-бензил тетразол плавится при 153 -155°С.
II. Аналогично получают (2,6-дихлоранилино)-бензил -тетразол; т. пл. 186-188°С (из этилацетата), исходя из 4,5 г о-2,6-дихлоранилино)-фенил -ацетонитрила; т. пл. 71-72° С. П р и мер 10.
I.(М-н-пропил-а,а,ос) -трифтор-.н-толуидинобензил -тетразол.
В суспензию, образованную 1,92 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия (в минеральном масле) в 27 мл абс. диметилформамида, вливают по каплям при О-5°С раствор 6,4 г ,,ауа-трифтор-/и - толуидино)-бензил -тетразола; т. пл. 128-130°С в 27 мл абс. диметилформамида. Суспензию перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Затем при 0° вливают (по каплям) раствор 2,46 г
н-припилбромида в 20 мл диметилформамида. Затем смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и упаривают досуха при 60°С и 11 торр. Остаток растворяют в 150 мл воды. Водный раствор экстрагируют 50 мл эфира,
отделяют, подкисляют конц. соляной кислотой. Выделившееся масло растворяют в 200 мл эфира. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр.Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный (М-н-пропил-а,а,а-трифтор - ж-толуидино)бензил -тетразол плавится при 132-134°С.
II.Аналогично получают (Ы-этил-а,а, а-трифтор - лг-толуидино)-бензил - тетразол;
т. пл. 140-142° С, исходя из 6,7 г (а,сс,атрифтор-лг-толуидино) -бензол -тетразола.
III.Аналогично получают (Ы-этил-3хлор-о-толуидино)-бензил -тетразол; т. пл. 159-161°С, исходя из 7,3 г (3-хлор-отолуидино-) бензол -тетразола.
Предмет изобретения
Способ получения производных тетразола формулы
50
55
где RI и Ra независимо друг от друга - водород, метил, этил или атом галогена;
R2 - атом водорода, метил или этил, атом галогена или трифторметилгруппа; R4 - метил, этил, н-пропил или н-бутил, или их солей, отличающийся тем, что замещенный 2- (о-анилинофенил) -ацетонитрил общей формулы
15
CHj-CN
R
где R4 - атом водорода, алкил или алканоил € прямой цепью и не более чем с 4 атомами углерода;
16
Ri, R2 и Rs имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с минимум молярным количеством азотистоводородной кислоты или азида, полученное производное тетразола или выделяют, или в случае R4 - низший алконил,
последовательно гидролизуют и алкилируют, или в случае R4 - атом водорода, алкилируют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль известными приемами.
