СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА ИЛИ их СОЛЕЙ Советский патент 1972 года по МПК C07D207/323 

Изобретение отиоснтся к получению новых производных ниррола, обладающих высокой биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической иромЫШленности.

Основанный иа известной реакции восстаиовления способ получения производных пиррола общей формулы

/R

-СН-СНг-мС

R

1

где RI - водород, метил или

R2 - водород или хлор;

Кз и R4 - независимо друг от друга водород, метил или этил, или их солей заключается R том, что соедииение общей

Rs - ацил, формил ннзипп алкоксикарбонил;

RI, R2 и R4 имеют вышеуказанные значения, восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде основания нл.и переводят его в соль известными .

Для восстановления используют литийалюм.инийгидрид или диборан в раствор.нтеле, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дибутиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эф-ир (1,2-диметоксиэтан) или диэтиленглнкольдиметиловый эфир, или б«с-(2-метоКС.нэтил)-натрийдигидроалюминат в бензоле или толуоле ири температуре О-ЮОС.

Пример 1. К суспензии 7,6 г литийалюминийгидрида в 150 .мл абсолютного простого Э()ира прибавляют по каплям раствор 22,8 г .Л-диметил- «-(1-пирролил)-фенил - ацетамида в 600 мл, абсолютного простого эфира, нагревают 48 час с обратным холодильнико: 1 при перемешивании до кипения и разлагают избыток пгдрида 20 лл воды при охлаждении. После прибавления 20 мл кони., едкого кали отделяют фазу, сушат ее иад сульфатом

магния и выпаривают. Амин-сырец перегоняют при 130°С/0,01-2 ли:. Получают 19,8 г (93%) кристаллического 1- { п - 2-(д;Iмeтилa инo)этил -феиил I -пиррола, который растворяют в 150 мл простого эфира, и добавляют к нему

Дорода. Получают 18,7 г 1- (диметпламино)-этил -фенил I -пиррол-гндрохлорнда, т. пл. 228-232° (этанол).

Аналогично из 25,6 г К,Н-днэтмл-2- п (1-пнрролил)-феиил -ан,етамида получают 19,6 с (81%) (диэтила-ыино)-этил -феи}1л i пиррола, т. кип. 130-140°С/0,01 мм, из которого получают 25,1 г фумарата, доба1вляя 9,4 г фумаровой кнслоты, растворенно в 100 мл метанола. Т. пл. 123-125°С (изопро.панол).

Для получення ИС.одного амнда 34,0 г. сложного этилового эфира «-(1-пнрролил)фенил -уксусной кислоты и 50 мл 30%-по,го раствора ди.метиламина в абсолютном этаноле нагревают 18 час в автоклаве до 220°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают

23.5г (69%) ,М-диметил-2- /г-(1-пирролил)фепил -а|Цетамида, т. пл. 94-96С.

Аналогично при использовании 100 мл днэтиламина после нагревания до 200°С в течение 15 час получают 25,8 г (67%) М,К-днэтил-2- «(1-пирролил)-1фенил -ацетамида, т. нл. 78-8ГС (изопропанол).

Пример 2. Суспенз.ию 9,1 г лит и 1алюл1инийгидрнда в 1,5 л абсолютного эфира нагревают до кипения при перемешивания. Между реакционной колбой и обратным холодильнико.м помещают экстрактор со стеклянным фильтром, наполненный 33,0 г (1-пиррол-ил)-феиил -бутирамида. В течение 16 час нроходян. через обратиый холодильник простой эфир растворяет трудиорастворяемый амид. Затем реакционную смесь кипятят еще 24 час при иеремещивапии с обратным холодильпнком, при охлаждении льдом прибавляют по каплям 20 мл воды и после прибавления 30 мл коиц. едкого кали отделяют эфирную фазу. Водиую фазу экстрагируют 200 мл простого эфира, объединенные эфирные экстракты сушат над карбонатом калия, упаривают н перегоняют остающееся масло при 140°С/0,03 мм. Получаюг

23.6г (76%) бесцветного масла, представляющего собой 1-( (аминомет 1л)-проннл -фенил j -пиррол, который рассчитанным количеством эфириого раствора хлористого водорода переводят в гидрохлорид, т. пл. 176-18ГС (абсолютный этаиол).

Пример 3. Раствор 7,1 г .,М-диэтил-2- ; (1-нирролг л)-фенил -бутирамида в 50 мл абсолютного простого эфира прибавляют по каплям при нере.мешнвании к сусиеизии 2,0 г лигийалюмииийгидрида в 100 мл абсолютиого простого эфира, наблюдая кииеиие реакционной с.меси. Продолжают нагревание в течение 48 час, при охлаждении льдом разлагают реакционную с.месь 10 мл воды, .прибавляют 10 мл К01Щ. едкого кали и разделяют слои. Эфирную фазу сушат над карбонатом калия, выпаривают и получают 6,8 г сырого 1- { (диэтиламииометил)-,пропил -фенил- пиррола. Его растворяют в 20 мл простого эфира и приливают к раствору 2,8 г фумаровой кислоты в 50 мл метанола. Раствор выпаривают до небольшого объема, охлаждают и перекристаллизовывают

умарат из изопропанола. Получают 7,2 г (74%) продукта, т. ил. 140-14ГС.

Для получения исходного амида 11,5 г 2-п(1-нирролил)-фенилмасляпой кислоты раствояют в 300 мл сухого диоксана, прибавляют ,1 г триэтиламипа .и затем по каплям при охаждении до 10°С 9,6 г изобутилхлорформиата в 10 мл абсолютного диоксана. Кашицеобразиую реакционную смесь перемешивают еще 15 мин при 10°С, прибавляют 5,3 г диэтиламииа при 10-25°С и перемешивают 15 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают iB ва.кууме (20 мм) и остаток обрабатывают 20 мл воды и 200 мл метиленхлорида. Органическую фазу нромывают 20 мл 2 н. едкого натра и 20 мл воды, сушат над сульфатом патр.ия и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют в вакуу.ме и получают 8,9 г (62%) М,Ы-диэтил-2- /г-(1-пирролил)-фепил бутирамида, т. нл. 122-124°С (изопропанол).

Пр и м ер 4. 9,5 г (1-пирролил)-февил ацетамида постепенно прибавляют к 190 мл 0,85 М раствора диборана в тетрагндрофуране. При вспенивании образуется раствор, который выдерживают 2-3 дня в темноте при ко.мнатной температуре в отсутствии влаги и затем выпаривают при м,ч. Остаток растворяют в метаноле (200 мл) и сильно подкисляют эфириым раствором хлористого водорода. Затем реакциониую смесь нагревают 30 мин с обратиы.м холодильником до кипения и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 50 мл воды, подщелачивают конц. едким кали (рН 10-И) и экстрагируют 30 мл простого эфира. Эфирную фазу промывают 300 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Маслянистый остаток (5,8 г) сырого основания растворяют в 50 мл простого эфира и переводят рассчитапиым количеством эфирного раствора .хлористого водорода (7,3 мл 4,3 н. раствора) и гидро.хлорид. Получают 6,4 г (60%) соли, которую перекристаллизовывают из смеси этаиол-вода. Выделяют чистый (2-аминоэтил)фенил -ниррол-гидрохлорид, т. пл. 290-293°С (разложение).

Аналогично из 30,0 г Х-мет11л-2- /г-(1-пирролил)-фенил -ацетам.ид и 450 мл 0,95 М раствора диборана в тетрагидрофуране получают 28 г (85%) сырого 1- (метиламино)-этил феиил} -пиррол-гидрохлорида, т. ил. 254- 256°С (метаиол). Выход чистого веп1;ества 18,4 г.

Исходные амиды получают при взаи.модействли сложного этилового эфира п-(1-пирролил)-фенилуксусной кислоты со значительным избытком соответствующего а.мина в автоклаве при повышенных температуре и давлении. Реакциониую смесь выпаривают, продукт-сырец иро.мывают 30-50 мл простого эфира и, еслн нужно, перекристаллизовывают.

Так, из 15,0 г этилового эфира л-(1-пирро5 (.мета)1ол); из 68,0 г того же самого сложного эфира, 190 г. .метиламина и 400 мл абсолютного спирта при нагревании до 180°С в течепие 12 час получают 52,0 г (82%) К-метил-2- «-{1пиppoлил)-фeнил -aцeтa rидa, т. пл. 174-176°С (метанол). П р и м е р 5. Аналогично .примеру 4 из 7,0 г п-(1-пирролпл)-гидратропамида и 100 мл 1,0 М раствора диборана в тетрагидрофуране получают 5,7 г (87%) (2-ам11ио-1-метилэтил)-феиил -пиррола-сырца, гидро.х.юрид которого плавится при 228-23ГС (абсолютный этанол), и из 7,9 г 1 -метнл-п-(1-пирролил)гидратропамнда и 110 мл 0,85 М раствора диборана в тетрагидрофураие - 7,7 г сырого .маслянистого амина, который переводят рассчитаииым количеством эфирного раствора хлористого водорода в 6,1 г (70%) 1- {/г- 1-метил-2(метиламино) - этил - фенил { -лиррола-.гидрохлорида, т. лл. 208-212°iC (изоиропаиол). Для получения исходных амидов использ ют методику, приведенную в примере 4. Из 10,8 г сложного метилового эфира /г-(1пиррол)-гидратроповон кислоты и 3.0 г жидкого аммиака при нагревании в теченне 10 час до 200°С получают 7,0 г (69%) л-(1-пирролил)гидратроп тмида, т. пл. 161 - 163°С (изопролаиол), и из 18,8 г того же слож110го эфира и 50 г метнламииа получают 7,9 г (42%) N-MCтил-/г-(1-пирролил)-гидратроиамида, т. ил. 145-148°С (изопропаиол). Пр и м е р 6. . иалог чио примеру 4 30,0 г Х-метил-2- /г-(1-пирролил) -фенил - бутирамида обрабатывают 700 мл 0,76 М раствора диборана п тстрагидрофуране п получают 30,0 г (90%) 1- (мет11ламиномстил) - пропил фенил j -пирролил-гидрохлорида-сырца. После иерекристалл 1зации из изопролаиола получают 19,2 г чистого вещества, т. пл. 182-185°С. Исходный амид получают, как в при.мере 4, иагреваннем 77 г сложного этилового эфира (lпирролнл)-фенил -масляной кислоты с 190 г метиламина в 300 мл абсолютного этанола н течение 12 час в автоклаве до 180°С. Получают 54,5 г (75%) -метил-2- /г-(1-п1фролил)-фелпл -бутира.мнда, т. лл. 166-167°С. Пример 7. .Аналогично при.меру 4 из 14,4 г 2- 3-хлор-4-(1-пирролил)-феиил - апетамида и 200 мл 1 М раствора диборана в тетрагидрофуране получают 10,0 г (73%) (2аминоэтил) - 2 - хлорфенил - пиррола - сырца, т. кин. 120-140°С/0,01 мм. Из основания н 1,4 н. эфирного раствора хлористого водорода получают .гидрохлорид, т. пл. 203-205 С (изопропанол). Выход 10,5 г (63%). Аналогичным образом из 10,0 г 2- 3-хлор-4(1 -пнрролил) -фенил -.метилацетамида и 115 мл 0,85 М раствора диборана в тетрагидрофуране получают 5,7 г (53%) 1- ; 2-.хлор-4- 2-(метиламиио)-этил -фенил j -нирролил-гидрохлорида, т. лл. 173-177°С (изопропанол); из 26,5 г 2- 3-хлор-4- (1 -пирролил) -фeнил -.N,N - диметилапета.мнда и 250 мл 1,17 .М раствора днборана в тетрагидрофуране лолучают 15,7 г (55%) 1- ( 2-хлор-4- 2-(диметпла.мино)-этил -фенил :ииррол-гидрохлорида, т. пл. 210-214С (изороианол II абсолютный этанол). Ис.ходпые .миды получают, как в примере 4. Из 30,0 г ложного этилового эфира {3-.хлор-4-(1-пирроил)-фенил -уксусной кислоты 11 75 г жидкого л1.миака ири нагревании в течение 12 час до 00°С получают 25 г амида-сырца в виде те.мого .масла, которое перегоняют лри 180- 90°С/0,04 мм. Иосле перекристаллизацлн из зопропанола полу1чают 14,4 г (54%) бесцветого 2- 3-хлор-4-(1-пирролил)-фенил -ацета.мпа, т. пл. 95-96°С. Из 30,0 г того же сложного фира и 60 г. метиламина нагреванием до 180С в течение 10 час после перегопки лри 170- 190С/0,03 мм получают 19,0 г (67%) 2- 3-хлор4-(1-пирролил) - феннл -Х-мет 1лацетамнда, т. ил. 118-12ГС (изопропаиол). Из 30,0 г того же эфира н 85 г ди.метнламипа при нагревании до 150°С в теченне 15 час иосле перегонки при 160-180°С/0,1 мм получают 26,5 г (88%) .хлор-4-(1-пирролпл)-фе1М1л -Х,.-д11метилацетамнда, желтое, тусклое масло, которое используют без дальнейшей очистки. Ис.ходнын сложный эфир получают кипячением 40 г кислоты в 200 мл абсолютного этанола и 6 мл коиц. серной кислоты в течение 4 час. Т. кип. 170-190°С/0,1 мм т. пл. 36-37 С (лигроип). Ири.мер8. Из 5,6 г 3-хлор-4-(1-пирролил)-гндратропа.м11да н 67 мл 1,0 М раствора дибораиа в тстрагндрофуране аналогично примеру 4 получают 4,9 г основания-сырца, которое растворяют в 50 мл простого эфира и переводят в гидро.хлорнд рассчптаины.м количестио.м эфирного раствора .хлористого водорода (например, 7,0 мл 3,0 н. раствора) Выход 3,4 г (56%). Иосле перекристаллизации нз изопроианола (2-а.миио-1-.метилэт 1л)-2-.хлорфеиил -пиррол-г дрохлорид плавится при 183- 186°С. Для получения исходного амида 6,0 г З-хлор-4- (Ьиирролил) -гидратроповой кислоты растворяют в с.меси 50 мл диоксаиа и 100 мл .хлорнда, ирибавляют 3,4 г триэтила.мииа и охлаждают до ЮС. Ири перемешивании и охлаждении льдо.м прибавляют но каплям ири 8-12С 4,9 г изобутилхлорформиата, перемешивают еш,е 10 мин при 8-12°С и в течение 10 мин пропускают сильный поток сухого ам.мика. Затем реакционную смесь пере.мешиваю,т 2 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 3. Получают З-хлор-4(1-пирролил)-гидратропамид, желтое .масло, т. кип. 130-140Т/0,01 мм. П р п м е р 9. К суспензии 5,1 г Л11т;и 1алюм11и;и |гидрида в 200 мл абсолютного простого эфира прибавляют при пере.мешивании по капля.м раствор 10,4 г (1-лпрролил)-фе11етил ацетамида в 200 мл 1,2-диметоксиэтаиа, кипятят 48 час при перемешивании с обратным хоЛОДИЛЫ1НКОМ. Температура реакционной массы вследствие выпаривания иростого эфира постепенно повышается с 50 до 85 С. Зате.м при охлаждеиии льдом прлбавляют 10 мл воды и после прибавления 20 мл коиц. едкого натра и 300 мл нростого эф:Ира снлыю неремешивают. Ор.га ическу10 фазу сушат над хлористым кальцием, выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, н перегоняют прн 130°С/0,01 мм. Получают 3,0 г (31%) 1- { (этиламино)-этил -фенил j -пиррола, которые растворяют в 5 мл простого эфира и прибавляют 3,2 мл 4,6 н. раствора хлористого водорода R простом эфире. Выделяют гидрохлорид, т. пл. 265-268°С (этанол-метанол).

Исходный амид получают из 20 г (2аминоэт,ил)-фенил -пнррола в 50 мл дноксана и 13 мл ,етанГидрида при слабом нагревании. При этом начинается самопроизвольная экзотермическая реакция. По окончанин реакции смесь кинятят 20 мин с обратным холодильником, охлаждают и получают 18,9 г (77%) (1-пирролил) -фенетпл -ацетал1ида, т. пл. 174-177°С. После перекристаллизации из этанола т. пл. 177-178°С.

Пример 10. Как в примере 1, 4,0 г N-метцл-N- / (1 -пи.рролпл) -фенетил -ацетам,ида восстапавливают литийалюмипийгидридом в 100 мл абсолютного простого эфира. После перегонки при 130-140°С/0,02 мм получают 2,3 г (61%) 1-1/1- 2-(этилметилам,ино)-этнл -фенил| пиррола, желтое масло. Его переводят н гидрохлорид с помощью 2,2 мл 4,6 н. эфирного раствора хлористого водорода. Т. пл. 165-169°С (изопропанол).

Исходное вещество получают ацетилированием 4,2 г I- (метиламино)-этил -фе}Шл пиррола 3 мл ацетангидрида в 10 мл диоксаиа аналогично примеру 9. Выход 90%, т. пл. 77-79°С (простой эфир).

П р 1 м е р 11. Диалогично примеру 1 из 5,7 г литийалюминпйгидрида в 200 мл абсолютного простого эфира и 19,2 г ,М-диметил-2 я- (1-пирролил) -феиил -бутирамида, растворенного в смеси 40 мл абсолютного диоксана и 200 мл абсолютного простого эфира, получают 17 г сырого 1- } «- 1-диметиламииометнл)проппл -феппл {-пиррола в виде масла, которое постепенно отверждается. При добавлении раствора 8,1 г фумаровой кислоты в 150 мл метанола после выпариваиия до иебольшого объема получают кислый фумарат, который перекристаллизовы1вают из изопроцаиола. Получают 17,5 г (65%) бесцветного фумарата, т. пл. 137-140°С. Аналогично из 24,6 г Ы,К-диметил/1-(1-пиррол 1л)-гидратропамнда, растворенного в 100 мл абсолютного простого эфира, п 7,7 г литийал ЮМ иПИЙгидрида, суспендированного в 400 мл абсолютного простого эфира, получают 20,5 г сырого 1-{ (диметиламино)-1-метилэтил -фенил -пиррола, ири растворении которого в 300 мл простого эфира и добавлении 30 мл 3 н. эфирного раствора хлористого водорода выделяют 24,0 г (89%) гидрохлорида, т. пл. 227-230°С (изонропанол).

амина, 26,8 г изобутилхлорформиата и 10 г д;1метнламина (газ) нолучают 19,5 г (58%) .Л-ди.метнл-2- /г-(1-пирролил)-фенил - бутирамид, т. пл. 109-110°С (изопропанол).

Пз 23,0 г л-(1-пирролил)-гцдратроиановой

кислоты, 13,1 г триэтиламина, 16,8 г хлорида иивалииовой кислоты и 6 г газообразного диметнламииа получают 24 г оранжевого К ,К-диметил-/г-(1-пирролил)-гндратропамида в виде

0 масла, которое можно восстанавливать без дальнейшей очистки.

Пример 12. К суспе)1зии 3,2 г лнтнйалюмииийгидрида в 200 мл абсолютного простого эфира быстро прибавляют по каплям раствор

(Х-карбэтоксиамл пометил)-иро3 7,0

пнл -фенил -пиррола -в 100 мл абсолютного иростого эфира и кипятят 42 час с обратиым холодильником при перемещиваинн. После охлаждения и разложения 10 мл воды прибавляют 20 мл коиц. едкого кали, отделяют эфириую фазу и сушат ее иад поташом. После выпаривания эфирного раствора получают 3,8 г (67%) 1-| (метиламинометил)-пропил - феннл j пиррола, бесцветные кристаллы, т. пл. гидро5 хлорида 182-185°С (изопропанол).

3,ля получения исходного вещества к раствору 7,6 г 1-| (амнномет,ил)-проп1 л -феннл{ -пиррола и 3,5 г триэтиламина в 100 мл метилеихлорнда прнбавляют по каплям при охлаждении и перемешиванни 4,3 г этилхлорформиата, перемешивают 3 час прн комнатной температуре, экстрагируют 10 мл 2 н. соляной кислоты, нромывают Ш л{л насыщенного раствора бикарбоната натрия и сушат иад суль5 фато.я магния. Остающееся масло перегоняют при 150-170°С/0,02 мм н получают 7,3 г (73%) 1-1 )-карбэтокснамннометил)-пропнл - фенил -пиррола, т. пл. 69-70°С (изопропанол). П р н м ер 13. Раствор 9,5 г .М- р-метил-/г-(10 пцрролил)-фе11етил -формам 1да в смеси 80 мл абсолютного простого эфира и 30 мл диоксана прибавляют но каплям примерно за 20 мин к суспензии 1,6 г литийалюминийгидрида в 50 лы абсолютного нростого эфира, кипятят 15 час с

15 обратиым холодильником прн пepe reLvивaиии и при охлаждении льдом добавляют 5 мл воды. Эф.ирный слой декантируют, сушат ад суль(штом магния, выпаривают и получа от 9,0 с (100%) сырого 1-1 /г- 1-метил-2-(метиламн0 но)-этил -фенил j -пиррола, Т. пл. гидрохлорида 208-212°С (изопропанол).

Для получения исходного форм амида 6 мл безводной муравьиной кислоты и 14,5 мл уксусного ангидрида нагревают 2 час до 60°С,

55 охлаждают и прибавляют к раствору. 14,0 г (2-амино-1-метилэтнл)-фенил -п;фрола в 100 мл абсолютного простого эфира при охлажденнн ;1ьдом. Реакционную смесь оставляют на ночь, затем промьгвают 2X20 мл 2 н. соляной кислотой и 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют пр-и 180-200°С/ 0,01 мм и нолучают 15,0 г (94%) Ы- р- етил-п.(1 -лирролил) -фенетил - формамида, тусклое

9 Пред м ет изобретения

Способ получения прОИзводных пиррола или их солей общей формулы. - водород, метил или этил; R2 - водород или хлор; Rs и R4 - независимо друг от друга водород, is метил или этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

349179

10

I-.

-C-N

СН I

II А

Рм 10 где А - оКСоостаток и одновременно Rs - соответствует значению Ra или; А - два атома водорода и одновременно Ra - ацил, формил пли ршзший алкокспкарбонил;R,, Rg и R4 имеют вышеуказанные значения, восстанавливают с помощью комплексного гидрида, например литийалюмпнпйгидрида, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.