Способ получения производных аденозина Советский патент 1977 года по МПК C07H19/167 A61K31/522 

в которой А, X, Rj, 83 5) Нз Ht.-jeioi вышеуказанные значения, или их произвошые, у которых зацдпцены гидрокгагльные грзгшы остатка сахара, и дополшггельно осуществляют кислотное омыление защитных групп, в случае использования вышеназванных производных. В качестве алкильных и алкоксютьных остатков преимущественно используют низшие алкильные и алкрк сильные остатки. В качестве промежуточных защитных групп могут быть использованы ацильные производные, циклические ацетали и катали. Ацильные группы предпочтительно омыляют щелочами, в то время как циклические ацетали или катали можно отщеплять с помощью кислот, преимущественно муравьиной КИСЛОТЫД1ЛИ раз6авпе 1Ных гушнеральных кислотами. Соединения П, применяемые в качестве исходных веществ, получают взаимодействием аденозина или,соответсвенно, его производных, ацеталей и кет алей, с обычными N алкилир тощими средствами. Для алкилирования преимущественно применяют вещества общей формулы UO NH-NH-a, Y-A-X в которой А,Х, Rj и РЗ имеют выщеназванные значения, а У означает реакодонноспособный остаток (атом галогена, аяифатеческие или ароматические сульфонильные остатки и т.д.). В частности, предложенный способ пол чения соединений I может быть осун5ествлен без выделения соединений П из реакнионной смеси в ходе их получеш1я из производных адепозина и N - алкилир тощих реагентов )П. В этом реакдионн ю смесь, содержащую соединеш1я 1, подщелачивают и нагревают непродолжительное время. По предложенному способу получают иепосредсгвенно вещества I или их соответствующие адильные производные, ацетали или кетали, которые затем с помощью оснований или кислот расщепляют образованием свободных производных аденозина I. Фармакологи1ески совместимые соли веществ ( получают обычным способом, например путем нейтрализации соединений I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляной, серной, фосфорной, бромисто водородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малеиновой или янтарной кислотами. Пример. i - (4 - )Небуларииил - (6) - аминсмепш (-бензоил)} - 2 (4 - хлорбензоил) - гидразин (1з). 5,0 г триедетиладенозива и 4,7 г N - ( 4 ялорбензоин) Ы ( 4 брорлметилбензоил) (III) гидразина (III а) растворяютв 10 мл даметялформпМИДа и нагревают 18 часов при 90° С. Растворитель отгоняют в вакууме, растворяют остаток приблизительно в 20 мл этанола и смеигавают с 40 мл концентрированного водного аммиака, перемешивают при нагревании час, отгоняют растворитель, а остато растворяют в 20 мл этанола. Получают 3,0 г (40% от теории) кристаллического I - .((4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) - 2 (4 - хлорбензоил) - гидразина (I а) с температурой плавления 240-244° С, соединение можно перекристаллизовать из 50%-нбГо метанола. Аналогичным способом получают из триацетиладенозина и а) N - (4 - метоксибензоил) - N (4 - бромметилбензоил) - гидразина (1116) I - ((4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) J - 2 (4 - метоксибензоил) - гидразин с т.пл. 251-252° (выход 38% от теории); б)N - (4 - гидроксизтоксибензоил) - N - (4 бромметилбензоил) - гидразина - I - (4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) - 2 - (4 оксиэтоксибензоил) - гидразин с т.пл. 240-242° С (выход 35% от теории) ; в)N - (4 - гидроксиэтоксибензоил) - N - (4 бромметил - 3 - хлорбензоил) - гигфазина - I - (4 -J . небуларинил - (6) - аминометил ( - 3 - хлорбензоил) - 2 - (4 - оксиэтоксибензоил)-гидразин с т.пл. 156-160° с (выход 36% от теории) ; г)N - (2 - метилбензоил) - N - (4 бромметилбензоил) - гидразина - I - (4 -) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) - 2 (2 - метилбензоил) - гидразин с т.пл. 165-170°С (выход 42% от теории) . N - (4 - хлорбензоил) - N (4 - бромметилбензоил) - гидразин (Ilia), который применяли для синтеза соединения 1а в качестве исходного получают следующим образом: 5,0 г гидразида 4 - хлорбензойной кнслоты растворяют при нагревании в смеот, содержащей приблизительно 50 мл диоксана и 20 мл воды, и смешивают с раствором, содержащим 8,2 г 4 бромметилбензоилбромида, приблизительно в 20 мл диоксана. Затем прибавляют 29,5 мл I N раствора едкого натра, с помощью вакуума концентрируют до половины объема и смешивают со 100 мл воды. Выпавщее в осадок вещество (после непродолжительного вьщерживания смеси в холодильнике) отделяют и сушат над пятиокисью фосфора (выход соединения Itia 80-85% от теории). Соединение можно применять без дальнейшей очистки. Аналогичным образом поЛучаюг N (6) . ( 5-ПIДpaзинoкapбoнил-2-мeтялбeнзил) - аденозин; т.пл. 168-170° С N (б) - (гидразинокарбонилбензил) аденознн с Т.ПЛ. 145- 146°С (82,5% от теории); N (6) (4 гидфазинокарбонилбенжл) - аденозинСТ.Ш1. 224-22б°С (78% от теории); N (6) (3 гидразннокарбонил - 2 - метилбен зял) аденоэин с тлл. 237-238° С (79% от теории); N (6) (3 - пифазкнокарбонилбеизил) - адено ЭНН с Т.ПЛ, 186-189° С (60% от пария); N (6) - (4 - пуфаэинокарбогашфенетил) аденозин с Т.1Ш. 255-256° С (68% от теории) ; N (6) - (4 - гидразннокарбонил - 2 - метилбен зил) - аденозин с тлл. 236-237° С (83% от теории); N (6) 1(2 - (4 - гндразинокарбонилфеиокси) этил - аденозин с тлл. 221-222°С (61% от теории) ; N (6) - (4 - гидразинокарбонилфенетил) 2 хлораденозин с Т.ПЛ. 220-22}°С (70% от теории). Прлученные соединения охарактеризованы так же данными УФ-шектров. 1. Способ получения производных аденозин общей формулы I в которой RJ означает атом водорода или галоид. R - атом водорода, галоид или низшую апкильую, алкоксильную или гидроксмльную группу. RJ - атом водорода или группу-СО- 84, причем 4 представляет собся фенкпьнь оспток. котоый может быть замещен одним шш несколькими томами галоиДи.нияией алкилыюй, алкшсскльной ли оксиалкиленокснгруппой, А - означает прямой или разветвленный алкнлеовый остаток с 1-3 С-атомами, X - черта валентности или атом кислорода, клк х солей, отличающийся тем, тго пурянрибоид общей формулы II Hj-NH-NH-CO HO-H,C О ЯО ОН в которой А,Х, Rj, RJ и Ra имеют названные выше значення,или их производные, у которых защищены гидроксильные группы остатка сахара, подвергают нагреванию в щелочном раствнре и дополнительно осуществляют кислотное омыление защитных групп, в случае использования выщенаэваиных производных, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде его соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США 3506643, кл. 260-2П.5, 14.04.70.