Способ получения азотосодержащих полициклических соединений или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D471/06 A61K31/4375 A61K31/4745 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ОСНОВАНИЙ

а Rg - сложноэфирная группа или цианогруппа,

В соединениях Общей формулы I алкильная группа RJ может быть прямой или разветвленной алкильной группой, предпочтительно R - низшая алкильная группа, содержащая 1-6-атомов углерода, например метил, этилN -пропил, изопропил, tt -бутил, изобутил, трет-бутил, амил-, изоамилили гексильная группа, однако предпочтительнее этильная группа.

В качестве сложноэфирной группы R могут рассматриваться, например,- алкоксикарбонильные группы, содержаЕцие предпочтительно 1-6 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи алкоксильной ее части, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н -пропоксикарбонил, -( -бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, амилоксикарбонил, иэоамилоксикарбонил, -гексилоксикарбонил и изогексилоксикарбонильная группа, а также арилалкоксикарбонильные группы содержаише 7-20 атомов углерода, ариалкоксигруппа, часть которых состоит из одного или нескольких ядер, например бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, фенилпропоксикарбонил, фенилбутоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил, нафтилэтилоксикарбонил, нафтилбутилоксикарбонильная группа.

Анионный остаток X может быть анионом любой неорганической или органической кислоты, например анионом галоида, фторид, хлорид, бромид или иодид-анионом, сульфо-анионом, фосфаанионом, а также анионом галоидной надкислоты, например перхлорат или пербромат-аниоиом, ацетат, пропионат оксалат, цитрат, бензоат, нафтоат, малеинат, сукцинат, сгшицилат, /п -толуолсульфонат-ионом и т.д.

Предпочтительными из соединений общей формулы -1 являются такие, у которых Rj -низшая алкильная группа, алкоксикарбонильная группа с низшей алкоксигруппой или цианогруппа, Х - остаток кислоты. Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы Ж , где 8 - этил или А1 -бутильная группа, Д -метоксикарбонил, этоксикарбонил или цианогруппа, Х перхлорат-анион.

Исходные соединения общей формулы |Г могут быть получены, например, путем ги олиза кипячением с бромистым водородом диэтилового эфира этил- Т -бромпропилмалоновой кислоты, легко синтезируемого из малонового эфира, с последующим декарбоксилированием и затем конденсацией метилового эфира 2-этил-5-бромвалериановой кислоты (образующейся при этерификации вышеуказанного диэтилового эфира этил- Г -бромпропилмалоновой кислоты

с триптамином. Получаемый таким образом 1-(3-индолил-этил)-3-этилпиперидин-2-он далее обрабатывают хлороокисью фосфора.

Исходные соединения формулы II могут быть также получены путем взаимодействия 4 -алкил- о -гидроксипентаноилтриптамида с хлороокисью фосфора .

Исходные соединения общей форму0лы III , т.е. производные акриловой кислоты, замещенные галоидом в Л-положении, известны.

В формулах Пи 1П 8 и R имеют те же значения, что и эти группы в

5 формуле I . В соединениях общей формулы Ilf У может быть атомом любого галоида, например атомом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительнее У атом хлора.

0

По способу, предлагаемому изобре-тением, соединение |Общей формулы tf применяются в формеих солей.

Чаще применяем1лми представителями солей являются, например, соли, об5разуемые галоидными надкислотами типа перхлоратов или перброматов.

Соединения общей формулы J.I, применяемые в форме солей, перед взаимодействием с соединениями общей формулы Ш целесообразно выделить не0посредственно из реакционной смеси их солей при помощи основания и затем уже в форме свободного основания вводить в реакцию с соединением обцей формулы ГО .

5

Для выделения в свободной форме соединений общей формулы Л целесообразно применять разбавленные водные растворы неорганических оснований. Наиболее пригодны для этой цели, например, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия и др.; количество основания может превышать примерно на 20-40% эквимолярное количество.

Выделение в свободной форме оснований обшей форму ты iJT из их солей целесообразно осуществлять в среде инертного органического растворителя, не смешивающегося с водой. В качестве таких растворителей, например применяют галогенуглеводороды, такие как хлороформ,тетрахлоруглерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен и др. Также предпочтительнее выделение свободных оснований проводить в атмосфере инертного газа, например азота или аргона.

Поскольку i реакционная смесь двухфазна, то нецелесообразно постоянно перемешивать. Основание выделяется в свободной форме через короткий промежуток времени, после 5-2О-минутного перемешивания.

Температура при этом процессе варируется в широком интервале, целесообразнее все же работать при комнатной температуре. Затем отделяют и вы шивают органическую фазу. К высушенному раствору в органическом растворителе прибавляют соединение общей формулы П1, которое предпочтительне брать в избытке. Па 1 моль соединени общей формулы 11 применяют обычно 2-8, чащ. 4-5 моль соединения общей формулы III .

Время и температура реакции не имеют решающего значения, однако все же предпочтительнее работать при комнатной температуре и оставить реакционную смесь при этой температуре на 1-4 дня.

Реакционную смесь обрабатывают обычными способами. Например, если в результате реакции образуется раствор, то его выпаривают предпочтитель нее в разряженной атмосфере.

При взаимодействии соединений общей формулы II с соединениями общей формулы IE получают соединения общей форм-улы I , где X - иодид. Эти соединения по желанию могут быть обработаны другой кислотой. Реакцию целесообразно проводить таким образом, что соль, образующаяся при взаимодействии соединения формулы 11 с соединением формулы Ш, растворяют в инертном растворителе, предпочтительнее в алифатическом спирте, например этаноле или метаноле, при нагревании или на холоде (в зависимости от растворимости этой соли) и затем к этому раствору прибавляют соответствующую кислоту.

Из соединений оОщей формулы J можно при помощи основания выделить соответствующее основание простым способом. В качестве основания целесообразно применять водный раствор неорганического основания, например водный раствор гидззоокиси щелочного металла, типа гидроокиси натрия.

Чаще всего соль общей формулы I суспендируют в воде, затем к суспензии прибавляют инертный органический растворитель, например, галогенированный углеводород типа дихлорметана и к смеси прибавляют основание при перемещении, охлаждении и в атмосфе-ч ре инертного газа.

Такого рода соединение общей формулы 1 , где а и х имеют вышеуказанные значения, а R - цианогруппа или сложноэфирная группировка, если нужно, могут быть омылены, причем образуются соединения общей формулы и , где Д и X имеют те же вышеуказанные значения, а Sg -карбоксигруппа.

Если при О1 1лении применяют сво(5рдные.основания соединений формулы i , то получают соответствующие

-вoбoдныe основания, у которых 9-. карбоксильная группа.

Омыление проводят в инертно..,, предпочтительнее протонном органическом астворителе, чаще всего в алифатическом спирте, например этаноле действием основания, предпочтитеяьлзе неорганического. В качестве неорганического основания можно использовать гидроокись щелочного металла. например (едкий натр.

Обработку реакционной смаси прозводят известным способогу, вьтоор того способа зависит от исходных продуктов, целевых продуктов, используемого растворителя и т ,д„ Если например, продукт реакции высаживатся в результате реакции, то отдепение проводят путем фильтрациг, если он остается в растворе, то раствор досуха выпариваете, чаще всего под разряжением. При обработке реакционной смеси, образующейся на отдельных стадиях реакции, получают чаще всего продукт в кристаллической форме. В тех случаях, когда в осадке образуется масло, то его можно легко перевести в форму аморфного порошка при помощи неполярных растворителей, обычно применяемых с этой целью в органической химии, например петролейный эфир.

Соединения общей формулы J , получаемые согласно изобретению, могут быть подвергнуты, если это нужно дальнейшей очистке, например путем перекристаллизации. Для перекристализации в качестве растворителя могут применяться, например, алифатические спирты, типа метанола и этанола, кетоны, например алифатические спирты, типа метанола и этанола, кетоны, например ацетон, а также алифатические сложные эфиры, в частности алкиловые эфиры алканкарбоновых кисот, например этилацетат, кроме того пригодны нитрилы, например ацетонитрил. Согласно предлагаемому способу получают соединения формулы J. с высокими выходами и в форме хорошо идентифицируемых веществ. Результата элементарного анализа хорошо совпадают cipaccчиVaнными величинами, расположение полос инфракрасного спектра характерных групп является однозначным доказательством соответ- ствия получаемых соединений со структурной формулой соединений.,

Нижеприведенные примеры поясняют изобретение, не ограничивая его.

Пример. 1,4-Метоксикарбонил-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлорат.

4,0 г (11,4 ммоль) 1-этил-1,2,3, ,4,6, 7-гексагидро-12Н-индоло Д2,3-а)хинолизинийперхлората суспендируют в 40 мл дихлорметана и к суспензии

прибавляют (при постоянном перемешивании в атмосфере азота) 30 мл диет, воды и 8 мл 2 н. едкого натра Реакционную смесь перемешиваиот Юми органический слой отделяют и высушивгиот над безводным карбонатом калия.

После отделения осушителя прибав ляют к раствору струйкой 4 мл свежеперегнанного метилового эфира а -бромакриловой кислоты. После продувки аргоном реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Температура смеси сразу же возрастает, и цвет раствора становится светлее. После стояния на воздухе в течение двух дней при комнатной температуре раствор выпарив ют под разряжением и оставшийся маслообразный остаток несколько раз извлекают петролейным эфиром.

Продуктр застывший в твердую сол растворяют в 10 мл метанола и oQpaбатывают 2,0 мл 70%-ной надхлорной кислоты. После потирания стеклянной палочкой о стенку колбы начинается кристаллизгщия, которая полиостью завершается при помещении колбы с продуктом в холодильник.

К1 исталлы отделяют фильтрованием под разряжением и промывают холодны метанолом. Получают 4,65 г желтого неочищенного продукта, перекристаллизуемого из восьмикратного количесва метанола. Получают 4,20 г (84,6% 14-метоксикарбонил-3,4-дегидро-14,1-дигндрозбурнгикенинперхлората в Форме желтых, кристаллов. Продукт плавится при 188-190 С.

Вычислено,%1 С 57,73;. Н 5,,

Найдеио, %t С 57,93; Н 5,65; W 6,50.

Характерные полосы ИК-спектра (в КВт):

1748 см ( .ОМ) )

1642 смЧ( ). П р и м в р 2. 14-ёигокснкарбонил-3,4-двгидро-14,15-дигидроэбурнамеиинперхлорат .

4,0 г (11,4 миоль) 1-9тнл-1,2,3. ,4,6,7-гексагидро-12Н-ИНДОЛО 2,3-aJ хянолизииийперхлората суспендируют в 40 мл двхлориетана м к суспензии при перемшшваиии в атмосфере аргои прибавляют 30 МП днст. воды и 8 мп 2 R. едкого-натра. Реакционную смес переманивеиот 10 кин, органический слой отделяют н высуишвгиот над безводньвч карбонатом калия.

. После отфильтровывания осушителя прибавляют 4 мл свежеперегИаиного метилового эфира vёf -бромакрнловой кислоты. Смесь продувают аргоном а затем оставляют стоять при комнатной температуре. После прибавления -этого сложного эфира сразу же n|f)oмсходит разогревание реакционной

смеси и цвет раствора становится более светлым.

После стояния на воздухе в течение двух часов при комнатной температуре раствор выпаривают под разряжением и оставшееся масло многократно извлекают петролейным эфиром. Продукт в форме порошка растворяют в этаноле при кипячении, к раствору прибавляют при нагревании 2,0 мп

0 70%-ной надхлорной кислоты. Кристаллизация начинается сразу же и полностью завершается после помещения про дукта в холодильник.

Желтые кристаллы отделяют фильт5рацией под разряжением и промывают холодным этанолом. Получают 4,35 г неочищенного продукта. Продукт дважды перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,0 г (58,6%) 14-этоксикар0«5онил-1,3,4-дегидро-14,15-дигндроэбурнамининперхлората. -Продукт плавится при 191-193 С.

Вычислено,% С 58,59; Н 6,03; N. 6,21,

5

Найдено, %: С 58,80; Н 5,72; Кб,20 Характерные полосы ИК-спектра (в Кбг) :,

1736 см( С-0J 1643 см- ( Ы- : ).

0 Примерз. 14-Циано-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлорат.

2,0 г (5,67 ммоль) 1-этил-1,2,3, ,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,хинолизинийперхлората суспендируют в 20 МП дихлорметана и к суспензии при постоянном перемешивании в атмосфере аргона прибавляют 15 мл дистиллированной воды и 4 мл 2 н.

0 едкого натра. Смесь перемешивают 10 мин, затем отделяют органический слой и высушивают над безводным кар бонатом калия. После отделения филь, рованием осушающего средства к раствору прибавляют струйкой 2,0 мп (25,2 ммоль) 1 -хлоракрилонитрила, продувают смесь аргоном и оставляют ее на воздухе при комнатной температуре. Сразу же после прибавления нитрила начинается зкзотеркическая реакция и цвет аствора становится бо- лее светлым.

После стояния на воздухе при комг ватной температуре в течение 2-3 дней реакционную смесь выпаривают под разряжением, твердый остаток растворяют в б МП. кипящего метанола и раствор обрабатывают 70%-ной нгщхлориой кислотой. Сразу же выпадают светложелтые кристаллы, кристаллизация полностью завершается при помещении продукта в холодильник. Кристгшлы отфильтровывают под разряжением. Получают 2,25 г неочищенного продукта, перекристаллизуемогр из трехкратного количества метанола.

Получают 2,0 г (87,8%) 14-циано-3, 4-дегидро-14, 15-дигидроэбурнаменинперхлората. Продукт кристаллический, светло-желтого цвета, плавитс с разложением при 240-241 С.

Вычислено,%: С 59,47;Н 5,49;

N 10,44, Найдено, %: С 59,54; Н 5,51;

N 10,23.

Характерные полосы ИК-спектра (в КВг):

2320 см ( -СМ ) 1641 см {-С-Ы .). П р и м е р 4. 14-Метоксикарбонил-21-этил-З,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлорат. ,

5,0 г (13,3 ммоль) 1-н- бутил-1,2,3,4,6,7,-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а1 хинолизинийперхлората суспендируют в 50 мл дихлорметана и к суспензии при пЬстонниом перемешивании в атмосфере аргона прибавляют по каплям 40 мл диет, воды и 10 мл 2 н. едкого натра. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разделяют и органический слой высушивают над безводным карбонатом калия. После отфильтровывания осушающего средства- к раствору прибавляют струйкой 5,0 мл свежеперегнанного метилового эфира о4-бромакрчловой кислоты, продувааот аргоном и раствор оставляют на воздухе при конатной температуре Через три часа реакционную смесь выпаривают под раряжением. Оставшееся масло красного цвета растворяют 10 мл горячего метанола. Раствор отфильтровывают, прибавляют к нему по каплям 2,30 мл 70%-ной надхлорной кислоты. При охлаждении из раствора высаждается желтый кристаллический продукт, который отфильтровывают под разряжением и npoMbiBcUOT небольшим количест вом метанола. Получают 4,75.г неочищенного продукта, его перекристализовывают из 15-кратного количеств метанола. Получают 4,20 г (68,0%) 14-метоксикарбонил-21-этил-З,4-дегидро-14,15-дигидроэбурНс1менинперхлората в форме кристаллов, плавящихся при 147-148 G.

Вычислено,%; С 59,41; Н 6,28;

N 6,02, Найдено,%: С 59,30; Н 6,20;

К 6,20.

Характерные полоси ИК-спектра (в КВг):

1752 см (С-а ) , 1648 см(::гС-11 С). Пример 5. 14-циано-21-этил-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлорат.

5,0 г (13,3 ммоль) 1-бутил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол 2,3-aj хинолизинийперхлората суспецируют в 50 мл дихлорметана и к супензии прибавляют при постоянном перемешивании в атмосфере аргона 40 мл диет, йоды и 10 МП 2 н. едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем разделяют Г Органический слой высушивают над безводным углекислым калием. Отфильтровав; осушительное средство к раствору прибавляют 5,0 мл (63 ммоль) « -хлоракрилонитрила. Через раствор пропускают ток аргона и затем раствор оставляют на воздухе прикомнатной температуре (сразу же после прибавления нитрила начинается экзотермическая реакция и окраска раствора светлеет).

После стояния на воздухе в течение трех дней раствор выпаривают под разряжением. Оставшуюся в осадке соль растворяют при кипячении в 15 мл метанола и раствор обрабатывают 2,20мЯ 70%-ной надхлорной кислоты. После охлаждения раствора начинают-выпадать желтые кристаллы. Кристаллизация полностью завершается при охлаждений. Кристаллы отфильтровывают под вакуумом и получают 3,50 г (61,0%) 14-циано-21-этил-З,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлората, который плавится с разложением при 259-260 С

Вычислено,%: С 61,17; Н 6,15; N 9,69Найдено, %: С 61,34; Н 6,15; N 9,69

Характерные полосы ИК-спектра (в КВг):

2360 CMM-C:N )

1648 см ( ), Формула изобретения

1. Способ полученияазотсодержащих полициклических соединений общей .формулы 1

гН

д yvs.xTvX

I

где R - алкил;

Rj - карбоксильная группа или ее функциональное производное, например сложноэфирная группа, или группа, легко превращаемая в карбоксильную группу, или ее функциональные производные, например цианогруппа;

Х - анион кислоты,

или их оснований, о т л и ч а ю|щ и и с я тем, что соединение общей формулы П

К

где 1Ц имеет Указанные значения или его соль, подвергают взаимоде5ствию с соединением общей формулы щ

,

где KI имеет указанные значения, а У- ггшоид,

и полученные соединения формулы 1, где R и имеют указанные значения и Х - ион 1ггшоида, обрабатывают кислотой и (или) соединение формулы j 1 где X - кислотный остаток, обрабатывают основанием, и(или) гидролизуют. соединение формулы I , где Д н Х имеют вышеприведенные значения, а R - сложноэфирная группа или цианогруппа.

2. Способ по n.i, отличающийся тем, что процесс осуществляют в среде инертного, не смеитвающегося с водой органического vacxворителя, предпочтительно в среде галоидирированного углеводорода типа дихлорметана.

3.Способ попп. 1и2, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ш применяют в избытке.

4.СпособПО п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при помощи неорганического основания, предпочтительно гидроокиси щелочного металла, в среде инертного, предпочтительно протонного органического растворителя, например этано5ла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. M.F.Ba.reett, R. Sktar A-F-Smith., W. F. Toy tor , Th e AUaeo i ds of Hun fce i4a tburnea PLcKon. Ш. Th.e TertCory Ba5et,3af«j.ehem. 28, 2193-2199- 1963.