Способ получения цефалоспоринов со свободной 7-аминогруппой Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/18 

образуюшиеэмульсию, иаи по крайней мере смесь эмульгируется не слишком сильно.. В некоторых случаях желательно фильт- ровать реакционную смесь только после обработки воаой.. Выдерживание сильно киспой реакиноныой смеси в течение 5 мин, по-виаимому, приводит к разрушению эмуль - сив.. Но дпя крупномасштабных производств применение центрифуг, футерованных керами кой, очень дорого.. Вследствие образовакия эмульсий увеличиваются потери продуктов U время для производства единицы продукиии., Кроме того, необходимо проведение допопнвтепьных операций и использование специального оборудования. Применение хлороформа- в .качестве растворителя небезопасно (ядовит). При использовании в качестве растворителя ацетонитрипа, смешиваюшегося с водой, эмульсии не образуется. Однако ацетонитрил настолько хорошо растворяет Т-АЦК, что его приходится удалять, например, аястнпляцией. Цель изобретения - упрощение пррцесса-достигается тем, что расшейление 7 -кар бокснамидогруппы цефалоспорнновых соединений обшей формулы RKH-p-fSv ,,#1-iH Cll2X COOB где R - аминоадипоил, в котором аминогруп па зашишена С.-Сд лканонлом, С -С роипом, С/-С.-алкилоксикарбонипом, С - арнпрксикарбонилом или такой же защитной группой, замешенной галоидом, ннтро- или С -С„-ал1си(1Оксигруппами, или R ,алканоил, .-альфа-моно- яли оигацсжйY-lCHaln-|П|-иН2)яГ UflU CH-CX , где V - 4 Р° сера или связь угпероп углерод; jb О-3 и по крайней мере равно 1, когда Y - кислород вли сера;/т 1 - 3;, Q - амино-, гидрокси-, карбоксигруппа, пи же 1|. - ацип производного пенициллина, применяемого ппя получения аефапоспорина X -Cj-iCg-алкаиоипокои-, С.-С -тиоапЕаноИЛОКСЯ-,- .гиоароияокси-, гидрокси-, меркаптогруппа, водород, С -С|«лп окситио нокарбоксиптио-, Cj -Cg -алкокси- или С -С апкилтиогруппа; Ц- водород, шепочной металл или карбоксилэтерифицируюцая группа, выбранная из 2,2,2-трихлорэтипа, п-нитробензила, метоксибензипа, и в которой любая амино-, карбоксн-, гидрокси- и меркаптс группа в молекуле зашишена, путем обработки галоиДируюшим агентом, проводят в среде смешиваюшегося с водой органического растворителя: тетрагидрофурана (ТГф), бис-(2-метоксиэтилового) эфира, 2-метохсиэтилацетата, , этиленгликольдиацетата, 1,4- или 1,3-диоксана в присутствии хин(лина, изрхинолйна, 3- или 4-г1иколина, пиридина, или аддитивной соли одного нли более из них или их комплекса с .-алканоилн галоидом.. . Наше всего используют ТГФ и хинопин нли его аддитивную сопь. Обычно берут 3-10 ммоль хинолина на 20 ммоль соли цефалоспорина ,С со шелочн ным металлом. Хинолин можно добавлять к смеси ТРФ к натриевой соли цефапоспорина С до или . одновременно с введением защитного агента - С.-С.-алканоилгалоида. Пример. 14,1 г хинолиновой соли ot. -хлорзцетилцефалоспорина С суспендируют в 1ОО мл ТГФ, при 2О С добавляют 14,9 rMjK -диэтиланилина и затем 10,0мл хлористого ацетила, перемешивают несколько минут , прибавляют еше 5 мл хлористого ацетила, перемешивают несколько минут для завершения реакции образования смешанного ангидрида «L -хлорацетнлиефалоспорина С, добавляют 1О,9 млМ,Ы -диэтиланилина, охлаждают до -1О С и прибавляют 10,0 г пятнхлористого фосфора для образования ими- нохлорида. По оконч ии реакции при -2О С (баня из смеси четыреххлористый углерод сухой лед) приливают 50 мл метанола, наблюдая повышение температуры до 15 С, охлаждают до -2О С, перемешиваютпг35 мин и прибавляют 100 мл воды. Смесь перемешива Ьт «2 мин, удаляют охлаждение и приливают 24,5 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5 (изоэпектри ческая точка 7-АЦК в этой смеси, перед побавлением рН О.5)., Коистаплы 7-AIIK ог фяльтровываюг, промывают на фильтре 50 мл вооы и 5О мл метанола, сушат (4,3 г) в вакуумпом шкафу (&-10 мм рт..ст.) при . ,40 С в течение ночи и получают 3,65 г проаукта.. Чистота по ванным УФ-спектро. скопии к иикЬтинамидного метода 93,0 и &4,3% соогвётсгвённо. Выход 63,3% (по. някотвввмвдяому методу. При повторении этой операции попучаюг 3,5 г (58,6%) 7-.АЦК. , П р И м е р 2. К сусщензии 14;1 г {Я,-хлорацетипоефалоспоряна С в 100 мп ТГФ при 23°С добавляют 15О мл,Ы,М -диэ типанилина и 1О,0 мл хлористого ацетила, наблюаая пошлшенне температуры до 26,5 перемешивают 15 мин, охлаждают до -10 С и прибавляил- 11,0 млК,М-диэтнланилиаа, наблюдая повышение температуры до О С., Смесь охлаждают до -15 С, прибавляют 20,0 г пятихлористого фосфора (темиература пот 1шается до 5°с), перемешивают 4О при ( ,-15) - (-2О) С, добавляют 25,О мл вгиленгликоля (температура пои 1шается от -2О до 8 с),; охлаждают до -20°С и пер& мешивают 1 час. Затем выдерживают 2 мни в бане с ледяной водой, при -10°с приливают 1ОО мл ВОДЬ комнатной температуры (температура повышается до( 21 с) и при 1О С добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5 (рН 0,6 до добавления).. Кристаллы в смеси появляются.; при рН 2,8-3,0. Кристаллы 7-АЦК отфильтровывают, промывают 25 мл смеси ТГФ-воца (50:50) к 25 мл холодного ТГФ. Выход 1,97 г (34,0%), чистота по данным УФ-спектроско пии и никотинамидного метода 91,9 и 94,0 соответственно. Проводят опыт в аналогичных условиях, но после добавления этиленглнколя перемешивают смесь при -20 С (баня из смеси ч& тыреххлористый углерод - сухой лед) в течение 1 час и 5 мин (вместо 1 час) и затем в бане с педяной водой (5-10 G) В течение 32 мин (вместо 2 мин) перед добавлением водь и концентрированного раствора гидроокиси аммония (17 мл). Выход 3,73 г (64.3%). Чиг-тота по данным УФспектроскопии и никотинамидного метода 92,6 и 93,7 % соответственно. Повторяют те же операции, что и в первом случае, но после добавления этилен- гликоля перемешивают смесь 1 час и 23 мн при -20 С и 1 час при 5-10 С (баня с ледяной водой) перед добавлением воды и концентрированного раствора гидроокиси аммония (l7 мл)... Выход 4,23 г (73,3%).. Чистота по данным УФ-спектроскопии и кикотинамн; него метода 92,1 и 94,1 % соответственно П р и м е р 3. Суспензию 14,1 г (20 ммоль) хинолиновой соли oL -хпорацетилцефалоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 15 млМ,1|( -диэтианилина при 23 С, добавляют 10.0 мл хлористого ацетила (температура повышается от 23 до 28,5 С через 10 мин прибавляют еше 5,0 мл хлористого ацетила (температура повышается от 27 до 29°С), охлаждают, при -15 С добавляют 11,0 млМ,М-Диэтиланилина и затем 1О,0 г пятихлористого фосфора и 25 мл ТГФ (температура повышается до 2 с), перемешивают 30 мин, при -20 С прибавляют 25 мл этипенгликопя (температура повышается до 8 с), перемешивают 22 мин при -20 С, охлаждают в бане с ледяной водой (0-5 с), перемешивают 30 мин и приливают 1ОО мл воды. К смеси добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5 отфильтровывают кристаллы 7-АЦК, промывают 25 мл смеси ТГФ вода (50:50) и 25 мл ТГФ и сушат. 4,53 г (78,4%), чистота 94,1% по HHKOTIJнамидному методу. П р и м е р 4. Суспензию 28,2 г (40 ммоль) хинолиновой -,соли (.-хлораце тилцефалоспорина С в 2ОО мл обрабатывают 30 мл N,N-диэтипанилина и 20 мл хлористого ацетила, перемешивают для достижения оптимума реакции, добавляют 22,0 мл Д-диэтиланилина и затем 20,0 г пятихпористого фосфора и 20 мл ТГФ, перемешивают i 45 мин, приливают 50,0 мп этиленгпиколя при охлаждении смесью четыреххлористый углерод - сухой пед и перемешивают 90 мин при охлаждении льдом.. При -10 С добавл ют 200 мл воды (температура повышается до 20 С), охлаждают до 10 С и разделяют на две равные порции по 271 мп каждая. К первой порции сразу же добавляют 15 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5, отделяют кристаллы 7-АЦК, промывают и сушат. Выход 5,3 г (74,4.%), чистота 93,9% по никотинамидному методу.. Вторую порцию перемешивают 2 час при 0-5 С, добавляют 17,5 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5, фильтруют, промывают и сушат кристаллы 7-АЦК. Выход 4,38 г (73,6%),чистота 91,4% по никотинамидномуМетоду.. Раствор полученной 7-АЦК в смеси ТГФ - вода устойчив в течение 2 час после добавления воды. П р и м е р 5. Суспензию 14,1 г хинолиновой соли oL.-хлорацетилцефапоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают, как в примере 1, дпя образования смешанного ангидрида, добавляют 10,0 г пятихлористого фосфора для образования иминохлорида, при -2 О С обрабатывают 65 мл изобутанола и затем 100 мл воды, для повышения рН до изоэлектрической точки прибавляют 22 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония, отфильтрошлвают 7-АЦК, промывают и сушат,, ЕЬтход 4,О6 г (70,4%), чистота 94, никотинамидному.методу. П р и м е р 6. 14,1 г (20 ммоль) хинолиновой соли dl -хлооацетилцефалоспопккв, С в 100 МП (2« 4втоксиатилового/ обрабатывают 26,0 мл N,N-диэтиланили- на и 15,0 мл хлористого ацетипа, охлаждают до -20 С, добавляют 1О,0 г пятихпористрго фосфора и 25,0 мл этиленглнколя и затем 15 О мл воды, как указано выше, при пивают 21 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония до рН 3,5 и получают 1,4 г (25,7%) 7-АЦК, чистога 81,4%. Пример7. Юг натриевой соли цефалоспорина С в 1ОО мл ТГФ обрабатывеют 26,0 млЫ,М-Диэтияанилина при 24 Cj добавляют 15,0 мл хлористого ацетила (зашита карбоксигрупп и возможно ациЛирование аминогруппы боковой цепи), перемешивают для завершения реакции, добавляют 1О, О г пятихпористого фосфора (температура повы11ается от 25 до 30 G), перемешивают и приливают 25,0 мл этиленгликоля при -15 С (температура повышается до 10 с). Через 45 мин при 15 С добавляют 1ОО мл воды (температура повышается до 22 с), затем концентрирован- ный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5 отфильтровывают кристаллы 7-АЦК, промывают 25 мл вооы и 25 мл ацетона не суш Выход 1,72 г (23,2%), чистота 73,2% TIC никотинамидному методу, ч Пример 8. 9,8 г (2О ммоль) натриевой сопи иефапоспорина С в 1ОО мл ТГФ обрабатывают 1,0 мл хинолина и затем 15,0 млМ,М Диэтиланилпна, добавляют 20,0 мл хлористого ацетила (температура повышается от 22 до 35 С), перемешивают 25 мин, при -2О С прибавляют 11,0 М,М-Диэтиланил1на и 10,0 г пятихлористого фосфора, при -20 С перемешивают для завершения реакции и приливают 25 мл эти- ленгликопя (температура повышается цо 23 с), через несколько минут охлаждают льдом и при 3 С добавляют 150 мл воды, наблюдая повышение температуры до 27 С. Указанные выше операции повторяют, но добавляют только 15 мл этиленгликопя. После добавления воды в обоих случаях перемешивают 3 мин, добавляют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, отфильтровывают 7-АЦК и промывают 25 мл воды н 25 мл ацетона и сушат Выход в первом и втором случае 4,39 г (74,3%) и 4,64 г (77,1%), чистота 92,0 и 90,5% (по никотинамидному методу) соответственно. Пример 9. К 2О ммопь натриевой соли цефалоспорина С, находящимся в колбе на 500 мл, снабженной хлоркальциевой трубкой и термометром, приливают 50 мп ТГФ, 35 мл Н,М-диэтиланилина и 30 мл хлористого ацетила, (температура повышае ся до 4О°с), через rv 15 мин охлаждают смесью четыреххлористый углерод - сухо лед, при -15 С прибавляют 11,0 N,Nдиэтиланилина и 10,0 г пятихлоркстого фосфора, перемешивают 1 час при ( -15) - (-20) С, добавляют 25 мл этиленгликоля и дают снизиться температуре до О С. Затем перемешивают 1 час в бане с ледяной водой (0-5 с), добавляют 150 мл воды, перемешивают 3-5 мин, припивают концент- рированнь1й раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, отфильтровывают 7-АЦК, промывают 25 .мл воды и 25 мл ацетона, сушат в течение ночи в вакуумном шкафу при 40 С и получают продукт с выходом 7075%. Пример 10. Суспензию 14,1 г (2О ммоль) хинолиновой соли dL -хлораце- тилцефалоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 15,0мл М,М-диэтиланилина и 15,Омл хлористого ацетила, охлаждают до -ЮС и добавляют 11,0 мл Ы,М -диэтиланилина, охлаждают смесью четыреххлористый углерод - сухой лед, прибавляют 10,0 г пятихлористого фосфора и 10 мл ТГФ, перемешивают 50 мин, добавляют 15 мл изобутанола и после завершения реакции прибавляют 1ОО мл воды (температура повышается от -10 до 2О°С). Повторяют те же операции, но добавляют 25 или 5О мл изобутанола. &з1ход 7-АЦК в первом, втором и третьем случаях 2,08 г (32,1%) 3,73 г (56,0%) и 4,05 г (63,5%), чистота по никотинамидному методу 83,8, 81,6 н 85,3% соответственно. П р и м е р 11. К 10,2 г (20 ммоль) Л -нитробензил-7- beнoкcиaueтaмидoдeзaцeгoкcицeфaлocпopинoвoгo сложного эфира и 11,0 млМ,М-диэтиланилина в 100 мл ТГФ, охлажденным смесью четыреххлористый уплерод - сухой лед, добавляют 10,0 г пятихлористогофосфора (температура повышается от - 18 до 2О с), через мин приливают 10 мл воды (температура повышается от 5 до 18 с) обрабатывают 3,81 г Л -толуолсульфокислоты, образовавшуюся соль отделяют, вновь растворяют, фильтруют, подкисляют фильтрат сопяной кислотой до рН 0,5, добавляют раствор гидроокиси аммония до рН 4,5, отфильтровывает кристаллы и получают 4,95 г (б5%) продукта. Идентичность продукта подтверждена методом тонкослойной хроматографии, УФ - и ИКспектроскопии. Пример 12. К смеси 9,3 г натриевой соли цефалоспоринаС в 100 мл 1,4диоксана добавляют 1,0 мл хинолина (температура смеси 25 С), при перемешивании приливают 15,0 мл -диэтиланилина и 2 О, О мл хлористого ацетила бтемпература повышается от 24,5 до 38 с), охлаждают льдом и добавляют 11,0 мл f f-диaтилaнй.. лина и 1О,0 мл пягихлориегого фосфора (температура повышается от 15 до 25 G и затем понижается до 5°с). Прибавляют . 20,0 мл этипенгликоля двумя порциями (температура пош 1шается от - 3 до 25°С, понижается до 22 С и во время добавления второй порции этиленгпиколя повышается, до 26 с), перемешивают при охлаждении для завершения реакции, добавляют ISO мл холодной (7°С) воды (рН 0,25), прибав-. ляют раствор гидроокиси аммония до осаждения 7-АЦК, отделяют осадок, промывают 25 МП воды и 25 мл ацетона, сушат и пс лучают 3,22 г (55,3%) продукта. Чистота 95,4 и 93,4% по данным УФ-спектроскор пни и иникотинамидного метода соответственно. Пример 13. Повторядот пример 12, но используют 1,3-диоксан и вместо этиленгликопя пропиленгликоль. Выход 7-АЦ|С 2,35 г (40%). Пример 14. Как в примере 12, к порциям по 9,3 г (20 ммоль) натриевой . соли цефалоспорина С в 100 мл ТГФ, обработанным хинолином,М,М -диэтиланилином, хлористым ацетилом и затем пятихлористым фосфором, добавляют 50,0 мл циклов гексанола и затем 15 О мл воды; 20,0 мл глицерина и 150 мл воды или 20,0 мл 1,2-пропиленгликоля и затем 150 мл воды К реакционным смесям добавляют раствор гидроокиси аммония до рН 4,5, отфильт ровывают 7-АЦК и сушат. &.1ХОД в первом, втором или третьем слу чае-3,33 г (75,1%); 4,00 г (90,6%) или 4,52 г (94,4%) соответственно, чистота п никотинамидному методу ,46,0; 66,6 или 78,4% соответственно. &з1ход рассчитан с учетом чистоты продукта. Пример 15. К 9,8 г натриевой со пи цефалоспорина С в 50 мп 2-метоксиэтил ацетата при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляют 1,0 мл хинолина, 15,0 млй,М -диэтиданилина и 20,0 мл хлористого ацетила (тем пература повышается от 23 до 46 С) йрибавляют еще 11,0 млН.М -диэтиланилина, охлаждают до - 15 С и вносят 10,0 г п тихлористого фосфора (температура повышается сначала до -4 С, затем снижается до -15 с) и добавляют 50,0 мл метоксиэтанола (температура повышается от - 15 до 30°С). Аналогичным образом готовят еще порцию реакционной смеси. Первую порцию обрабатывают 150 мл воды (температура повышается от 4 ао 13 с), и добавляют 24 мл концентрировав58ного раствора гидроокиси аммония (до добавления рН 0,4). Вторую норцию обрабатывают 1ОО мл воды (температура повышается от 5 до 2О С) и добавляют 24 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония (рН 0,2 до добавления). Кристаллы 7-АЦК в каждом случае промывают 25 мл воды и 25 мл метанопа и четыре дня сушат четыре 1ня в вакуумном сушильном шкафу при 35 С. 7-АЦК при обрабог. ке первой и второй порцин 3,92 г (б9,6%)) и 3,89 г (70,1%), чистота 95,0 и 96,1% по данным УФ-спектроскопии, или 96,4 и 97,9% по никотинамидному методу соогве т- ственно. Выход рассчитан с учетом чистоты продукта по никотинамидному методу. Пример. il6. К смеси 9,8 г натриевой соли цефалоспорина С в 1ОО мл ТГФ добавляют 1,0 мл хинолина и 15,0 мл l,fC -диэтипанилина, затем 20.0 мл хпорис- того ацетила (температура повышается от 21 до 35 с), охлаждают и припивают 11,Омл N,K -диэтиланилина. При - 16 С прибавляют 10 г пятихлористого фосфора (температура повышается до -2 С), при - 2О С приливают 25,0 мл метанола (тектература повышается до 16 с), перемешивают для завершения реакции и при 3 С добавляют 50 мл воды (температура повышается до Ю С, рН смеси 0,5). Затем приливают 20 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония, отфильтровывают кристаллы и получают 3,82 г (65,5%) 7-АЦК , чистота 94,4 и 93,2% по данным УФ-спектроскопии и никотинамидного метода соответственно. Пример 17. В круглодонную колб на 50 мл, снабженную термометром и хлоркальциевой - трубкой, загружают 9,8 г (2О ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 1,О мл (8,5 ммоль) хинолина и 15 мл tf,N -диэтиланилина, при 25 С добавляют 2О мл хлористого ацетила, перемешивают 15 мин (в течение этого времени температура медленно повышается до 35 с), поддерживая температуру 35 С, через 15 мин охлаждают до - 15 С, прибавляют 11 мп днэтиланилина и 9,8 г пятихлористого фосфора, перемешивают 1 час при - 2О С, добавляют 25 мл этиленгпиколя и перемешивеют 1 час при О-5 G. Затем добавляют 150 мл ; ледяной вооы, перемешивают 10 мин при охлаждении льдом, добавляют концентрированный раствор гядроокисн аммоння RO рН (3,5 г перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтрукл-, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получают 4,4 г (75,2%) J-AVK, чистота 93,1%

11 Средний выход для четырех одинаковых опытов по этой методике составляет 78,О% При проведении расшеппения без добавления хинолина получают 2,4 г (39,7%) 7-АЦК, чистота 9О,2%. Пример 18. В круглодоннуюколбу на .50О МП, снабженную термометром и хлоркальциевой трубкой, загружают 9,8 г (20 ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 0,41 мл (4 ммоль) 3-пиколина и 15 мл N.,N -диэтипанилина, охлаждают до 15 С, добавляют 2О мл хлористого ацетила, быстро переме1диваю7 J.5 мщ, р. течение которых температур медленно повышается до 32 С, .охла дают до - 15 С и добавляют 11 мл N,N диэтиланилина и 9,8 г пчтрхлористого фосф ра. Перемешивают смесь 1 час прд - 2О С добавляют 25 мл этиленгликоля, .перемешивают 1 час при О-5 С, приливают J.50 мл ледяной воды, перемешивают 1О мин в бане со льдом, добавляют концентрированный рас вор гидроокиси аммония до рН 3,5, перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтруют промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получено 3,0 г (52,5%) 7-АЦК, чистота 95%. П р и м е р 19. В круглодонную колбу на 5ОО мл, снабженную термометром и хло кальциевой трубкой, загружают 9,8 г (2О ммоль, чистота 84,6% ) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 0,34 мл (4 ммоль) пиридина и 15 мл KiN -диэ- тиланили та,охпажд§1от до 15 С, добавпяют 20 мл хлористого ацетила, быстро переме шивают 15 мин, в течение которых температура повышается до 32 С. Затем охлаждают до - 15°С, добавляют 11 мл N,N диэтиланилина, выдерживают 1 час при -2О С, приливают 25 мл этиленгликоля и перемешивают 1 час при 0-5 С. После до- бавпения 150 мл ледяной водь перемешивают 10 мин в бане со льдом, приливают концентрированный раствор гидроокиси аммония дорН 3,5, перемешивают ЗО мин в бане со льдом, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получено 3,1 г (51,6%) 7-АЦК,- чистота 90,6% П .р и м е р 20, Как в примере 19, к смеси 9,8 г (2О ммоль,чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 1ОО мл ТГФ, 0,41 мл (4 ммоль) 4-пиколина и 15 мл N,N -диэтиланилина, охлажденной до 15 с, добавляют 15 мл хлористого ацетила, быстро перемешивают 15 мин, в течение которых температура медленно повышае ся до 32°С. Затем охлаждают до - 15 С, добавляют 11 мл Ы,Ы -диэтипанилина и 9,8 г пятихлористого фосфора, перемешиваю 1 час при - 20 С, приливают 25 мл этилен

12 гликоля и перемешивают 1 час при 0-5 С, Добавляют 15О мл ледяной воды, перемешивают 10 мин в бане со льдом, добавляют концентрированный водный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5,перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтpyюrJ промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получено 3,4 г (бО,3%) 7-АЦК, чистота Пример 21. В круглодонную колбу на 5ОО Mjt, снабженную термометром и хлорхальциевой трубкой, загружают 9,8 г (20 ммоль, чистота 84,6%) натриевой соЛк цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 1,0 мл (8,5 ммоль) изохинолина и 15 мпМ,М -диэтипанилина, добавляют 2О мл хлористого ацетила и быстро перемешивают 15 мин (температура медленно поэышается до О С и затем понижается до 30 С). Затем охлаждают до - 15 С, добавпяют 11 мп ,М -диэтиланипица if 9,8 г пятихлористого фосфора, перемешивают 1 час при - ЙО С, приливают 25 мл этиленгликопя и перемешивают 1 час при 0-5 С. Добавляют 150 мл ледяной воды, перемешивают 10 мин при охлаждении льдом, добавпяют концентрированный раствор гидроокиси аммония до рН 3,5, перемешивают 30 мин на ледяной бане, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Выход 7-АЦК 3,2 г (54,6%), чистота 93,1%. Пример 22. К смеси 9,8 г натриевой соли цефалоспорина С и 10О мл ТГФ добавляют 1,0 МП хинолина и 15 мл N, W - диэтиланилина, прибавляют 29,0 мл хлористого ацетила (температура повышается от 21 до 35 с), охлаждают и приливают 11,0мп fi(,f-диэтиланилина. При -16 С добавпяют 1О г пятихлористого фосфора (температура повышается до - 2 С), при -20 С приливают 25 мл метанола (температура повышается до 16 с), перемешивают до завершения реакции и при 3 С добавляют 150 мп воды (температура повыгиается до 10 С),К смеси (рН О,б) добавляют 20 мп концентрированного раствора гидроокиси аммония, фильтруют и получают 3,82 г (65,5%) 7-АЦК, чвотота по данным УФ-спектроскопии и никотинамидному методу 94,4 и 93,2% соответственно. Формула изобретения 1, СпособГ получения цефалоспоринов с свободной 7-аминогруппой расщеплением 7-карбоксиамидогруппы цв чоспорийовых соединений .общей формулы RlH-r-f SXT I.

13 гае R - аминоадипоип, в котором аминогруппа зашишена С/-СА-алканоилом, CL- С ароилом, С| - С -алкилоксикарбоыилом, Cg- О рилоксикарбонияом или такой же зашитной группой, замещенной гапокаом, нитро- или апкипоксигруппами, или R -С -С -алканоил, Сь- или дигалоидалканоил, У-(СН2)„- О-(СН2)л,- где Y - кислород, сера и связь углерод углерод; . и по крайней мере равно 1, когда У - кислород или сера; U -амино-, гидрокси-, карбоксигруппа, или Ц - ацил производногр пенициллина, применяемого для получения иефалоспорина; X СА-С -апканоилокси-, Cj-Cg-THoanKaHO илокси, Cj-Cj THXJapoHiioKCH-; гидрокс -, меркаптогруппа, водород, С -С -алкокситионокарбоксилтио-, С|-Cj-алкоксн- или .-алкиптиогруппа; R - водород, щелочной металл или карбоксилэтерифицируюшая группа, выбранная из 2,2,2-трихлор9тила, П-нитробензила, мегоксибензила, и в которо любая амино-, карбокси-, гидрокси - и ме каптогруппа в молекуле защишена, путем обработки галиияиру юшим агентом, в среде органического растворителя при (-i25) - (+30 JC последующим взаимоде1аствием полученног

14 иминогалогенида со спиртом и гидролизом образовавшегося иминоэфира водой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, расщепление ведут в среде одного из следукших смешивакшихся с водой., органических растворителей: тетрагидрофурана, б11с-(2-метоксиэтилового) эфира, 2-метоксиэтилацетата, этиленгликольдиапетата, 1,4- или 1,3-диоксана в присутствии хикрпина, изохинолина, 3-пиколина, 4-пиколина, пиридина или аддитивной соли одного или более из них или их комплекса с С -С алканоилгалоидом.. .2. .Способ по п. 1, заключающийся в том, что процесс ведут в среде тетрагидрофурана, 3.Способ по п. 1, заключающийся в том, . что применяют хинолин или его аддитивную соль. 4.Способ по пп. .1 и 3, заключающийся в том, что хинолин добйвляют в молярном отношении . 3-10 ммоль хинОлина на 20 ммоль соли цёфалоспорина С с щелочным металлом. 5.Способ по пп. 1 и 3, заключающийся в том, что хинолин добавляют к смеси натриевой соли цёфалоспорина С и тетрагидрю- фурана до или одновременно с введением защитного агента -С.-С-г-аИаноилгалоида. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: . , 1. Патент Швейцарии № 517119, кл. С О7 99/24, 15.02.72. 2.Патент Англии № 1313207, кл. С 2 А, 11.04.73. 3.Патент Англии № 1239814, кл. С 2 А, 21.07.71. , 4.Патент США № 3507862, KJI. 26О243, 21.04.70. 5.Патент США № 3641018, кл. 26О243, 08.02.72.