Способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/18 

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕН1Ш 7 - АМИПОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изофетение относится к ycoeqiuieHCTBOBaHmo способа получения 7 - аминоцефалоспорановой киспоты, которая находит применение в медищшской нромьаштенностн. Известно нолученне свободных амнносое)5инешш, в том чнсле и получение 7 амнноцефалоспорановой кислоты путем галогенирования соответствующего амида, например пятихлористым фосфором. Иминогалогенид подвергают взаимодействию со спиртом и получают иминоэфир, который гидролизуют, а затем вьвделяют продукты известньпъ{ способом. проведения зтого способа в случае получения 7 - аминоцефалоспорановой кислоты в исходной 7 - амидоцефалоспоршювой кислоте вначале необходимо защитить карбокошьную группу, находящуюся в 4: полржешш цефалоспоранового кольца. Обычно эти группы защищают Путем превращения их в сложный зфир. Эфкры, за исключением силиловых сложных эфиротт стабильны в условиях реакщш. Для получения .свободной карбоксильной группы обычно этот эфир дополнительно подвергают гидролизу более сильной кислотой HJni оснойанием, иди гидрогенолизу. Проведение допо шительных стадий удорожает и усложняет процесс. Кроме того, при кислотном гвдролизе частично происходит дезацетилирование цефалоспоринов, а при основном гидролизе возможна изомеризация двойной связи цефалоспоранового кольца в Д цефалоспорин (изоцефалоспорин). Силиловые эфиры более чувствительны к спедам влаги и поэтому менее стабильны. Во время указанного процесса иногда эти группы удаляются. Однако, реагенты, применяемые для получения силиловых эфиров, дорогие и не всегда доступны в промышленном масштабе. б целью упрощения процесса предлагается за цщщать карбоксигруппы цефалоспорина путем пре образования их в смешанный ангидрид известными приемами. Такая защита карбоксигрупн исключает изомеризацию двойной связи цефалоспорановою кольца, а также не требует дополнительной стадии удале1шя этой защитной группы, так как последняя удаляется при гидролизе имнноэфира.

Описывается способ получения 7 амино{{ефалоспоравсжсш кислоты, заключающийся в том, что в цгфалооюрановой кислоте общей формулы .

xS.

RWH-CH-CH СН, III

I ссн,х

ос-н

с

соон

где Я - аминоадапоилгруппа, алканоил, содержащнй от двух до восьми атомов углерода, или грувяы

Y(CHi)«ctf

(CHtLci

или

сне

или

ч

в которых у - киспород, сера или углерод уг;юродная связь,

п целое число от О до 3, я по крайней мере равно 1, когда У кислород или сера;

го целое число от 1 до 3;

U амино- или oKoirpynna;

X водород, алканоилокси- или тиоалканоил оксигруллы, содержащие от 2 до б атомов тлеро|да, тиоарилоксигруппа, содержащая от 6 до 12 атомов углерода, окси-, меркапто-, алкокеи- или алкилтиогруппы, содержащие до 6 атомов углерода, защищают окси-, амино-, меркаптогруппы известными защитными группами и защищают карбоксильные rpymtbi, путем превращения их в смещанный ангидрид взаимодействием с кислотой общей формулы -RiCOOH, где RI - алкил, алкешш, алкинил, содержащие до 8 атомов углерода, или их галоген1фоизводные, |Или группы

Т(СНг)„

Г ) 8

или

где V.m,n имеют вышеуказанные значения; Z - кислород, сера, иминогр лпа.

Полученное при зтом соединение подвергают хлорированию, например, шпнхлористым фосфором, и получают соответствующий вмидохлорид, KOTOpbrii после обработки низщим ашртом жирно / го ряда, наприкюр метанолом или пропанолом или бензшювым спиртом, переходнт в соответствующий иминоэфир. Имияоэфир подвергают гидролизу известными приемами.

Прод)П(ты выделяют известным способом.

Этот способ можно практически использовать дпя любого цефалоспорина, замещенного в 7-положения карбоксакшдогрушюй. При этом, если в формуле Т В-5-аминоадип(жльная группа, а X ацетоксигруппа, то речь ндет о оефалоспорине С.

Следует учитывать, что когда цефалоспорин содермадт амино-, окси- или меркаптогруппу, то такие группы защищают перед реакщ{ей отщепления хорошо известными способами. Еслн группа находится в 7-положенин депи и поэтому будет потеряна при реакции расщепления, то не имеет значения удаляется шш не удаляется защищающая группа. Аминозащитной группой может быть алкан нл-, ароил-, ал1 илоксикарбоннл- илн арилоксикарбонилгруппы, или такие группы, как галоид, нитро- шш алкоксигруппа. К сневдфическим примерам амннозащитных групп относятся ацетил, формнл, хлорацетил, бензоил, пара-нитробензоил, фталоил, 2,4 дшштрофенил, трет бутилоксикарбоннл и бензилокснкарбонил. Гидроксильные грушы обычно защищают с помощью образования сложных зфиров, в частности формнловых. Меркаптогруппы защищают путем превращения их в сульфиды, ватример, бензилом, бензгидрилом триталом или трет - бутилсульфидом, путем образования дисульфидов или таоэфиров, например тиокарбамильная или анетамидометнльная группа. Существует много других амнно-4 окси- и меркаптозащитных групп, которые можно использовать.

В соответствии с данным изобретением карбокшльные группы в молекуле це.фалоспорина защищают путем превращения в их смещанные ангидриды. Примерами пригодных смеиинных ангидридов являются ангидриды уксусной хлоруксус ной, пропноновой, валериановой, кротоновой, пропиоловой, 3 - хлор - 2 - пентеновой, 4 - бром - 2 бутиновой, фенилуксусной, феноксиуксусной, беизойной, фурнлуксусной и тиеннлуксусной кислот.

Предпочтительными являются ангидриды уксусной и пропионовой кислот ввиду легкости их получения. Известно, что нмеются другие смещанные ангидриды, которые могут вьшолнять такую же зшцитную функцию, как и указанные вьпие, и

которые равнода1шы при дашом процессе.

Способы получения смещанных ангидридов хо-. ррщо известны, и в данном случае можно использовать любой из них. Особенно хороЪше результаты получеиы при обработке цефалоспорнна галоидангидридом, в частности хлор атшридами, в присутствии такого акцептора галоидводорода, как третичный амин. Смешанные ангндриды уксусной кислоты получены также прт обработке цефало( кетоном.,

Защиц енный и ефалоспорин обрабатывают галоидируюадам реагентом известным способом с целью превращения 7 - амидогруппы в нминогалогенид. Пригодные дая этой стадии галогенирующие реагеиты хорошо известны. К.ним относятся такие соединения как пятихлористый фосфор, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор и хлористый тионил, предпочтительно пятихлористый фосфор. Реакцию ведут в присутствии такого третичного амина как хинолин, пиридий, диметиланшшн или дизтилаш ЛИНПри реакции галокдирования целесообразна низкая температура. Продолжительность реакции и температура зависит от применяемого галоидирующего реагента. ОВычно применяют температуру ниже 30° С. Например пятихлористый фосфор реагирует очень быстро .лотому для него эффективна температура ниже 0°С. Хлорокись фосфора реагарует медленнее, а потому применяют несколько более высокую температуру. Иминохлорид превращают в иминоэфир при реакщш со спиртом или фенолом. Эту реакцию проводят предпочтительно при температуре ниже 30° С в присутствии третичного амина для связьтания образующегося галоидводорода. Наилушией является температура ниже 0°С. Предпочтительными являются спирты жирного ряда, содержащие до 6 атомов углерода, или бензиловый спирт, особенно метиловый, этиловый и пропиловый спиртьь Можноприменять также фенолы, однако они несколько хуже низших спиртов жирного ряда. С успехом можно применять производные сульфгидрила. Имииосвязь имииозфира легко разрушается при кислотном или щелочном.гидролизе или алкоголизе. При правильном регулировании добавления связующего кислоту соединения на предыдущей стадии реакционная смесь будет достаточно кислой, чтобы гидролиз произощел при добавлении воды. Гидролиз можно проводить также в слабо щелочнсм среде в присутствии соли щелочного металла и слабой кислоты. Следующие примеры поясняют усоверщенствование свтисываекЮго процесса. Пример. К суспензии 3,6 г (4,9 ммоль 87,5%-ная) монохинолиновой соли IN - хлорацетилцефалоЪюрина С моногидрата в 38 мл свежеперегнаниого хлороформа добавили 2,08 г (17,1 ммоль) / M,N - диметиланилина 1,72г(22ммоль) хлористого ацетила и 4 капли даметилформамида. Смесь переме|ЩИвали при комнатной температуре в течение 45 мин Исходный продукт растворился через 20 мии, раство приобрел темно-желтую окраску. Смесь охладили в течение примерно 10 влин смесью четыреххлористого углерода со льдом и добавили 2,08 г (17,1 ммоль) N,N - диметиланилина и 2,4г (И,6 ммоль) пятихлористого фосфора. Смесь перемещивали на холоду в течение 2 час, а затем добавшш примерно 12 мл пропанола. Перемещиваяие продолжали еще в течение 2 час. Затем добавит воду (20 мл) и олесь нагрели до комнатной температуры в течение пртMqpHO 30 мин. Хлороформенную и водную фазы разделили и первую промыли дважды порцнякш 5 мл воды. Водную фазу и промывную воду объединили и промыли вначале хлороформом, а затем этилацетатом. При добавлении концентрированной гидроокиси аммония установили рН 3,6 водной фазы и смесь охлачдщпи в течение ночи. Полу юниую 7 - А1Ж в форме кристаллов отфильтровали я высушили в течение 24 час в вакууме. Выход 1,075 г. 1 льтрат содержал еще 7-АЦ1С, как установлено методом хроматографш1 в тонком слое. П р и м е р 2. Процедуру примера 1 повторили, за ислкючением того, что совместно с пятихлористым фосфором вместо диметиланилина добавшш 2,2 г хинолипа и вместо гадроокиси аммония для установления рН водной фазы после окончания реакции применили 25%-ный раствор гидроокиси натрия. Выход 7-АЦК 1,14 г. ПримерЗ. К суспензии 3,3 г (4,9 ммоль; 94,7% ный) моногидрата монохинолиновой соли N- хлорацетилцефалоспорина С в 38 мл свежсаер-зг нашюго хлорофо|:лш добавили 2,5j г (17,1 ) N,N - диэтш1ШО Л11на, 1,72 г (22 ммоль) хлористого ацетала и 4 капли диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной теьтературе в течение 45 минут, а затем охладили в смеси льда с солью до температуры от -5 до -10°С. К охлажден-, НОЙ смеси добавили 2,55 г (17,1 ммоль) N,N диэтиланил1ша и 2,4 г {11,6 ммоль) пятихлорнстого фосфора. Смесь перемешивали на холоду в тече1ше 30 мин, добавили 12мл охлаждешюго метанола и перемецшвшше продолжал еще в течение 30 мкн, После добавления холрдной воды (20 мл) охлаждающую баню удалили и энергичное перемешивание продолжалив течение 10 мин. Отделенный водный слой промыли хлороформом и установили рИ 3,6 в холодном состоянии при добавлиши насыщенного раствора бикарбоната аммогаш. Вьтавигую в оса- док 7-А1Щ отфильтровали через 30 минут, про-, мыли холодным ацетоном и высушигш в вакуумированном эксикаторе при температуре 50°С. Выход 7-АЦК 1,12 г. П р м е р 4. Процедуру примера 1 повторили, применив 2,04 г хлористого нропиоиила вместо хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 1,07 г. П р и м е р 5. Процедуру примера 1 повторили, применив 2,48 г хлористого хлорацетила вместо хлористого ацетала. Выход 7-АЦК 700 мг. П р и м е р 6. Процедуру примера 1 повторили, применив в качестве растворителя хлористый метилен, вместо хлороформа. Выход 7-АЦК 1,01 г. П р и м е р 7. Процедуру примера 6 повторили заменив диметилформамид N,N - диметилбензнл амином. Выход 7 - АЦК 1,02 г. П р и м е р 8. Процедуру примера 2 повторили,, применив 2,2 г свежеперегнанного хинояина вмесю N,N - диметиланилина при приготовлении смешьшого ангидрида уксусной кислоты. Выход 7-АЦК 790 мл. П р и м е р 9. Процедуру примера 1 повторюшза исключением того,.что на каждой стадии вмест 1 N,N - диметиланилина применили безводный пири дин. Вькод 7-АЦК 300 мг. П р и м е р 10. Процедуру примера I цовторигиприменив 3,4 г хлористого фениладатилд BMCCI хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 584 мг.

Пример. Процедуру примера 1 повторили, шме}шв хлористый ацетил 3,0 г зслористого феноксиацетила. Выход 7-АЦК 310 мг.

Пример12, npoHieflytjy примера 1 овторнли, применив 2,8 г хлористого таофен - 2 зцетши вместо хлористого шгетил. Выход 7-АЦК 210мг. Пример 3.n.poiijeAypyпримера повторили прямешш 2,4 г N п толуолсульфошшцефалоспорииа С вместо моногодрзта монохшюлшювой соли N - хлорацетилцефалоспорипа С. Выход 7-АЦК 200мг,

. П р и м е р 14. К суспедаии 3,3 г (4,9 ммоль, 94,7%-шя) моногидрата моможинолиновой соли N хлорацеталцефалошоршш С и 80 мл свежеперегнанного зуюроформа добавили 8 капель даметалацетамнда. Через перемешиваемую смесь при комнатной температ ре пропускали в течение 3S мин кетен; за это время исходный продукт олпостыо раство| 1ясн. Затем через реакционную смесь пропускали струю азота для удаленвд избытка .кетега., После охлажде шя до -20° С к смеси добавили 2,07 г ммоль) N,N даметилапилина и 24г (11,5 ммоль) шггихлористого фосфора. Смесь перемешипали в течение 2 час при температуре -20° С, обработали 12 мл пропанола и перемешивали еще в течение 2 час при температуре -20°С. Затем добавили воду (20 мл), охлаждение прекратили и смесь перемешали в тече1ше 15 м)«1. Отделе1шьи1 водный слой пролгыли : хлороформом и установит рН - 3,6 емесн в холодцом состоянии. Выпавшую в осадок 7-АЦК отфильтровали и высуишли в вакууме при температуре SOC. Выход 7-ЛКЦ, 1,61 г.

П р и м е р IS, П|юцедуру примера 1 повторили, заменив хлористьш ацетил хлористым гептаноилом. Шличие 7-АЦК в водлом экстракте ycTPHOBiuiH л етодом хроматографии в тонком слое.

П р и м е р 16. Процедуру примера 1 повторили, заменив хлористый ацетил хлористым пивалоилом1 Надише; . АЦК в водном экстракте установили методом хромато-т афии в тогасом слое и биавтографи ческим методом.

П р и м е р 17. К суспензии 2,4 г (5 мглоль) моноуксуспой кислой соли дефалоспорина С в 38мл хлористого метилена добавили 3,26 г |(27 ммоль) Ы,М-даметиланилина, 1,73 г (2Й«моль) хлористого ацетила и 6 капель диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуря до полного растворений (примерно 2час). Затем раствор охладили до -20°С и обработали 2,07 г (7,1 ммоль) N.N диметиланилина и 2,4 г (11,5 ммоль) пятихлористого фосфора. Смесь пере мешивали в течение 2 час при температуре -20° С и добавили 12мл пропанола. Охлаждение и перемешивание продолжали еще п течение 2 час. Затем добавили воду (10 мл) н смесь перемешивали в течение 10 мин. Отделенный водтн слой пролаши. хлороформом и установили рИ 3,6 раствора в холодном состоянии. Выход 7-АЦК 600 мг.

П р и м е р 18. Суспензию 2,4 (5 ммоль) кюноуксуснокислой соли цефалоспорина С в 40 мл

свежеиерегнаниого хлороформа обработшш струей

кетепа, подаваемой при ковдштиой TeMiriipaType в

течеш1е 1 час. Избыток кетепа удалили с помощью

струи безводного азота. Затем реакционную смесь

охладили примерно до -20° С и доОммши 2,07 г

(17,1 ммоль) Н,М-диметала1шш«т н 2,4 г

(11,5 ммоль) пя1ихлористого фосфора. Смесь пере мешали на холоду в теченио 2 час, добавили к ней

12 МП пропанола и неремеишвание продолжали еще

в тече1ше 2чгс. Гидролиз проводили при добавлешщ 20 мл воды, после чего смесь нагрели до комнатной температуры. Отделегшую водную фазу промыли хлороформом и установили рИ 3,6. Кристаллическт продукт, 7-АЦК, весил 758мг

после суцдси в течёте З час: в вакууме при температуре 50° С.

В примерах 17 н 18 показана одновременная заияяа карбоко льных грушт и свободной аминогруппы. В обоих случаях карбоксильные груш1ы

превращали В смсшаннью уксусные ангидриды одновременло аминогруппу avsmm po am.

Пример 19. К суспензии 1,75 г (5 ммоль) 7 - феноксиацетамидодезацетоксицефалоспориновой кислоты в 40 мл безводного бензола добавили

10 ММОЛЬ N,N - диметиланчлина, 10 ммоль хлористого ацетила и 10 капель диметилформамида. Смесь перемешивали до полного растворения (примерно 75 мин). Затем смесь поместили на водяную баню с температурой 4 5 С и добавили по

7,5ммоль N,N-диметиланилина и пятихлористого фосфора. Перемешивание продолжали еще в течеШ1е 1, V2 час при температуре 45°С. После охлаждения реакнлошюй смеси до комнатной температуры к ней добавили пропанол и перемелывание

Продолжали в.тече{ше J час при указаш{ой температуре. После удаления растворителя в вакууме добавили 40 мл хлороформа и 20 мл воды. Гидролиз закончился через 20 мин. Отделеш1ую водную фазу npoNoiiHH хлороформом и после установления рН

3,5 на холоду кристаллическую 7 - аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту (100мг).

Хромато1-рамма в тонком слое, ультрафиолетовый

спектр и спектр ядерного магнитного резонанса

офазца этого продукта бьши.тошо такими же, как

соответствуюаше спектры образца.

Смешанные анпщриды защишенпых цефалоспоринов, полз 1аемые в качестве промежуточных продуктов при данном процессе, представляют со бой новые соединешш. Например смешанным ангидридом, защищающим це4мшоспорин С, является соединение, имеющее формулу R CQOCQp(CH2)jC.ONHCH-CH Н

I

NHR.

-ОС, NГ.-СН,ОСОСН,

N,

С

COOCO-R где BI имеет зна.зния, указанные ранее;

RJ - ам1шозащитнэя группа. Так как предпочтительными смешанными ангидридами являются смешашшш уксусный и пропионовьш ангадриды, предпочтительными значениями RI являются метил и этил. Аминозащитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны выше. Предпочтительной аминозащитной группой является хлорацетил.

Формула изобретения

Способ получения 7 - аминоцефалоспорановой К1&ЛОТЫ из цефалоспорина общей формулы

RHH-CH-oT СН. IIJ

ОС-и CCHiX

сорн

где R - аминоадипоилгруппа, алканоил, содержащий от двух до восьми атомов углерода или грутты формулы

.VlCH,),C Q,(CH.)cf или8

0

СНГ

а

vnij

в которых у кислород, сера или углерод-углеродгая свя, °.

п целое число от О до 3, и по крйней мере равно 1, в случае если У - кислород или сера;

m - целое число от 1 до 3;

0 амино- или оксигрупа;

X - водород, алканоилокси- или тиоалканоилоксигруппы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, тиоарилокснгруппа, содержащая от 6 до 12 атомов углерода, окси-, меркалто-, алкокси- или алкилтиогруппы, содержащие до 6 атомов углерода, путем защиты имеющихся свободных амино-, карбокси-, окси- или тиогрупп, с последующим хлорированием полученного при зтом соединения, например пятихлористым фосфором, до соответствующего 7 - имидохлорида, который подвергают взаимодействгао с низшим спиртом жирного ряда или бензиловым сшфтом, и полученный при этом соответствуюодш иминоэфир подвергают гидролизу, с последующим выделением продуктов известным способом, отличающий.с я тем, что, с целью упрощения процесса, карбоксигруппы защищают путем превращения в смешанный ангщрид взаимодействием с кислотой или ее реакциоиноотособным производным формулы Й1СООН,где Rj - аякил, алкешш, алкииял,;содержащиедо8атомов углерода или их галогензамещеш1ые, или труппы формулы

Y(CH,)«

Г

,или 1

где y,m,n имеют вышеуказанные значения) Z - кислород, сера, имвиогрушш.