Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов Советский патент 1992 года по МПК C07D501/18 

Изобретение относится к способу получения новой устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов. конкретно гидро- хлоридной или гидройодидной соли формулы

х-нгм-т-Г HiV-, cvvKj

coo

(П

гдеХ-НСГили HJ,

N

SD или ки

си

в хлористом метилене, когда п 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения ус- тойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей ф-лы I © J3 Х-ЯНг-СН-С(0)-Ы- Н-5-СНг-С(СН2Ь1иГ С-С(СП-0. илиб)(СНз)-(СНа)4, не содержащих Д2- изомера и используемых в процессе конверсии в цефалоспориновые антибиотики. Цельсоздание новых устойчивых солей указанного класса. Синтез ведут обработкой метанолом соединения ф-лы II -tH-ciDi-t4-tH-t-cHrctc rt 9-c fr l CH h CH|) CWVNHгде n - 0 или 1, в хлористом метилене, когда п 1, или в 1,1,2-трихлортрифторэтане, когда n О (для удаления силильных групп) с последующим подкислением HCI или HJ, При этом, когда в полученной соли Ntr (6) и n 0, то процесс ведут в 1,1,2-трихлортрифторэтане. В другом случае реакцию ведут из соединения ф-лы 111 (CH iSitO-Ctoan-NH-CH-CWl-y-iH-S-CHt-CICHiJK-ttOi-O-SifCH) и пиридина или 1-метилпирролидина в среде ChteCIa- когда n 1 или 0. или в 1,1,2-трих- лортрифторэтане, когда n 0, с последующей обработкой метанолом (для удаления силильных групп) и подкислением HCI или HJ. При этом, когда NiP1 1-метил- пирролидиний и n 0, то процесс на обеих стадиях ведут в 1,1,2-трихлортрифторэтане. Новые вещества в синтезе цефалоспорино- вых антибиотиков позволяют исключить стадии деблокирования карбоксильных групп, 1 табл. (Л С of 2 О ч ы

которая практически свободна от Д -изомера, и используется в качестве промежуточного продукта для конверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия.

Цель изобретения - получение новых ус Бчивых солей цефалоспоринового ряда, которые используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефалоспо- риновых антибиотиков и позволяют упростить последний.

Эта цель достигается способом полунения устойчивой кристаллической формы це- фалоспоринов формулы (I), которая

практически свободна от А -изомера, заключающимся в том, что соединение формулы

оs

(сНзЪ Цос ш-т-/

©

CH2Nu

С025КСА-ЬЪ

10)

где п 0 или 1,

Миб имеет указанные значения, в хлористом метилене, когда п 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифто- рэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают обработке метанолом для удаления силиль- ных групп с последующим подкислением соляной или Йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидрой- одидной соли формулы (I) при условии, что когда Nu®- 1-метил-1-пирролидиний, а п О, реакцию проводят в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреонеTF), или двухстадийным способом, заключающимся в том, что соединение фopмYлы

(CH,i,8Uo6,HNj LCH23 m

C02Si(CH3)3 где п 0 или 1,

О

ИЛИ

га

аи

15

20

с получением соединения формулы

О

S 3

(CH3)3Si(OC) HN-T-r-4 ,а

(И) C02Si(CH3)3

где п, Nir -имеют указанные значения, которые °. хлористом метилене, когда п 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлор- трифторзтане (фреоне TF), когда п 0, под25 вергают обработке метанолом для удаления смлмльных групп с последующим подкисле- нием соляной или Йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гмдройодидной соли формулы I при условии,

30 что, когда NiP-1-метил-1-пирролидиний, а , реакцию на обеих стадиях проводят в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF). Пример 1. (6Р,7Н)-Триметилсилил-735 (триметалсилил)-амино-З- ацетоксиметилц- еф-З-ем-4-карбоксилат.

Способ А. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до ком- t- атной температуры в токе сухого азота.

40 Затем колбу загружают 50,0 г (184 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК, степень чистоты 97,2%) и 400 мл сухого 1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона TF, высушенного с помощью молекулярных сит), В

45 образовавшийся шлам добавляют 46.5 мл (222 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (ГМДС) и 0,80 мл (5,6 ммоль, 0,03 эквивалента) йодт- риметилсилана (ТМСИ) при интенсивном

50 перемешивании с. защитой от влаги. Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 16-18 ч после чего его охлаждают до комнатной температуры.

55 1Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты слегка замутненной реакционной смеси показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

ЯМР-спектрограмма (CD2CI2.360 МГц, б }: 0,23 (с, 9Н, N-SI (СНз)з, 0 38 (с, 9Н, -СОО 5(СНз)з); 1,51 (д, 1Н, 13,6 Гц, NH-); 2,09

(с, ЗН, -ОСИз); 3,41 (д, 1Н. 18,3 Гц, -SCH2-); 3,61 (д,1Н, 18,3 Гц,-SCH2); 4,80 (дд. 1 Н,4,5, 13,6 Гц, -СОСН/МН31(СНз)з; 4,83 (д, 1Н, 13,2 Гц, СНгОСОСНз); 4,91 (д, 1Н, 4,5 Гц, - СОСН/NHSi; (СНз)зСН-); 5,11 (д, 1Н, 13,2 Гц, -СН2ОСОСН3).

Способ В. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97.2%) и 80 мл сухого фреона TF (высушенного на молекулярных ситах). В приготовленный шлам добавляют9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 44 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) 0,025 М раствора йодистого водорода в фреоне TF (приготовленного растворением йодистого водорода а сухом фреоне TF и титрованием образовавшегося насыщенного раствора посредством фенолфталеина). Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником при активном перемешивании с одновременной защитой от влаги в течение 22 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры.

1Н-ЯМР-спектральный анализ (CD2CI2, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Способ С. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97,2%) и 80 мл сухого дих- лорметана (на молекулярных ситах). В образовавшийся шлам добавляют 9.3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ, при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги Шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

1Н-ЯМР-спектральный анализ (CD2CI2, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Пример 2. (6R, 7Р }-Триметилсилил- -7-{С(триметилсилил)-окси -карбонил}-ами- но-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксил ат.

Способ А. В реакционную смесь (6RJR)- триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3 -ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с 10,0 7-АЦК) добавляют 410 мг (3,5 ммоль, 0,10 эквивалента) ,свежеполученного пиридингидрохлорида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. Далее через реакционную смесь посредстёом капиллярной пипетки в течение 2 ч при интенсивном перемешивании осторожно пропускают ток пузырьков газообразной двуокиси углерода. По истечении указанного времени образовавшийся шлам профильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Шленка и собранный твердый материал промывают двумя свежими порциями фреона TF по 25 мл, а затем час0 тично высушивают с откачиванием и под избыточным давлением азота в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре и под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст. в течение 5 ч пол5 учают 13,30 г (выход 85%) светло-желтого кристаллического чувствительного к влаге (6RJR) -триметилсилил-7{(триметилсилил}- окси -карбонил}-амино-3-ацетоксиметилц- еф-З-ем-4-карбоксилата.

0 ИК-спектрограмма (дихлорметан), 1790, 1743, 1709, 1511, 1250, 1232.

ЯМР-спектрограмма (CD2CI2, 360 МГц, д ): 0,31 (с, 9Н, -NHCOO 5(СН3)з); 0,36 {с, 9Н, -СОО 5(СНз)з); 2,08 (с. ЗН, -СОСНз); 3,44

5 (д, 1Н, 18,6 Гц, -SCH2); 3,63 (д, 1Н. 18,6 Гц, -SCH2); 4,85 (д, 1 Н. 13,4 Гц. -СН2 Э-ацил); 5,02 (д, 1Н, 5,1 Гц, -CHCH(-N)SCH2); 5.11 (д, 1Н, 13,4 Гц, -СН20-ЗЦИЛ): 5,54 (д, 9,7 Гц, - CONHCH(CO-)CH-); 5,63 (дд. 1Н, 5,1, 9,7 Гц,

0 -CONHCH-(CO-)CH-).

Способ В. Поток пузырьков сухой газообразной двуокиси углерода осторожно пропускают через реакционную смесь ,7Р)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам

5 ино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбок- силата в сухом дихлорметане (приготовленную в соответствии со способом С примера 1 с 5,0 г 7-АЦК) при интенсивном перемешивании в течение 12 ч и комнатной темпера0 туре.

1Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты образовавшегося раствора показывает более, чем 95%-ную конверсию в целевой ,7В)-триметилсилил-7-{{(триметилсилил)

5 -окси -карбонил}-амино-3-ацетокеиметилц- еф-З-ем-4-карбоксилат.

Пример 3. (6R.7R) -Триметилсилил-7- (триметилсилил)-амино-З-иодометилцеф-З -ем-4-карбоксилат.

0 Способ А, В виде слабого тока в общей сложности 30 мл (210 ммоль. 1.15 эквивалента) ТМСИ при комнатной температуре добавляют в реакционную смесь (6Р)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам

5 ино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбок - силата в фреоне TF (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с 50,0 г 7-АЦК) в атмосфере сухого азота. За ходом реакции следяд посредством Н- ЯМР-спектрального анализа (ацетатный диапазон). По истечении 1 ч шлам фильтруют на воронке Шленка под избыточным давле нием азота. Собранный твердый продукт промывают 100 мл свежего фреона TF. В подтверждение получения по месту (6RJR)- триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3 -йодометилцеф-З-ем-4-карбоксилата алик- вота фильтрата дает следующие результаты.

ЯМР-спектрограмма (CD2CI2, 360 МГц, д ): 0,16 (с, 9Н, МН81(СНз)з); 0,40 (с, 9Н, -СОО 5(СНз)з); 1,51 (д, 1Н, 13,4 Гц, NH); 3,54 (д, 1Н, 17,9 Гц, -SCH2-); 3,80 (д, 1Н, 17,9 Гц, -SCH2); 4,37 (д. 1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 4,49 (д, 1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 4,75 (дд, 1Н, 4,6,13,4, Гц, -СОСНМН5(СНз)з, -COOH/NHSI(CH3)3); 4,89 (д. 1Н, 4,6 Гц, -СОСН/МН51(СНз)з/СН-),

Способ В. В перемешиваемый раствор (6Г,7Н)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам ино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбок- силата в дихлорметане (приготовленный в соответствии со способом С примера 1, для реакции была использована аликвота 20 мл реакционной смеси с содержанием 11,7 ммоль исходного материала) в атмосфере азота при комнатной температуре добавля- ют 1,66 мл (11,7 ммоль, 1,0 эквивалент) ТМСИ в виде слабого тока. После перемешивания в течение еще 1 ч -ЯМР-спект- ральный анализ (в ацетатном диапазоне) аликвоты показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой (6Н,7Р)-триметилси- лил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодметилц- еф-З-ем-4-карбоксилат.

Пример 4. (6Н,7Р)-Триметилсилил-7- {(триметилсилил)-окси -карбонил}-амино-3 -йодметилцеф-З-ем-4-карбоксилат.

В перемешиваемый раствор (6R.7R)- триметилсилил-7-{(триметилсилил)-окси -ка

рбонил}-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем- - 4-карбоксилата в дихлорметане (приготов- ленный в соответствии со способом 6 примера 2 с использованием 5,0 г 7-АЦК) в виде слабого тока при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют 3,0 мл (21,1 ммоль, 1,15 эквивалента) ТМСИ. За ходом реакции наблюдают посредством 1Н- ЯМР-спектрального анализа (ацетатный диапазон). По истечении в общей сложности 65 мин -ЯМР-спектральный анализ аликвоты темного раствора показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой (6R.7R)- триметилсилил-7-{(триметилсилил)-окси - карбонил}-амино-3-йодметилцеф-3-ем-4-к- арбоксилат.

ЯМР-спектрограмма (, б ): 0.27 (широкий с, 9Н, -NHCOO 5(СНз)з внахлест с СНзСООЗ(СНз)з); 0,37 (с, 9Н, -С0031(СН3)з); 3,57 (д, 1Н, 18,1 Гц. -SCH2); 3,80 (д, 1Н, 18,1 Гц, -SCH2); 4,34 (д, 1Н 9,2 Гц, -CH2J); 4,51 (д.

1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 5,00 (д, 1Н, 4,6 Гц, - COCH/N/CH/N/SCH2-); остальная часть спектра была стерта протонным дихлорме- таном.

Пример 5. (6RJR)-7-AMHHO-3-(1-Me- тил-1-пирролидиний)-метилцеф-3-ем-4-кар- боксилат, моногидрохлорид.

Способ А. В раствор )-триметил- силил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодмети- лцеф-З-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленный в соответствии со способом А примера 3 с использованием 50,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота добавляют 19,0 мл (183 ммоль, 1.0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина (НМП, высушенного над молекулярными ситами), причем его вводят по каплям со скоростью, достаточной для поддержания реакционной температуры на уровне ниже 10°С. Образовавшийся шлам интенсивно перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин после завершения предыдущей операции добавления. По истечении указанного времени с целью упростить перемешивание добавляют дополнительно 100 мл сухого фреона TF. Далее по каплям со скоростью, достаточной для поддержания реакционной температуры на уровне ниже 10°С, добавляют 25 мл (615 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола. Шлам вновь интенсивно перемешивают в течение еще 15 мин при 0-5°С, Реакционную смесь фильтруют, а собранный твердый материал промывают 100 мл свежего фреона TF с последующей частичной сушкой с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Дальнейшая сушка в вакууме при комнатной температуре в течение 16ч позволяет получить 71,3 г (выход более 100%) сырого продукта,

В этот материал добавляют 200 мл воды. Величину рН шлама (2,40) понижают до 0,50 добавлением в него по каплям концентрированной соляной кислоты. Добавляют в общей сложности 10,0 г обесцвечивающего угля и шлам подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 15 мин. Обесцвечивающий уголь удаляют фильтрованием через целитовую подушку (10,0 г) и подушку промывают 25 мл свежеприготовленной деионизированной воды, Продукт высаживают в осадок из водного раствора добавлением по каплям 5 объемов ацетона. Шлам охлаждают до 0-5°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Далее шлам подвергают вакуумному фильтрованию, последующей промывке 50 мл холодной смеси (0-5°С) ацетона с водой в соотношении 5:1 и двумя порциями по 50 мп ацетона и частичной сушке при откачке атмосферы в течение 15 MWH. В результате

дальнейшей сушки в вакууме получают 23,3 г (выход 39%) снежно-белого кристаллического (6Н,7Р)-7-амино-3-(1-метил-1-пирро- лидиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксилатмо- ногидрохлорида. Данные жидкостного хро- матографического анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3% против стандартной партии.

ЯМР-спектрограмма (D20, 360 МГц, подавление D20 : Н20 . 5 ): 2,14 - 2,32 (огибающая. 4Н. М(СНз)СН2СН2): 3,0 (с, ЗН, МСНз): 3.46-3,67 (м, 5Н, -N(CH3)CH2CH2. SCH2); 3,96 (д, 1Н. 16,9 Гц. -SCH2); 4,09 (д, 1Н. 13.9 Гц, -CCH2N-); 4,73 (д, 1Н, 13,9 Гц. ССН2М-): 5,21 (д, 1Н, 5,1 Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д. 1Н, 5,1 Гц.-COCHCHS-).

Способ D, В шлам (6Р,7Р)-триметилси- лил-7-триметилсилил-7-(триметилсилил)-а- мино-3-(1-метил-1-пирролидиний)-метилц- еф-З-ем-4-карбоксилатйодида в фреоне TF (приготовленный с использованием 20,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота добавляют 10 мл (246 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола в течение 5 мин по каплям (температура не поднимается до 9°С). Образовавшийся шлам перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин после завершения операции добавления. Затем по каплям в течение 10 мин добавляют 50 мл Зм соляной кислоты (приготовленной добавлением 250 мл концентрированной соляной кислоты в 756 мл деионизированной воды). После завершения этой операции охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 15 мин, фазы разделяют и водную фазу (объем которой доводят до 100 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г (20% от массы израсходованной 7-АЦК) обесцвечивающего угля. Далее шлам фильтруют через 4,0 г диатомовой земли и слой промывают 10 мл деионизированной воды. Объем воды доводят до 100мл.

Кристаллизация по первому способу.

К 50 мл обогащенной воды добавляют 250 мл (5 объемов) ацетона, причем добавление производят по каплям с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением водой со льдом в течение 1 ч, после чего его профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5°С) смеси ацетона с водой в соотношении 5:1 и 40 мл ацетона и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт дополнительно высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 15 ч, в результате чего получают 4,48 г (выход 37% в пересчете на выход 50% от теоретического с учетом расхода 20,0 г 7АЦК) бесцветного кристаллического (6R.7R)- 7-амино-3-(1-метил-1-пирролидиний)-мети- лцеф-З-ем-4-карбоксилатмоногидрохлори- да.

Кристаллизация по второму способу. К

50 мл обогащенной воды добавляют по каплям 150 мл (3 объема) изопропиловото спирта (ИПС) с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением смесью воды со льдом в течение 1 ч, после чего ее фильтруют с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5°С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 40 мл ацетона и подвергают

частич н ой суш ке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Продукт далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получая 5,46 г выход 45% в пересчете на выход 50% от теоретически

возможного с учетом расхода 20,0 г 7-АЦК не совсем белого кристаллического (6R.7R)- 7-амино-3-(1 -метил- 1-пирролидиний)-метил- -цеф-З-ем-4-карбоксилатмоногидрохлорид а.

Способ Е. В раствор (6Р.7Р)-триметил- силил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодмети- лцеф-З-ем-4-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии со спосо бом В примера 3) при 0-5°С в токе сухого

азота по каплям таким образом, чтобы температура держалась на уровне ниже 10°С, добавляют 1,21 мл (11.7 ммоль. 1.0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролиди- на После завершения этой операции шлам

перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин, После этого по каплям (температура ниже 10°С) добавляют 0,95 мл (23.5 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают при 0-5°С в течение 15 мин.

Твердый продукт выделяют вакуумным- фильтрованием, промывают 50 мл метанола, 50 мл дихлорметана и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 2,65 г (выход 76%) сырого (6R,7R)-7-aMHHo-3-(1-Meтил-1-пирролидиний)-мет«лцеф-3-ем-4-кар- боксилата (в виде йодидной соли) в форме светло-рыжевато-коричневого твердого материала. н-ЯМР-спектральный анализ при 360 МГц этого материала показывает, что он

состоит из смеси А2 - и Д3 -изомеров в соотношении 65:35.

Способ F. В раствор ,7Р)-триметил- силил-7-{(триметилсилил)-окси -карбонил} -амино-З-йодметилцеф-З-ем-4-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 10,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота по каплям таким образом, чтобы температура оставалась на уровне ниже 10°С, добавляют 3,7 мл (36,7 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина (высушенного на молекулярных ситах). После завершения этой операции темный раствор перемешивают в течение дополнительных 15 мин при 0-5°С. По истечении этого промежутка времени по каплям добавляют 2,9 мл (71,4 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа) и образовавшийся шлам перемешивают в течение 5 мин. В общей сложности добавляют 50 мл свежего дихлорметана и реакцион- ную смесь фильтруют в вакууме. Фильтровальный пирог промывают тремя порциями по 50 мл дихлорметана и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 20 мин, В результате дальнейшей сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 17 ч получают 12,61 г (выход 83% в виде

гидройодидной соли) смеси А2 - и А3 -изомеров в соотношении 6:1 (процентное соотношение зон в жидкостном хроматографическом анализе с-высокой разрешающей способностью).

Пример 6. (6Р,7Р)-7-Амино-3(пири- диний)-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, гидройодид.

Способ А. В перемешиваемый раствор (б R, 7К)-триметилсил ил-7-(триметилсил ил)- амино-З-йодметилцеф-З-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленный в соответствии со способом А примера 3 с использованием 2,50 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 1,6 мл (20,0 ммоль, 2,2 эквивалента) сухого пиридина, высушенного над гидроокисью калия, в 5 мл сухого фреона TF (высушенного над молекулярными ситами). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 мин после завершения операции добавления. По истечении указанного промежутка времени по каплям добавляют 1,5 мл (37,0 ммоль, 4,0 эквивалента) метанола и шлам перемешивают при 0-5°С в течение еще 15 мин. Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают свежим фреоном TF и сушат до постоянного веса в вакууме, получая 3,0 г сырого продукта. Присутствие целевого (6Я,7Р)-7-амино-3- (пиридиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксила- та(в виде гидройодидной соли) в этом сыром материале было подтверждено сопоставлением данных 1Н-ЯМР-спектрографического анализа и жидкостного хроматографическо- го анализа с высокой разрешающей способ- ностью (34%-ная зона чистоты) с аналогичными данными для аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.

Способ В. В перемешиваемый раствор (6Р,7Р)-триметилсилил-7-{(триметилсилил) -окси}-карбонил}-амино-3-йодметилцеф-3- ем-4-карбоксилата в хлористом метилене

(приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 5,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 3,0 мл (37,0 ммоль, 2,0 эквивалента) сухого пиридина

0 (высушенного над гидроокисью калия) в 20 мл сухого хлористого метилена (высушенного над молекулярными ситами). Образовавшийся раствор перемешивают при 0-5°С в течение 90 мин, после чего по кап5 лям в течение 5 мин таким образом, чтобы температура оставалась ниже уровня 10°С, добавляют 2,5 мл (61,5 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа). Смесь перемешивают при

0 0-5° С еще в течение 15 мин. Твердый материал подвергают вакуумному фильтрованию, промывают двумя порциями по 20 мл свежего хлористого метилена и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 15

5 мин. Твердый материал далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 17ч, получая 7,41 г (выход 96% в видейодид- ной соли) сырого продукта.

Этот продукт суспендируют в 25 мл де0 ионизированной воды и величину рН суспензии снижают до 0,50 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты. В общей сложности добавляют 0,72 г обесцвечивающего угля и образовавшийся

5 шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. После этого уголь удаляют фильтрованием через слой диатомовой земли (1,0 г) и слой промывают 5 мл воды. В полученный прозрачный фильтрат

0 по каплям с одновременным охлаждением до 0-5°С добаляют далее 120 мл (4 объема) изопропилового спирта. По каплям добавляют дополнительно 180 мл изопропилового спирта (в общей сложности 10 объемов) и

5 приготовленный шлам перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч. Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают четырьмя порциями по 20 мл изопропилового спирта и 20 мл ацетона и

0 подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре в вакууме в течение 16 ч получают 3,00 г (выход 45 %)(6R,7R)-7-aMHHo-35 (пиридиний)-метилцеф-3-ем-4-карбок- силатдигидробромида. Данные Н-ЯМР- спектрального анализа при 360 МГц и жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью (88%- ная зона чистоты) соответствуют аналогииным данным для аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.

Пример 7. Перекристаллизация (6Я,7Р}-7-амино-3-(1-метил-1-пирролидиний} - метилцеф-З-ем-4-карбоксилат моногидрох- лорида - гидрохлорида соединения I (очистка),

15,0 г (0,045 моль) сырого гидрохлорида, полученного в примере 5, добавляют в виде одной порции в 125 мл (3,5 моль, 3,50 эквивалента) 1н. раствора соляной кислоты с хорошим перемешиванием. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин. В виде одной пор- ции, продолжая хорошее перемешивание, добавляют в общем 8,0 г обесцвечивающего угля. Шлам перемешивают еще в течение 45 мин. Угольный шлам фильтруют посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через 5-микронный миллипоровый фильтр, получая совершенно прозрачный, схожий по внешнему виду с водой, фильтрат (общий объем 170 мл). По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемешиванием добавля- ют 125мл изопропилового спирта. В указанной точке добавление изопропанола прекращают. Шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем за это время образуется хороший затравочный слой кристаллов. При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл изопропилового спирта. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением на бане из воды со льдом в течение 1 ч, Шлам фильтруют а затем последовательно промывают двумя порциями по 120 мл холодной (0-5°С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона. Филь- тровальный пирог частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В результате дополнительной сушки в вакууме (откачивания с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40°С получают 7,87 г (выход 52% ) снежно-белого подверженного действию электростатического заряда кристаллического гидрохлорида соединения 1.

При этом количество израсходованного гидрохлорида соединения 1 дано в пересчете на 100%-ную степень чистоты Нормальный раствор соляной кислоты готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в 920 мл дистиллированной

воды. Общий объем изопропилового спирта, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата со стадии 5. Промывные смеси изопропанола с водой состоят из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды, причем эти смеси охлаждают до 0-5°С на ледяной бане.

В таблице приведены аналитические данные, согласующиеся с перекристалпизо- ванным гидрохлоридом соединения 1.

По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5% против стандартной жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения 1. Число по Клет- ту было равным 3(100,0мг образца, разбавленных до 10 мл в объемометрической колбе Mill водой; профильтрованных через образец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Майлекса; голубовато-светлой окраски; пиния длиной примерно 1,2 см).

ЯМР-спектрограмма (D20, 360 МГц, подавление D20:H20, д ):2,14-2,32 (огибающая, 4Н, -М(СНзХСН2СН2-); 3,00 (с. ЗН, NCH3); 3,46-3,67 (м, 5Н, -М(СНз)СН2СН2, SCH2 : 3,96 (д, 1Н, 16,9 Гц, -SCH2); 4.09 (д, 1Н, 13,9 Гц, С CH2N-); 4,73 (д. 1Н, 13,9 Гц. ССН2М-); 5,21 (д, 1Н, 5.1 Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д, 1Н, 5.1 Гц, -COCHCHS-).

Т.пл. 251°С (разложение).

Данные дифракции рентгеновских лучей в порошке для соединения 1:

НлМ

-HCI)

Относительная интенсивность 34 100

9 18 20 11 21

4

6 19 26

9

20 18

4,6213 4,23 . 42

4,0738

3,9738

3,7018

3,6420

22°С (разложение).

Дифракция рентгеновских лучей в по ошке для соединения 2:

НлМ

(1/26 HI)

Относительная интенсивность

9

9

12

11

18

31 8

11

11

12 9

49

49

29

55 100

58

65

25

0

5

0

3,53 3,42 3,31 3,25 3,21 3,18 3,08 3,02 3,00 2,96 2,84 2,76 2,70 2,61 2,59 2,58 2,55 2,52 2,45 2,39 2,38

9 12 25 23

22 20 12 12 11 14 18 22 15 9 11 14 9 12 17 12 9

25

30

35

40

45

50

55

Как Оыло установлено, сырой гидрохлорид формулы (I), полученный добавлением соляной кислоты в конечную смесь, содержит некоторое количество гидройодида соединения 1, полученного из-за присутствия йода в предшествующем промежуточном продукте. Таким образом, хотя он характеризуется высокой антибактериальной степенью чистоты, обычно с целью удалить гидройодид соединения 1, указанный продукт следует перекристаллизовать таким образом, как это изложено.

С другой стороны, первоначально кристаллизованный гидройодид соединения 1, полученный добавлением йодистоводородной кислоты в конечную реакционную смесь, свободней от гидрохлорида соединения 1. Таким образом, гидройодид соединения 1 обычно получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации.

Соединения формулы (I) можно легко подвергать конверсии в антибиотики широкого спектра действия их ацилированием кислотой с приемлемой боковой цепью. Так, например, соединение формулы () (X - гидрохлорид или гидройодид) подвергают кон- черсии в -(2-аминотиазол-4-ил)- -(2)-метоксииминоацетамидо -3-(1-метил-1 -пирролидино)-метил -3-цефем-4-карбокси- лат (VIII) N-ацилированием 1-бензотриазо- лил-(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксии- миноацетатным эфиром:

X HjN-T-O 3VnNUT

0J-№f4H,-NG N-TrC-COO-KJ

COO

(I)

N-л-С-СОО-К

дСТ г

H,H S

°CH,

H2N

N-a-C-CONH-i-f N НзС+

A/ft oW-avSQ VCHS

coo

fV«1)

Эту реакцию легко проводят либо в присутствии N.N-диметиланилина в диметилфор- мамиде при комнатной температуре в течение 10-20 ч, либо растворением соединения (I) в воде и диметилформамиде и до- бавлением бикарбоната натрия с охлаждением льдом, а затем реакцией при комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до 5 ч, либо растворением соединения (t) в воде, охлаждением раствора до 5-15°С, добавлением по каплям раствора гидроокиси натрия до величины рН, равной 5,5-6,0, добавлением тетрагид- рофурана, вновь раствора NaOH с доведением рН до 6,7 - 6,9 добавлением активного эфирного реагента и реакцией в течение 1-5 ч при комнатной температуре.

Использование соединений формулы (I) в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспориновых антибиотиков.

Пример 8. Конверсия соединения () (X - НС) в соединение (VIИ). 21,72 г (0,0612 моль) образца соединения (I) (Х-гидрохло- рид) растворяют в 190 мл воды при 25°С с перемешиванием. Затем смесь охлаждают до 8-10°С и величину ее рН доводят до интервала от 2,5 до 5,8 (в пределах от 5,7 до 5,9) добавлением по каплям 30,5 мл (0,061 моль, 1,0 эквивалента) 2н. раствора гидроокиси натрия. Общий объем 214 мл.

Затем в вмде трех порций добавля ют 555 мл тетрагидрофурана. Температура смеси после каждого такого добавления поднимается до 12-13°С, поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10°С. В общей сложности время добавления составляет 10 мин. Величину рН смеси доводят до 5,8-6,1.

Далее величину рН смеси доводят до 6,8 (в интервале 6,7-6,9) добавлением по кап- лям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидроокиси натрия.

В течение 45 мин в реакционную смесь в виде пяти равных порций добавляют образец (29,5 г, 0,0927 моль) 1-бензотриазол-(г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- татного активного эфира. После добавления первой порции активного сложного эфира охлаждающую баню удаляют. Величину рН реакционной смеси вновь доводят до 6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 5-10 мин после завершения каждой операции добавления активного сложного эфира путем введения по каплям 2н. раствора гидроокиси натрия.

Прозрачную бледно-оранжевую реак- ционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2-3 ч. В первые 30 мин величину рН доводят вновь до 6,5 (интервал 6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2н. раствора гидроокиси натрия. В остальное время реакции величину рН доводят до 6,5 каждые 15 мин (в общей сложности добавляют 29,5 мл 2н. раствора гидроокиси натрия, 0,059 моль, 0,97 эквивалента). О завершении реакции судят по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью.

Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удаляют фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды. Фильтрат подвергают экстракционной обработке мётйлизобутилкетоном (790 мл) и отделяют водный слой. Органическую фазу промывают 646 мл воды и водные фазы объединяют с последующим перемешиванием совместно с 5,1 г продукта Дика- лит в течение 10 мин. Затем твердые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды.

314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до величины рН, равной 3,7 (в интервале 3,5-4,0) добавлением по каплям 14,5 мл 4 н. соляной кислоты. В этой точке смесь становится мутной, поскольку начинается кристаллизация кислого аддукта серной кислоты (VHI).

Кристаллизации позволяют продолжаться в течение 10-15 мин, после чего величину рН доводят До 3,0 (в интервале 2,9-3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. соляной кислоты. Далее смесь охлаждают до 0 - 5°С и в течение 20-30 мин добавляют остальные 63,5 мл 4 н серной кислоты, в результате чего величина рН достигает интервала 1,3-1,5. После завершения операции добавления серной кислоты шлам перемешивают в течение 1 ч при 0-5°С.

Белый кристаллический продукт удаляют вакуумным фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый материал частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, а затем промывают двумя порциями по 100 мл ацетона. Твердый продукт вновь частично высу- шивагот с откачиванием атмосферы в течение 10 мин, после чего его суспендируют а течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием. Твердый продукт удаляют вакуумным фильтрованием, промывают двумя порциями по 100 мл ацетона и высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35-40°С до постоянного веса в течение 3-6 ч.

28,79 г (выход 81,4%) продукта, кислого аддукта серной кислоты (VIII), выделяют в виде слегка подверженного воздействию электростатического заряда белого кристаллического твердого вещества.

Пример 9, Конверсия соединения (I) (X - HJ) в соединение (VIII).

Общую Процедуру примера повторяют полностью за исключением того, что в данном случае исходный материал (соединение (I), X - HCI) заменяют эквимолярным количеством соединения (I) (X - HJ), в результате чего получают соединение (VIII).

Таким образом, соединения формулы (I) при использовании их в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспо- риновых антибиотиков позволяют упростить процесс получения последних вследствие исключения стадий деблокирования карбоксильных групп.

Формула изобретения 1. Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей формулы

X-NH

г

Zl Ms -CH2Nu® (1)

COO

где х - HCI или HJ;

Nif-®Ј или -J5Q

СНг

которая практически свободна от Л2 -изомера, отличающийся тем, что соединение общей формулы

(CH3)3Si(OC)n 4JH-rf

Dw

CH2-Nu®

C02Si(CH3)3

где n 0 или 1 ;

NiPnMeeT указаннные значения, в хлористом метилене, когда n 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортриф- торэтане (фреоне TF), когда n 0, подвергают обработке метанолом для удаления силильных групп с последующим подкисле- нием соляной или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы (I) при условии, что когда Nir - 1-метил-1-пирролиди- ний, а Р,« 0, реакцию проводят в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF)

X-NH

Фв

соо

CH2Nu

где х- HCI или HJ,

ИЛИ -ЙГ1

-

СНч

которая практически свободна от Л2 -изомера,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

О§

lCH3)3Si(ofi)nHNTYl.rH п

0 NfLcH2U ,-,

С028КСНзЪ

где n 0 или 1,

з хлористом метилене, когда n 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают взаимодействию с соединением формулы

м(Г) или -blQ СНч

с получением соединения общей формулы

о0

(CHj SHoiLNH-r-Y i Э ©

CH2Nu

C02Si(CH3)3

где п, МьРимеют указанные значения, которое в хлористом метилене, когда п 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают обработке метанолом для удаления силильных групп с последующим подкисле- нием соляно или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы (I) при уеловии, что когда Nvr- 1-метил-1-пирролиди- водят в 1.1,2-трихлортрифторэтане (фреоне ний, а п 0, реакцию на обеих стадиях про- TF).

Редактор О.Юрковецкая Техред М.Моргентал

Заказ 3103ТиражПодписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Корректор М.Петраш