Способ получения смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/28 C07D501/32 

Изобретение относится к усовершенствованному способу попучения смешанного анги рида цефалоспориковой кислоты, явпяющегося ценным исходным продуктом для синтеза 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7--АЦК применяющейся в производстве пефалоспорииовых антибиотиков. Известен способ попучения смешанного ангяариоа цефалоспориновой кислоты, состоя ший в том, что в цефалоспорине общей формупыKMft-j-Yn где ft аминоадипоип, С,-С--апкаяоип, группа обшей формулы . ,pYf(jH2)n€t р-№ 2/т ч в которой Y - кислород, сера или углеродуглеродная связь; п -0-3 и по крайней мере п - 1, если Y -г кислород или сера; tn-1-З; ft - амино- или окскгруппа; X - водород, апканоилокси- или тиоалканоилоксигруппа, содержащие 2-6 атомов углерода, „-тиоарилоксигруппа, окси-, меркаптоапкокси- или алкиптиогруппа, содержаш.ие 1-6 атомов углерода, зашишают имеюшме.ся свободные амино-, окси-, карбокси- ипи тиогруппы, например взаимодействием с галоидангидридом карбоновой кислоты, в присутствии каталитических количеств амида, такого, как диметилформамид (ДМФА), и амина в инертном растворителе, полученный смешанный ангидрид хлорируют, например, пятихлористым фосфором, образовавшийся 7-имидохпориа обрабатывакп- низшим спиртом жирного ряда или бензиловым спиртом с поспедуюшим гидролизом полученного им ноэфирадо Т-АЦК. В качестве галоидангидрида карбоновой кислоты обычно используют хлорангидрид «яспоты обшей формупь к СООН| где R -ап кил, апкевил, аякинил, которые содержат 1-8 атомов углерода и могут быть замешены на га пои д, нли группа обшей формулы. )m Y{CH.2)n В которой Y , tn и п имеют вышеуказанные значения; Z- кислород, сера или иминогрупп Однако получаемые продукты загрязнены пенициллиновыми примесями, что снижает качество 7-АЦК и синтезируемых из нее антибиотиков. Предлагаемый способ получения смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты общей формулы RlOCOflOCH-liH jj-flOfH -г-f R,О r CHjOC CHj (т) где R - зашишенная аминогруппа; I - С- Сд-алкип, С -С--алкенил, С -Сг-алкинил, Ц-Cg-гапоицалкил, С2- -галоидапкенил, . С -С -галоидалкиннл, фенил, галоияфенип, низший алкилфенил или низший алкоксифенил, заключается в том, что производное цефалоспорира С. обшей формулы HOO«OH-(CH,)j-C01 H где как указано выше, или его аминную щелочную или щелочно-земельную соль обрабатывают галоидангидридом общей формулы е -сонаб где Hat- хпор, бром; R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе в присутствии амида, преимущественно ДМФА или диметилацетамида (ДМАЛ), взятого в копичестве 5-2О моль на 1 моль исходного производного цефапоспорина С или его соли. Использование определенного количества амида позволяет получать 7-АПК, не загря ненную пенициллиновыми пpи ecями, что подтверждается отсутствием антибиотическо активности, присущей пенициллинам, у полученных цефалоспоринов. Аминогруппа может быть защищена аиета МИДО-, пропионамидо-, бутирамидо-, хлорацетамидо-, бензамидо-, фтапимидо-, трепбутилоксикарбамидо- и ; другими подобными зап1итными группами. Характер защитной группы обычно не важен, поскольку в последующем ее удаляют. Низший алкил представляет собой предпочтительно линейный или разветвленный С|-С - алкип, например метил, этил, ч- про пил, изопропил, н -бутил, , а ни шая алкоксигруппа- Cj -Суалкоксигрувпу, такую, как метокси-, этокси-, В -пропркск-, изопропокси-, и -ьутокси-, трет-бутоксигруп па. Исходнь1й цефалосп.орин Q применяют как в виде свободной кислоты, так и в виде подходящей соли, например щелочной (соли натрия, калиЯ| лития), щелочноземельной (соли кальция, магния), аминной, цинковой. Обычно используют соль, применяемую для извлечения и выделения антибиотика из куль уральной среды. Для получения аминных солей цефапоспорина С могут применяться например, хино- лин,с1;-)Ь и |- -пиколин, 2,6- и 2,4 - лутидин, диметил-, диэтил-, ди-н-пропил-, ди-н-бутил-, бензил-, дидиклогексил- и дибензиламин. Для синтеза целевого продукта используют галоидангидриды, предпочтительно хло ангидриды карбонош 1х кислот, таких, как. уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, каприловая, пеларгоновая, винилуксусная, акриловая, кротоновая, пент-3-ен-1- овая, гепт-5-ин-1-ОБая, хлоруксусная, бромуксусная, 4-броммасляная, З-хлоргексановая, 4-бромоктановая, 4 хлор-2-пентановая, 4-хлорок1 6-ен-1-овая, 4-бромбут-2-ин-1- овая, 7-хлоргепт-3-ин-1-овая, бензойная, П- и м-тулуиловая, 4-изопропил-, 4-Hi-бутил-, 4-хлор, 3,4-анхлор-, 3-бром-, 4-метокси-, 4-этокси-, 4-трет-бутокси-, 3-метокси-4- этоксибензойная кислота. Вообще можно применять любую карбоно. вую кислоту, дающую легко гидролизуемый смешанный ангидрид с производным цефалоспорина С. Можно использовать вторичные и третичные амиды, которые являются хорошими растворителями, например ДМФА, ДМАА, пирролидон-2, N -метилпирролидон-2, пипе- ридон-2, N - метилпиперидон-2. Получение целевого смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты проводят в безводных условиях в присутствии одного из названных амидов в растворителе, в котором исходные вещества по крайней мере частично растворимы и которые инерт нь1 в реакциях образования ангидрида, галоидимида н имидоэфира, а также при гидролизе. Растворители, которые могут применяться, включают низшие апкилнитрилы, такие, как ацето-, бутиро- и пропионитрил, галоидуглеводороды, например хлороформ, хлористый метипеи, 1,1- и 1,2-дихлорэтвн, 1,1,2-трихпор8тан, 1,2,3,-грихлорпропан, сложные эфиры, устойчивые в условиях реакции расщепления, например этипхлора- цетат, пиэтилоксалат и мегип-3-хлорпрапио нат. Температура реакции 5-55 С, прецпочнтительно 2О-30 С. Реакция идет быстро и обычно «заканчивается через i час после добавления галоидангидрида кислоты Получение смешанного ангидрида цефапо спориновой кислоты проводят следующим образом.Производные цефапоспррина С или &го соль растворяют или суспендируют (l ммоя в 2-10, предпочтительно 2,5-7,5 мл растворителя) в растворителе, при перемешивании добавляют амид (5-2Оммольна1ммоль производного цефалоспорина С или его соли и вводят галоидангидри.д карбоновой кислоты, поддерживая температуру , пред почтительно С. Количество вводимого гапоидангидрида может изменяться. Например, если аминогруппа производного иефалоспорина С не защищена, то к количеству галоидангидрид требуемому длк образования смешанного ангидрида, добавляют количество, нужное для аципирования свободной аминогруппы. Аналогично, когда применяют производное цефалоспорина С или его соль, еодер.жащие гидратную воду, добавляют дополнительное копичество галоидангидрида, идущего на реакцию с гидратной водой. При отсутствии таких требований гапоидангидрид добавляют с избытком в 4,5-8 ммоль на 1 ммоль производного цефалоспорина С или его соли.. Реакционную смесь перемешивают 5-60 мин. Обычно более разбавленные реак ционные смеси перемешивают 45 мин, а более концентрированные - 5-10 мин. Из амидов чаше всего применяют ДМФА и ЯМАЛ, а из растворителей-ацетонитрил и хлористый метилен. ДМФА желательно применять в бопее концентрированных реакиионнь х смесях, 1апример, когда на 1 ммоль производного .цефаласпорина С берут v 2,5 м растворитопя, ДМАЛ оииймково эффективен при любом разбавлении реакционной смеси. Из галоипангидридов лучше всего использовать хлористый ацетил. npa.sfepOM производных цефалоспорина С могут служить цефалоспорин С, хииолнновая и гриметиламинная соль цефалоспорина С, М -хлорацетияцефалоспорин С,Ы -ацбтилцефалоспорин C,N - пропионплцефапоспорин С, хинолиновая соль N -пропионилиефалоспорина С, дйкалиевая соль цефалоспорина С или N -трет-бутилоксикарбонилцефал.оспорина С, цинковая соль цефалоспорина С, аналогичные соли N -защищенных производных Цефалоспорина С. 7-AUK, синтезируемая из смешанного ангидрида, почти свободна от пенициллинрвых примесей, поэтому при ацилировании получают 7-ациламиноцефалоспориновую кислоту (антибиотик), не загрязненную ацетиламинопенициллиновыми кислотами. Для определения соличества Пеницяллиновыхпримесей (проба на пенициллин) продукт ацилированйя растворяют в воде, подкисляют до рН 2, осадок апилированного цефалоспорина и любого ацилировашюго пенициллина экстрагируют диизопропиловым эфиром, концентрируют экстракт до одной четверти первоначального объема, хроматографируют остаток на бумаге, используя для проявления диэтиловый эфир, насыщенный водой, с проя&ленной хроматограммы снимают биоавтограммы, пользуясь чувствительным к пеницилли- . ну микроорганизмомJ.I определяют размер зоны ингибирования роста микроорганизма по отношению к контролю. Размер зон сравнивают с размером зон, полученных при использовании образцов 7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспориновой кислоты, содержащей известные количества 6-(2- гриенцлацетатамидо)-пенииилланевой кислоты. Чувствительность метода О, рООО40,00005%. В табл. 1 приведет условия получения целевого продукта из производного пефало- спорина С (20 ммоль), ДМЛА, хлористого ацетила и растворителя ( бО мл). Т а .6 л и ц а 1

Производное цефалоспорина С

Хинолиновая соль N -пропиониппефапоспорина С .

Хинолиновая соль N -хлораиетилцефалоспорина С, моногидрат

То же

Количество

Растворитель ДМАЛ, мл

(ммоль)

11,0

8,8(94) 8.8

Производное цефалоспорина С

Хинопиновая сопь Ы -прописнилгцефалоспорина С

То же

Цинковая соль цефалоспорина С

Хинолиновая соль W -пропио- нилцефалоспорина С

То же

Взято 152 мл.

Проба на пенициллин для всех целевых продуктов, полученных в условиях, перечисленных в табл. 1, показывает отсутствие обнаруживаемой зоны ингнбирования.

Хинолиновая соль Ы -хпортцетилпефапо52спорина, моногидр ат

Хинопиновая соль

N -пропионилцефало-

52 спорина С

152

То же

Продолжение таблицы 1

Растворитель

Количество

ДМАА, мл

(ммоль)

8,8

н 13,2

8,0 8.8(94)

8,8

17,6 (188) 8,7 8,8

в табл.2 приведены условия получения целевого смешанного ангидрида из производного цефалоспорина С (20 ммоль). хлористого ацетила и ДМФА в хлороформе.

Таблида2

Отсутствие обнаруживаемойзоны ингибиро- вання

То же

Небольшой выхоа 7-AUK