Производные 5н-имидазо-[1,2- @ ]-1,2,4-триазепина и способ их получения Советский патент 1983 года по МПК C07D487/04 C07D235/02 C07D255/04 

«

СП Изобретение бтносится к синтезу новой конденсированной азотсодержащ гетероци.клической системы, а именно 1щ)оизводных 5Н-имида-зоГ1,2-1)-1, 2,4 -триазепина. Из конденсированных, азотсодержащих гетероциклических си.стем извест ны, например, имидазодиазепины, триаз ло-1,2,4-триазепины, которые представляют интерес в качестве биологи чейки активных соединений iJ/ С2J, 3 Зи 4. Целью изобретения является синте новой конденсированной гетероциклической системы, включающей имидазол ,ный и триазепиновый циклы. Предлагаются производные, 5Н-имид 30 1 f ,2,4-триазепина общей формулы -: ХХ в CHj . Н где R - фенил или п-галогензамещенный фенил. Спосо б получения указанных соеди нений заключаетря в том, что 1,2-ди аминоимидазолы общей формулы ЭГНг где R име«т указанные значения, обрабатывают эквимолекулярным колич ством ацетилацетона в среде органического растворителя при кипячении ;реакционной массы. В качестве органических растворителей могут быть использованы, на пример, низшие спирты (метанол, изопропанол или бутанол ). Реакция протекает однозначно в присутствии или в отсутствии катали тических количеств минеральных или органических кислот. Применение катализатора не сказывается навыход целевых продуктов. Целевой продукт выдел.яют известным способом. Конденсация ацетилацетона с i,.2-диаминоимидазолами протекает через стадию образования промежуточных соответствующих арилиденовых соедин ний, которые нет необходимости вьще лять, так как они в условиях реакци внутримолекулярно циклируются, превращаясь в производные 5Н-имидазо- 1,2- ЪЗ- 1,2.,4-триазепина, Схема реакции: .Шг о он JTjl +H5fi-C- ((lltj .jjxir jp ен KH , H Индивидуальность целевых .продуктов доказана методом тонкослойной хроматографии на закрепленном слое силикагеля. Структура синтезированных соег динений как производных имидазо 1,,2,4-триазепина подтверждена данными ПМР- и ИК-спектроскопии. В ПМР-спектрах всех синтезиройанных соединений метильные группы в положениях 2 и 4 проявляются в, виде двух четких сингдетов в oблactи 1,65-2,23 м.д. и 2,06-2J50 м,д. Сигнал протона метиновой группы ( СН ) в положении 3 бицикла наблюдается в виде синглета в области 6,02-6,50 м.д,, относится к протонгхм фенила или его h -замещенным. Соотношение интенсивностей трех указанных групп протонов равно 3:1:5. В-ИК-спектрах, снятых в таблетках бpo rиcтoгo калия, имеются полосы валентных поглощений ассоциированной иминогруппы в области 3200-3280 Производные 5Н-И1 1идазо- 1,2-133 1,2,4-триазепкна представляют собой слабоокращённые в желто-оранжевый цвет кристаллические вещества, раствориг.1ые в большинстве органических растворителей и не раствориьые в воде. Растворы их в полярных растворителях обладают желто-красной фгпооресценцией. Пример 1.. 2 , 4-Диметил-7фeнили a дaзo- .1,2-1: 1,2,4-триазепин. К растворе О,87 г (5 млолъ 1,2-диамкно-4-фенилимидазола в 25 мл изопропанола прибавляют 0,55 г (5,5 ммоль) ацетилацетона и реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают до 4-5®С, осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 0,95 г (80%), т.пл. 208-210°С (с разложением из изопропанола), Найдено, %г С 70,70j Н 6,00г N 23,35. С-(4 Н,ц N4. . . Вычислено,: С 70.57; Н 5,92; Н 23,51. ИК-спектр, 1190, 1270, 1315, 1380, 140.5, 144Q, 1560, 1600, 1635, 3200, , ПМР-спектр, снятый в трифторуксусной кислоте, содержит два синглета от. метильных протонов (сГ.2,20 и 2,48 м.д.), синглет от метинового протона ( .з/ б , 45 м,д, ) и сигналы ароматических протонов (-сГ-7,53 МсД. ), соотношение интенсивности 3:3:Is 5. Пример 2, 2,4-Диметил-7-. -фенилимидазо-Cl, 2-1)3-1,2, 4-триазеК раствору 0,87 г (5 ммоль) 1,2диамино-4-феналимидазола в 20 млэтано.па прибавляют О ., 5 5 г (5,5,глмоль) ацетилаце-.она. Смесь кипятят 4 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 0,81 г (68%), т.пл. 208-210 С (с разложением из этанола). Упариванием маточного раствора в вакууме досуха выделяют дополнительное количество вещества.

Пример З. 2,4-Диметил-7-и-хяорфенилимидазо-С1 2-ЪЗ-1,2,4-триазепин.

К раствору 0,83 г (4 ммоль) 1,2диамино-4-ц-хлорфенилимидазола в 35 мл бутанола прибавляют 9,45 г (4,5 ммоль) ацетилацетона. Смесь кипятят 3,5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, осадок отфильтровывают и промывают эфиром, выход 0,78 г (72%) т.пл. 192-193 С (с разложением из изопропанола).

N 20,50; Cl 12,77.

Найдено, .-С1

Вычислено, %: И 20,54, С1 13,00.

ИК-спектр, см-1: 1190, 1265, 1315 1380, 1405, 1438, -1560, 1600, 1638,3195, 3265.

ПМР-спектр, снятый в трифторуксусной кислоте, содержит два синглета от метильных протонов (fl,65 и 2,02 м.д.), синглет от метинового протона (Г6,02 м.д.) и сигналы ароматических протонов (Г б ,92-7,56 м.д соотношение интенсивкостей 3:3:1:4.

Пример 4, 2,4-Диметил-7-п-хлорфенилимидазо-Cl, 2-ЬЗ -1,2,4-триазепин.

К раствору 0,83 г (2 ммоль) 1,2диамино-4-хлорфенилимидазола в 25 мл метанола прибавляют 0,45 г (4,5 ммол ацетилацетона и 2-3 капли концентриррванной соляной кислоты. Смесь кипятят 5ч, охлаждают, выливают в воду, осадок отфильтровывают, выход

0,62 г (57%), т.пл. 192-193С (с разложением из изопропанола).

П р и м е.р 5. 2,4-Диметнл-7-п-бромфенилимидазо-Г1,2-Ъ7-1,2 4-триазепин.

К раствору 0-, 51 г (2 ) 1,2-диалшно-4-бромфенилимидазола в 30 мл этанола прибавляют 0,25 г (2,5 ммоль) ацетилацетона. Реакционную смесь кипятят 2,5 ч и обрабатывают как описано .в примере 2. Выход 0,49 г (78%;,- т.пл. 210-212°.С (с разложением из изопропанола. найдено, %: N 17,82; Вг 25,29.

.

Вычислено, %: н 17,66/ Вг 25,19.

15

ИК-спектр, см-ч: 1185; 1265, 13,17; 1395; 1405; 1435; 1560; 1600: : (слабая;, 1645, 3290.

ПМР-спектр, снятый в трифторуксусной кислоте, содержит два синг20 лета от метильных протонов (сГ1,78 и 2,06 м.д. , синглет от метинового протона (Г 6,10 м.д. ) и сигналы ароматических протонов ((Гб ,91-7,58м.д соотношение интенсивностей 3:3:1:4.

25 Пример 6. 2,-Диметил-7-п-бромфенилимидазо- 1,2-Ъ3-1,2,4-триазепин.

К раствору 0,51 г (2 ммоль) 1,2диамнно-4-п-бромфенилимидазола в

30 30 мл бутанола прибавляют 0,3 г (3 ммоль) ацетилацетона. Смесь кипятят 4 ч, охлаждают и обрабатывают, как описано в примере 3. Выход 0,51 г (81,2%), т.пл. 210-212°С (с разложением из изопропанола).

1. Производные 5Н-имидазо- [l,2- -Ъ}-1,2,4-триазепина общей формулы/^^Ъ-W—1"^ *. , уХДVvJTl )««'•*^«*Ч,-цг_^я^в ^"^ -7 *^\лн.iгде R -фенил или п-галогензамещенный фенил.2. Способ получения соединений по п. 1, обличающийся тем, что 1,2-диаминоимидазолы общей фор- мурыг—•Tf-TJHz^к^^^внггде R имеет указанные значения, обрабатывают эквимолекулярным количеством ацетилацетона в среде органического растворителя при кипячении реакционной массы. • "^