16-АЛКОКСИ-14-АРИЛ-15-ОКСА-3,10-ДИАЗАТЕТРАЦИКЛО [8.7.0.0.0]ГЕПТАДЕКА-4,6,8,13-ТЕТРАЕН-2,11,12-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C07D491/147 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - этил 4,5-диметокси-11,12-диоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^2,7]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил 7,8-диметокси-2,3-диоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата с бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов в толуоле при температуре 170°С в течение 30 часов (T. Sano, J. Toda, N. Kashiwaba et al., Heterocycles, 1981, v.l6, №7, p.1151-1156).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов (Ia-в) с алкилвиниловыми эфирами в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I: Ar=Ph (а), С₆Н₄Сl-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в);

II: Alk=Bu (а-в), Ar=Ph (а), С₆Н₄Сl-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в).

Процесс ведут при температуре 100°С, а в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]-гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 14-Фенил-16-этокси-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIa).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 2.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 1 час, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т.пл. 241-242°С. (разл., 1,4-диоксан). Соединение (IIa) C₂₄H₂₂N₂O₅.

Найдено, %: С 68.78; Н 5.34; N 6.65.

Вычислено, %: С 68.89; Н 5.30; N 6.69.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в области 3193 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹¹=О в области 1730 см^-1, кетонной группы C¹²=O в области 1694 см^-1 и лактамной карбонильной группы С²=О в области 1680 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет NH группы при 10.93 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁶Н при 5.72 м.д., мультиплет метиленовой группы C¹⁷H₂ при 2.30 м.д.

Пример 2. 14-(4-Хлорфенил)-16-этокси-15-диокса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iб) в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 2.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 1,5 часа, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 249-251°С.(разл., 1,4-диоксан). Соединение (IIб) C₂₄H₂₁ClN₂O₅.

Найдено, %: С 63.68; Н 5.58; N 6.11; Cl 7.88.

Вычислено, %: С 63.65; Н 4.67; N 6.19; Cl 7.83.

Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в области 3190 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹¹=О в области 1730 см^-1, кетонной группы C¹²=O в области 1698 см^-1 и лактамной карбонильной группы C²=O в области 1675 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет NH группы при 10.94 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁶Н при 5.72 м.д., мультиплет метиленовой группы С¹⁷Н₂ при 2.30 м.д.

Пример 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-этокси-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iв) в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 2.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 50 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 256-258°С.(разл., 1,4-диоксан). Соединение (IIв) C₂₅H₂₄N₂O₆.

Найдено, %: С 67.06; Н 5.47; N 6.35.

Вычислено, %: С 66.95; Н 5.39; N 6.25.

Соединение (IIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в области 3170 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹¹=O в области 1732 см^-1, кетонной группы С¹²=O в области 1699 см^-1 и лактамной карбонильной группы С²=O в области 1677 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет NH группы при 10.91 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁶Н при 5.68 м.д., мультиплет метиленовой группы С¹⁷Н₂ при 2.28 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIa, в) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединени (IIa, в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.), что соединения (IIa, в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица Анальгетическая активность соединений (IIa, в) № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа 2,5 часа IIa 50, в/б   19,40±2,38 IIв 50, в/б   19,34±2,78 Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 8,95±0,78 10,75±1,63 Метамизол натрия 93 (ЕД₅₀) [2]   16,33±3,02

Изобретение относится к способу получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: разработка простого способа синтеза 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.