В случае, когда кислоту формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы П1, то процесс проводят в присутствии кислотного катализатора. В качестве кислотного катализатора используют неорганические или органические кислоты или кислые ионообменные смолы. В качестве неорганической кислоты применяют хлористый водород, полифосфорная кислота, хлористый сульфурил или трехфтористый бор. В качестве органической кислоты применяют л-толуолсульфокислота, сульфосалициловая кислота. В качестве кислых ионообменных смол применяют «Цео-Карб, Н+-форма («Цео-Карб- фирменное название). В случае, когда соединения формулы I имеют достаточно основные свойства, то получают соли неорганических или органических кислот: гидрохлориды, гидробромиды, тартраты или цитраты. В случае, когда соединения формулы I обладают достаточно кислыми свойствами, то получают фармацевтически приемлемые соли: аммонийную, щелочную, щелочноземельную, алюминиевую соли, или соли органических оснований: пиперидина, триэтаноламина или этиленамина. Предпочтительными являются соединения формулы I, где R означает алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, бензольное кольцо А содержит от одного до четырех алкилов с 1- 5 атомами углерода или их соли. Особенно предпочтительными из них являются соединения, где содержится один заместитель - алкил с 1-5 атомами углерода в положении 6. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R означает алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, бензольное кольцо А замещено фенилом, который сам может быть замещен одним - тремя заместителями, выбранными из алкила с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1-3 атомами углерода, нитрогруппы или атомов галогена. Особенно предпочтительными из них являются те, в которых фенил замещен в положении 6. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R означает алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, бензольное кольцо А замещено в положении - 6 фенилом, который сам может быть замещен одним - тремя заместителями, выбранными из алкила с 1-3 заместителями, алкоксигруппы : 1-3 атомами углерода, нитрогруппы или атомов галогена и кроме того бензольное кольцо А может содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкилов, алкоксигруппы с 1-5 атомами углерода или атомов галогена или их соли. Используемые в качестве исходных соединений карбоновые кислоты получают следующими реакциями; )., I гидролиз (например, при помощи NaOH) (С02И) PXs или SOXs (X означает хлор или бром) (СОХ).г катализатор Фриделя-Крафтса (например, TiCU) Пример 1. Сухой хлористый водород барботируют через суспензию 4-окси-6-фенилциннолин-3-карбоновой кислоты (0,60 г) в кипящем безводном этаноле (25 мл). За период времени в 20 мин образуется прозрачный красный раствор. Этот раствор нагревают еще 4 час, а затем охлаждают и выливают в воду (100 мл), содержащую ацетат калия (25 г). Суспензию фильтруют и остаток промывают водой и кристаллизуют из 40%-ного водного этанола (50 мл), получают белые кристаллы этил-4-окси-6-фенилциннолин-3-карбоксилата; т. пл. 257-259°С (с разложением) . Карбоновая кислота, используемая в качестве исходного вещества, была получена следующим образом. Смесь из я-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты (12,0 г), четыреххлористого титана (4,8 мл) и нитробензола (70 мл) нагревают на паровой баневтечение 2 час. После охлаждения эту смесь выливают в 3 н. раствор гидрата окиси натрия (125 мл). Суспензию перемещивают в течение 30 мин, а затем фильтруют. Остаток суспендируют в 2 н. раствора гидрата окиси натрия (60 мл), перемешивают в течение 15 мин и вновь фильтруют. Объединенные фильтраты промывают диэтиловым эфиром (2X100 мл). Водный слой перемешивают в течение 1 час с активированным древесным углем (2 г) и осле этого фильтруют. Фильтрат нагревают о 80°С и подкисляют концентрированной оляной кислотой до установления величины рН 1. Образовавшийся желтый осадок отильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из смеси, деметилформамида (80 мл) и с водой (80 мл) получают 4-окси-6-фенилциннолин-3-карбоновую кислоту в виде светло-желтого порошка; т. пл. 278-279°С (с разложепием).
Используемый в качестве исходного материала фенилгидразои получают следующим образом.
Раствор гидрата окиси калия (49,5) в этаноле (200 мл) прибавляют к перемеп1иваемой суспензии диэтилмезоксалата н-фенилгидразона (90 г) в этаноле (300 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин прибавляют воду (250 мл) и смесь перемешивают еш,е в течение 2 час. Раствор разбавляют водой (750 мл), промывают дихлоридом метилена (3X250 мл) для удаления смолистых веш,еств и водный слой фильтруют и подкисляют прибавлением концентрированной соляной кислоты до установления величины рН на уровне ниже 1. Полученную густую желтую суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют, и остаток промывают водой. Твердый желтый продукт вторично суспендируют в воде (200 мл) и этаноле (20 мл). Прибавляют концентрированный водный аммиак (удельный вес 0,880, 10 мл) и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют активированный уголь (1 г) и суспензию перемешивают в течение 15 мин и после этого фильтруют. Фильтрат охлаждают льдом и подкисляют конпентрировапной соляной кислотой до установления величины рН на уровне ниже 1, благодаря чему образуется яркожелтый осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат для получения п-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты; т. пл. 198-199°С (после небольшого разложения при 170°С и выше).
Смесь п-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты (5,1 г) пятихлористого фосфора (8,5 г) и бензола (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 45 мин. Темно-окрашенный раствор разбавляют петролейным эфиром (температура кипения 40- 60°С), затем охлаждают и полученный оранжевый твердый продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (температура кипения 40-60°С) для получения м-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты; т. пл. 157-158°С (с разложением) .
Пример 2. Хлористый водород барбатируют через суспензию 4-окси-6-н-пропилциннолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в безводном этаноле (30 мл), которую перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане. По прошествии 1 час раствор выливают в смесь льда с водой (200 г) и образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Его перекристаллизовывают из бензола и получают 4-окси-6-н-пропилциннолин-3-карбоксилат, т. пл. 202°С.
Аналогично из соответствуюш их исходных материалов получены сложные эфиры, приведенные в таблице.
СОоБ.
4 - Окси-6-н-пропилициннолин-З-карбоновой кислоты, используемая в качестве исходного вещества, получена следующим способом.
Четыреххлористый титан (1,69 мл) добавляют к мезоксалилхлориду п-н-пропилфенилгидразону (2 г) в нитробензоле (20 мл). Смесь нагревают на водяной бане в течение 6 час, затем охлаждают и разбавляют эфиром (100 мл). Добавляют воды (100 мл) смесь перемешивают н подшелачивают 5 н. раствором гидроокиси калия. Смесь фильтруют, водный слой отделяют и промывают эфиром (2X50 мл). После этого водный слой нагревают до 80°С и нодкисляют концентрированной соляной кислотой для осаждения белого твердого вещества, которое после охлаждения отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизованная из этилового спирта 4 - гидрокси-6-н-пропилциннолин-З-карбоновой кислоты имеет т. нл. 257°С (с разложением) .
Следующие карбоновые кислоты, используемые в качестве ис.ходных веществ в данном примере, получены подобным способом из соответствзющих исходных соединений:
6 - этил-4-гидроксициннолин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 252-254°С (с разложением),
б - н - бутил-4-гидроксипиннолин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 252-254°С (с разложением) и
6 - циклогексил-4-гидроксициннолин - 3 карбоновой кислоты с т. пл. 255-256°С (с разложением).
Производные мезоксалилхлоридфенилгидразона, используемые в качестве исходных веществ для получения указанных карбоновых кислот, были получены способами, аналогичными примеру 1.
Пример 3. Смесь из 6-этил-4-оксициннолин-3-карбоновой кислоты (2,0 г), метанола (50 мл) и эфирата трехфтористого бора (4,0 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час. Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и осаждают кристаллический твердый продукт. Этот продукт отфильтровывают и промывают холодным метанолом для получения 6-этил-4-оксициннолин-3карбоксилата; т. пл. 233°С.
Аналогичным способом получен метил-б-«бутил-4-оксипиннолин-З-карбоксилата, т. пл. 188°С (перекристаллизованный из смеси ацетона с циклогексаном).
Пример 4. Смесь из 4-оксициннолин-Зкарбоновой кислоты (1,90 г), хлористого тионила (7,0 мл) и диметилформамида (0,5 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 час. Избыток хлористого тионила отгоняют на паровой бане, остаток охлаждают и смешивают с к-бзтанолом (10 мл). Полученный темный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 час, а затем охлаждают и выливают в воду (100 мл). Раствор нейтрализуют прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и отжимают до возможно более сухого состояния на фильтре. После этого его промывают небольщим объемом диэтилозого эфир; для удаления некоторого ко.гтичргтр;п Kop;ii:;eBoro масла, После кристаллизации из бензола (с обработкой древесным углем) получают н-бзтил-4-оксициннолип-3-карбоксилат; т. пл. 163-165°С.
Пример 5, Хлористый сульфурил (0,3 мл) прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 4-окси-6-фенилциннолин - 3 - карбоновой кислоты (0,27 г) в безводном метаноле (20 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником
на паровой бане в течение 18 час. после чего ее охлаждают и фильтруют. Твердый желтый осадок промывают метанолом (5 мл) и кристаллизуют из 50%-ного (объем) водного диметилсульфоксида (40 мл) для получения
метил - 4 - окси-4-фенилциннолин-З-карбоксилата; т. пл. 256-257°С (с разложением).
Пример 6. Хлористый сульфурил (0.25мл) прибавляют по каплям к суспензии 4 - окси - 6-н-пропилцнннолин - 3-карбоновой
кислоты (0,32 г) в 2 - этоксиэтаноле (10 мл). Смесь нагревают в течение ночи на паровой бане, после чего охлаждают и выливают в волу (100 мл). Полученную белую суспензию перемешивают и фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают из 50%-ного (объем/объем) водного ацетата (30 мл) для ползчения 2-этоксиэтил-4-окси-6-н-пропилциннолин-3-карбоксилата, т. пл. 246°С (с разложением).
Предмет изобретения
где R обозначает алкоксигруппу с 1-6
.:1томами углерода, алкоксиалкоксигруппу с
3-6 атомами углерода, фенилалкоксигруппу
с 7-10 атомами углерода или феноксигруппу;
бензольное кольцо А может произвольно
содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из алкила с 1 -10 атомами углерода, циклоалкила с 5-7 атомами углерода, алкоксигруппы с 1-5 атомами углерода, фенилалкила с 7-10 атомами углерода или феноксигруппу, атома галогена или
фенильных радикалов, которые сами могут произвольно содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1-3 атомами углерода, нитрогруппы или атома галогена,
или их солей, за исключением метилового к этилового эфиров 4-оксипиннолин-З-карбоновой кислоты, метилового и этилового эфиров 6 - хлор-4-оксициннолин - 3 - карбоновой
кислоты, и этилового эфира б - метокси-4-ок9
сициннолин-3-карбоновой кислоты; отличающийся тем, что, соединение формулы II
соон II
N
где кольцо А имеет вышеприведенные значения, или ангидрид или галоидангидрид кислоты формулы II, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
RH,III
где R имеет вышеприведенные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.
Приоритет по признакам:
R - алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, фенилалкокси- или феноксигруппа;
А - бензольное кольцо, которое может быть произвольно замещено от одного до четырех заместителей: на алкильную группу с
10
1-5 атомами углерода, алкоксигруппу с 1 - 5 атомами углерода, фенилалкильную группу с 7-10 атомами углерода, феноксигруппу атомы галогена, фенильную группу, которая может быть произвольно замещена па алкильную группу с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, атомы галогена. 17.08.71:
А - бензольное кольцо содержит циклоал кильный заместитель с 5-7 атомами угле рода;
R означает алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, фенилалкокси- или феноксигруппл
с 7-10 атомами углерода. 21.09.71:
R - алкоксиалкоксигруппа с 3-6 атомами углерода и А - бензольное кольцо, которое може
произвольно содержать от одного до четыре) заместителей: алкильную группу с 1-5 ато мами углерода, алкоксигруппу с 1-5 атома ми углерода, фенилалкильную группу, фе ноксигруппу с 7-10 атомами углерода, цик
коалкильную группу с 5-7 атомами угле рода, атомы галогена или фенильпую группу которая может быть произвольно замещен; на алкильпую группу с 1-3 атомами углеро да, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода
атомы галогена или нитрогруппу.
