Способ получения -диарил- (трет.-амино)-пропанола Советский патент 1978 года по МПК C07C91/04 

1

Изобретение относится к способу получения новых апканопаминов, а именно aif cL диарип- у5 -(трет-амино)-пропаноп а,

обладающего фармакологической активностью.

Известны производные аминопропанолов обладающие -адренергической блокирующей активностью, используемые в медицине

Так, например, известен способ получения производных феноксипропипамина общей формулы

R

-If-C-ffif-Xг

К

OCttxCHCH NHR

О ОН

заключающийся в том, что производное феноксипропана формулы

R

iJ-c-im-XN/r-

г11с

R

-OCHj-T

Х -СН-СНг-На1,

где Y -CH-CH2 ОН О

подвергают взаимодействию с аммиа5 ком или амином ij . Описан также способ получения производных феноксипропиламина общей формулы

/

HH-CO-lf

-с-в II .,

II-ОВ ОСН -СН-СНг-ТШ-К

он

где R - водород или алкил - водород, алкил, бензил, фенил или 1 и F вместе означают двухвапентньвй углеводородный радикал, причем один или два из этих атомов углерода могут быть замещены на кислоту, серу или азот;

R -водород, алкил, фенил; R - алкил, цикпоапкип или цианоа кип; I - водород, апкип или арапкип, заключающийся в том, что произв ное И-аминофенола формулы T«H-Rгде I и R имеют вышеуказанное значение; с - водород или группа - со-и V -сн-ш, И X означает группу -СН-СНг-Нае ОН вводят во взаимодействие с соеди ,5 нием формулы HgV-T R имеет вышеуказанное значение . Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аГ,Л арил- р -(трет-ампно)-пропанопа об формулы С-СН-СНз I I ,р. где и { означают низший алкип причем R и вместе с атом азота могут образовывать 5- или 6- ное гетероциклическое кольцо, бензило или галоид; - водород, алкил, алкенил, ок группа, алкоксил, Вместе с тем эти соединения обл ют ценными фармакологическими свой вами. Целью изобретения является расш ние ассортимента биологически акт ных соединений. Эта цель достигается описываемы способом,заключающимся в том, что пропиофенон формулы хСНз О xj,,, где А Г означает шестнчленное кол R имеют вышеуказанные значения, в эфире прибавляют к раствору реактива Гриньяра из магния и соединения формулы Y - НаЕ; где На Е-галоген, а Х-радикал, выбранный из группы соответствующего алкил- анизола, диалкилхромана, алкилфенетола, бромбензола или тимолметилового эфира, в 1,2-дибромэтане и эфире при кипении реакционной смеси. Пример. 26 г с - пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору Гриньяра из 4 г магния и 40 г 4-бромтимолметипового эфира в 200 мл эфира (диэ- тилового). После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и отсасьгоают на нутче выпавшие из смеси кристаллы, кс-горые промывгают эфиром и влажными вносят в cKiacij концентрированного раствора аммиака и петролейного эфира. После кратковременного встряхивания кристаллы растворяются. Экстракт петролейного эфира отделяют, высушивают поташом и затем петролейный эфир выпаривают. Получают 23,7 г 1-(4 метокси-2-метил- 5-изопропилфенил) -1 -фенил-2-пиперидинопропанола-(1) с т. пл. 134-135 С. П р и м е р 2. 22 г сх - пирролидинопропиофенона прибавляют к раствору Гриньяра из 7,3 г магния, 38,5 г 4-бром-5-метил-2-трет-бутиланизола и 28,2 г 1,2-дибромэтана в 300 мл эфира. После кип5гчения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отса:сьтают на нутче, промывают эфиром и вносят в смесь концентрированного раствора аммиака и эфира. После кратковременного встряхивания кристаллы растворяются. Эфирный экстракт отделяют, высушивают поташом и эфир выпаривают. Остающееся вязкое коричневого цвета масло растворяют в небольшом количестве изопропанола. Спустя некоторое время выкристаллизовываются 28,2 г 1-(4-метокси-2-метил-5-. -трет-бутилфенил)-1-фенипЕ-2-пирролидоно пропанола-(1) с т. пл. 112-113 С. Примерз.15г ей -пиперидинопропиофёнона прибавляют к рас.твору реактива Гриньяра из. 7,3 г магния, 38,5 г 6-бром-2-мегип-4-трет-бутиланизола и 28,2 г 1,2-дибромэтана в ЗОО мл эфира. После кипячения в тече 56 ние 4 ч с обратным холодильником реак ционную смесь выпивают на пед и подкиспяют соляной кислотой. Киспый водный раствор так же, как маслянистый промежуточный слой, отделяют, подщела чивают все вместе концентрированным водным раствором аммиака и выделив- шееся основание растворяют в эфире. Эфир выпаривают, остается 26,5 г вязкого, коричневого цвета масла, из кото рого при растирании из изопропанола выкристаллизовьгоают 21,5 г 1-(2-ме токси-3-метил-5-трет-бутипфени11)-1-фенил-2-пиперидинопропанола-( 1) с т. пл. 86-87 С. П р и м е р 4. 12 г 1 (з41диметоксифенил)-2-пиперидинопропанола- (1 добавляют к раствору Гриньяра из 7,3 магния, 4О,6 г 4-бром-2,6-диизопропиланизола и 28,2 г 1,2 дибромэтана в 300 мл эфира, Поспе кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кисггый водный раствор отделяют вместе с масл нистым промежуточным слоем, все вместе подщелачивают концентрированным водным аммиаком и выделившееся основание растворяют в эфире. После высушивания эфирного экстракта над поташом и выпаривания эфира остается 24,7 г желто-коричневого масла, из которого при растирании с изопропанопо выкристаппизовьтают 14,8 г 1-(4 метокси-З5-диизoпpoпилфeнил)-l-(4-димeтoкcифeнил)-2-пипepидинoпpoпaнoл (1) с т. пл. в сыром виде 118-119 С П р и м е р 5. 7,5 г Л- (пирролиди нопропиофенойа), прибавляют к раствору Гриньяра из 3,6 г магния, 21,5 г 2-метил-4-трет-гексил-6-броманизола, 14,1 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. ПоЪле кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный раство вместе с маслянистым промежуточным слоем отделяют от эфира, все вместе подщелачивают водным концентрированны раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире. После вы паривания эфира остается 14,8 г масла из которого прирастирании с иаопропа- НОЛОМ получают 8,3 г 1-(2-мегокси-3-метип-5г-трет-гексипфенип)-1-фенид-2-пирропидинопропанола-(1) с т. пл. в сы ром виде 96-97 С. П р и м е р 6. 15 го;- пиперидинопропиофенона в 2О мл эфира добавляют к раствору Гриньяра из 5,4 г магния, 26,5 г 6-бром-7,8-диметилхромана и 20,7 г 1,2-дибромэтана в 80 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и выпавшие кристаллы отсасывают на нутче. Кристаллы смешивают с водным концентрированным раствором аммиака и смесь многократно встряхивают с эфиром. Эфир испаряют. Остается масло, которое через некоторое время кристаллизуется. После перекристаллизации из метанола получают 5,2 г чистого 1-(7,8-диметилхро- манил--(б)}-1-фенил-2-пиперидинопропанола-.( т. пл. 125-128 С. П р и м е р 7. 18,0 гЛ -пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору Гри- нь5фа из 7,3 г магния, 36,4 г 4-бром-. -2,3, 5,6-тетраметиланизола, 28,2 г 1,2-дибромэтана и ЗОО мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кисльй водный раствор вместе с промежуточным маслянистым слоем отделяют и подщелачивают водным концентрированtiBiM раствором аммиака, выделившеюся основание растворяют в эфире. Посйе выпаривания эфира остается масло, лз которого путем растирания с метанолом получают 10,5 г 1-(4-метоксИ 2|з,5 бтетраметилфенил)-1-фенил-2-пиперидинопропанола-(1) с т. пл. 148-150 С. П р и м е р 8. 10 г п-диметокси-с -пиперидинопропиофенона добавляют к раствору Гриньяра из 4,8 г магния, 27,1г 4-бром-2,6-диизопропиланпзопа, 18,8 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. Поспе кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают . на лед и подкисляют соляной кислотой. Водный кислый спой отделяют и подщелачивают водным раствором аммиака, выделившееся основание растворяют в эфире. Эфир выпаривают, получают 18,2 г масла, из которого при растирании с метанолом получают 12,9 г 1-(4-мeтoкcи-3,5-диизoпpoпилфeнил)-l-(4-мeтoкcифeнип)-2-пипepидинoпpoпaнoлa с т. пл. 62-64 0. Пример 9. 8rlt -этокси- с6 -пиперидинопропиофенона добавляют к раствору Гринь$фа из 4,8 г магния. 27,1г 4-бром-2,6-диизопропипанизола, 18,8 г 1,2-д11бромэтана и 200 мп эфира. ГКюп кикячения в течение 4 ч с обратным холодильником смесь выливают на пед и подкисляют соляной кислотой. Водную кислую фазу отделяют, подщелачивают водным раствором аммиака и многократ но встряхивают с эфиром. Объединение эфирные экстракты высушивают над поташом, эфир выпаривают и остаток растирают с изопропанолом. Получают кристаллический 1- (4-метокси-3/5 диизопро пипфени п) -1- (4-этоксифени л) -2-пипери ди нопропаноп-(1) с т. пп. в неочищенном виде 81-83 С (8,5 г). Пример О. пиперидин пропиофенона прибавляют к раствору Гриньяра из 7,3 г магния, 36,4 г 2-бром-4-трет-бутиланизола; 28,2 г 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира. Поспе кипячения в течение 4 ч с обратным хоподи/тьником реакционную смесь выпиваю на пед и подкисляют соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отсасьюают на нутче, встряхивают с эфиром и смешивают с водным аммиаком до тех пор, пока кристаллы не растворятся, Поспе испа- рения эфира остается 33,3 г частично кристаллического продукта, который раст воряют в горячем метаноле. При охлаждении получают 25,8 г 1-(2 -метокси-5 -трет-бутилфенил)-1-фенил-2-пиперидинопропанола-(1) с т. пл. 139-140с. Аналогичным образом были получены и другие производные диарипаминопропанола. Формула изобретен-ия Способ получения аГ а:-диарил- /2 (трет-амино)-пропанопа общей формулы С-Ш-СНз I где и означают низший алкил С, причем и р вместе с атомом азота могут образовьгоать 5- или 6-чпенное кольцо; R означают водород, алкилС, алкенип С, л оксигруппу, низший апкоксил С.д, причем два соседних заместителя вместе могут образовьюать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, бензилоксил или галоид, отличающ и и с я тем, что пропиофенон обш;ей формулы ,ftH Аг-С-СН где А К означает шестичленное кольцо с I - 1 , и I имеют выщеука- занные значения, в эфире прибавляют к раствору реактива Гриньяра из магния и соединения формулы X- На2 где Н 01 R - галоген, а Xрадикал, выбранный из группы соответствуккцего алкиланизола, диалкилхромана, алкилфенетола, бромбензола или тимолметилового эфира, в 1,2-дибромэтане и эфире при кипении реакционной смеси. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1.Патент СССР по заявке №1879539/ /04, кл. С О7 С 93/О6, выданный иностранной фирме Эстерайхише Штикштоффверке АГ,Австрия, 1972. 2.Патент Англии №1256735, л. С 2 С, 1971.