(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОИЛЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ
My гидролизу, и полученное при этом соединение общей формулы III
снсоон
Агсо
Ш
где Аг, RI и R2 имеют вышеуказанное значение,i
при необходимости превращают в галоидангидрид или сложиый эфнр, которые при необходимости подвергают взаимодействию с амином или алкилируют с последующим выделением целевого продукта.
Пример 1. К перемешиваемой смеси 25,25 частей тиофена, 58,1 части 2-хлор-4фторбензоилхлорида и 200 частей безводного бензола по капле добавляют 78,16 части хлорного олова при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выливают в смесь льда и концентрированного раствора соляной кислоты, перемешивают в теченне нескольких минут н слои отделяют. Органический слой разбавляют 80 частями толуола, промывают 200 частями 5%-ного раствора едкого натра и 200 частями воды, высушивают и испаряют, остаток отгоняют, получают 2-хлор-4-фторфенил-2-тиенилкетон; т. кин. 129-130°С (0,5 мм рт. ст.).
П р и м е р 2. К перемешиваемой смеси 29,5 части 2-метилтнофена, 39,65 части пфторбензонлхлорида н 280 частей хлористого метилена порциямн добавляют 40 частей хлористого алюминия, поддерживая температуру при 20°С (водяная баня), неремешнваиие продолжают в течеиие 4 ч нри комнатной температуре. Реакционную массу затем выливают в смесь льда и 50 частей соляной кислоты при сильном неремешивании. Слои отделяют и водиую фазу промывают хлороформом. Органический слой высушивают и выпаривают. Остаток выдерживают в бензоле и последний снова выпаривают, остаток затвердевает в петролейном эфире. Твердый продукт отфильтровывают и нодвергают крнсталлизацин из этанола при -20°С, получают я-фторфеНил-5-метнл-2-тиеннлкетон; т. пл. 68°С.
Пример 3. К перемешиваемой смеси 29,2 части хлористого 2-теноила, 22 частей л4-фтортолуола и 200 частей хлористого метилена порциями добавляют 37,4 части хлористого алюминия, иеремешиванне нрододжают в течение 3ч при температуре кипения. Реакционную смесь выливают на лед, получеиный продукт экстрагируют хлорнстым метиленом. Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают. Остаток дважды перегоняют, получают 4-фторо-толнл-2-тиенолкетон; т. кип. 105-106°С (0,2 мм рт. ст.).
Пример 4. К перемешиваемой смеси 88 частей гидрохлорида хлористого ннкотинонла в 400 частях фторбензола норциями добав719490
ляют 165 частей хлористого алйМиМия при 5-10°С, затем смесь кипятят to ч, оставляют на ночь при комнатной температуре, затем выливают в смесь льда и соляной кислоты, слои отделяют. Водную фазу трижды экстрагируют эфиром. Смешанные органические слои отбрасывают, а водную фазу подщелачивают 40%-иым раствором едкого натра. Продукт экстрагируют несколько раз
хлороформом. Экстракты промывают дважды водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в эфире. Раствор фильтруют, фильтрат нодвергают кристаллнзации после разбавлення петролеипым эфиром
при , нолучают п-фторфеннл-3-ниридилкетон; т. пл. /4,.
Пример 5. 9,6 части 55%-ной дисперсии гидрида натрия суспенднруют трижды в безводном бензоле, который каждый раз
декантируют. Затем добавляют 200 частей гексаметилфосфорамида и но капле 34,8 части диэтил-2-метилмалоната. Смесь нагревают, при этом происходит бурная реакция. После прекращения реакции смесь охлаждают и добавляют 41,2 части л-фторфенил2-тиенилкетона. Полученную смесь нагревают до 100°С н неремешивают при этой температуре в течение 10 ч. Реакщюиную смесь разбавляют 400 частями бензола,
дважды промывают водой, высушивают и выпаривают. Масляннстый осадок отгоняют, получают диэтнл-2-метил-2- л-(2-теиоил)-фенил -малонат; т. кин. 205-210°С (0,4 мм рт. ст.).
В условиях этого нримера нолучают:
диэтил-2-метил - 2-{4 - (2-теноил)-.«-толил -малонат; т. кин. 186-193°С (0,2 мм рт. ст.); диэтил-2- 3-хлор-4-(2-теноил) - феннл -2метилмалонат; т. кин. 225-235 С (0,6- 0,8 мм рт. ст.);
диэтил - 2-метил-2-: /г-(5-метил-2-теноил)фенил -малонат; т. кин. 235-240°С (1 мм рт. ст.);
диэтил-2-метил - (2 - нафтоил)-фенил -малонат;
диэтил-2-метил - (3 - пнриднлкарбонил) -фенил -малонат; ДИЭТИЛ-2-ЭТИЛ - (2-теноил) - феннл малонат; т. кнн. 175-199°С (0,1 мм рт. ст.);
диэтил - 2-аллил-2-: л-(2-теноил)-фенил малонат; т. кип. 215-220°С (0,2 мм рт. ст.).
Пример 6. Смесь 30,3 части диэтил-2метил-2- л- (теноил) -феннл -малоната и
200 частей 5%-ного раствора едкого натра кипятят 6 ч. Реакционную смесь фильтруют н отделяют водную фазу. Последнюю нромывают бензолом, нодкисляют концентрированным раствором соляной кислоты н
перемешивают в теченне 15 мин. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт нромывают водой, высушивают, фильтруют, и выпаривают. Масляннстый остаток дважды растирают в нетролейном эфире. Полученный твердый нродукт отфильтровывают и
дважды подвергают кристаллизации из ацетонитрила: сначала при -20°С, затем при 0°С, получают п-(2-теноил)-гидратроповую кислоту; т. кип. 124,3°С.
В условиях этого примера получают:
З-хлор-4- (2-теиоил) -гидратроповую кислоту; т. кип. 82,5°С;
п- (5-метпл-2-теиоил) -гидратроповую кислоту; т. ил. 93,7°С;
п-(2-пафтоил) - гидратроповую кислоту; т. пл. 149,7°С;
(2-теиоил) - феиил -масляпую кислоту; т. пл. 122,8°С;
(2-тенопл) -феиил -4-пеитиновую кислоту; т. пл. П7,1°С;
З-метил-4- (2-тепоил) -гидратроповую кислоту; т. пл. 100,2°С.
Прпмер 7. В условиях иримера 5 за исключением того, что иервопачально используют эквивалеитиое количество соответствующего д-фторфеииларилкетоиа и эквивалептное количество соответствующего диэтилмалоиата и затем повторяя условия примера 6 с иолучеииыми диэтилароилфепилмалонатами, иолучают следующие соедииеиия:
п- (2-пафтоил) -сс-этилфеиилуксуспую кислоту;
п-(5-метил-2-теиоил)-а - этилфеиплуксуспую кислоту;
п-(З-пиридилкарбоиил) - а-этилфенилуксуспую кислоту;
/г-(З-пиридилкарбоиил) - а - аллилфеиидуксуспую кислоту;
п-(5-метил - 2-теиоил)-а - аллилфенилуксуси Ю кислоту;
п- (2-иафтоил) -аллилфеиилуксусную КИСЛОТУ.
Пример 8. 60 частей диэтпл-2-метил-2 я-(З-ииридилкарбонил) - феиил -малоиата перегоняют, получают около 20,3 частей этил-«-(3-ппридилкарбоиил) - гидратропата: т. кии. 235-244°С (3 мм рт. ст.)-.
Смесь 10 частей этил-п-{3-ииридилкарбоиил)-гпдратроиата и 50 частей 4%-пого раствора едкого натра и кипятят 6 ч, оставляют па иочь ири комнатной температуре. Затем эту смесь экстрагпруют эфиром. Оргаиический слой отбрасывают, а водиую фазу подкисляют раствором соляиой кислоты. Огаж.аепньтй продукт отфильтровывают, промывают эфиром и суспендируют в ацетоне. Суспензию подкисляют избытком 2-пропанола, предварительно пасыщеииого газообразным хлористым водородом. Соль промывают ацетоном н высущивают, получают гидрохлорид и-(З-пиридилкарбонил)гилратроповой кислоты; т. пл. 210°С.
Пример 9. Смесь 269 частей п-бром-аметилбензилового спирта и 225 частей 2Н-3,4-дигицропираиа перемешивают при 0°С. Затем добавляют 10 капель концентрированной соляной кислоты и смесь перемещивают в ледяной бане 24 ч.-Затем выливают в 12,00 ч астей, эфира. Органи,тескую.
фазу дважды промывают раствором бикарбоната натрия и дважды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают.
Остаток перегоняют, получают 2-(7г-брома - метилбеизилокси) - тетрагидроппран; т. кип. 165-177°С (20 мм рт. ст.).
Замеияя п-бром-а-метилбензиловый снирт эквивалентным количеством ./it-бром-а-метилбеизилового спирта, получают в результате соедииеине 2-(.И-бром-о:-метнлбеизилокси)-тетрагидропирап; точка кииения 168-169°С (12 мм рт. ст.).
Пример 10. К 400 частям жидкого аммиака добавляют немного хлорного железа и 3 частн натрия, перемешивают 30 мин, после чего медлеиио добавляют 14,8 частей (2-теноил)-фенил -уксусной кислоты в течеиие 30 мни, перемешивают 45 мин. Затем по капле добавляют 13,6 частей йодистого метила н реакциопиую смесь перемешпвают 2,5 ч. Затем добавляют 400 частей эфира и перемешивают в теченне ночи. Аммиак вынаривают и получеиный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой. Эфирный слой отделяют н экстрагируют 10%-иым раствором едкого натра. Экстракт промывают эфиром, подкисляют п экстрагируют эфиром. Эфириый раствор высушивают сульфатом иатрия и эфир выпаривают в вакууме. Остаток растирают в петролейном эфире, отфильтровывают н дважды подвергают кристаллизации из ацетоинтрила, сначала при -20°С, затем 0°С, получают п-(2-теиоил)-гидратроповую кислоту.
Пример 11. Смесь 5,2 частей л-(2-тепоил)-гидратроповой кислоты, 40 частей абсолютиого этапола и 0,5 части соляной кислоты кипятят, затем растворитель выпаривают и остаток растворяют в эфире. Эфирный растрор встряхивают с раствором щелочи, отделяют и дважды встряхивают с водой. Эфириую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают, получают этил-л- (2теноил)-гидратропат.
Следуюшие сложные эфиры по формуле I получают в виде соответствующих иродуктов, иовторяя ироцесс этерифпкаиии, за исключением того, что используют эквивалептиое количество соответствз ющей ароилзамещениой феиилуксусиой кислоты:
этил-л-(2-теионл) - а-аллилфеиилацетат;
этил - л-(2-теиоил)-а-этилфеиилацетат;
этил - ж-(2-теноил)-а-этилфенилацетат;
этил - л-(2-теноил)-а-метилфеиилацетат;
этил-л-(2 - иафтоил)-а - метилфенилацетат;.. -: -
этил-л-(5-метил - 2-теноил) - а-метилфеиилацетат;
этил-3-хлор-4-(2 -- теноил)-а-метилфенплацетат... - , , , Пример 12. К перемещиваемой смеси 5,2 части л-(2-теиоил)-гидратроповой кислоты в-бО частях сухого гексаметилфосфорамида добавляют 0,86 части 55i3%-HO« дисперсии гидрида натрия и иеремешивают в течение 1,5 ч. Затем добавляют 3,86 части бромистого октила и 0,01 части йодистого калия, перемешивание продолжают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в бензол и встряхивают дважды с водой, дважды с раствором едкого натра и сиова дважды с водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в эфире и перемешивают с активированным углем, отфильтровывают и фильтрат снова выпаривают. Остаток очишают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем с хлороформом. Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получают октил-«-(2-теноил)гидратронат. В этих условиях получают следующие сложные эфиры: иропил-я-(2-теноил)-а - аллилфенилацетат;бутил-/г-(2-теиоил) - сс-этилфенилацетат; октил-л - {2-теноил)-а - метилфенилацетат;пропил - п- (2-нафтоил) - а-метилфенилацетат;пентил - 3-хлор-4-(2-теиоил)-а - метилфенилацетат. Пример 13. Смесь 1 части едкого патра в 96 частях 2-пропанола кипятят до получения гомогенной смеси. Затем добавляют 6,25 частей /г-(2-теноил)-гидратроповой кислоты и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь обрабатывают 0,5 частями активированного древесного угля и фильтруют через диатомовуЕо землю. После перемешивання фильтрата в течение 24 ч при комнатной температуре, продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме над хлористым кальцием при 70°С, получают натриевую соль я-(2-теноил)-гидратроповой кислоты; т. ил. 187,4°С. К смеси 28,2 части этой соли и 250 частей гексаметилфосфорамида добавляют 56,8 части йодистого метила при комнатиой температуре, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 1000 частей воды и продукт трижды экстрагиру от 140 частями диизопропилового эфира. Смешанные экстракты промывают 200 частями воды, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из 35 частей диизопропилового эфира при 0°С, промывают охлажденным эфиром и высугиивают, получают метил п-(2-теноил)-гидратропат; т. пл. 62°С. В аналогичных условиях из 1-бромпропана, получают цропилл-(2-теноил)-гидратропат в виде желтого масла. Пример 14. 1,3 части 78%-ной дисперсии гидрида натрия суспендируют трижды в безводном бензоле и последний декантируют каждый раз. Затем добавляют 75 частей гексаметилфосфорамида и 10,4 частей /г-(2-теноил)-гидратрбповой кислоты, нагревают до 50°С и после прекращения реакции (образование соли натрия) смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 7 частей М-(2-хлорэтил)-Ы,К-диметиламина и перемешивают в течеиие 18 ч прн 50°С. Реакционнзпо смесь охлаждают и экстрагируют 240 частями бензола. Оргаиический слой промывают 100 частями воды, разбавленным раствором едкого натра и снова 100 частями воды, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток дважды очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя в качестве растворителя для элюироваиия сначала хлороформ, а затем смесь хлороформа и 5%-ного метанола. После выпаривания растворителя остаток превращают в оксалат в 2-пропаноле. Сырую соль отфильтровывают и подвергают кристаллизации из 2-пропаиола (активироваиный древесный уголь) ири -20°С, получают оксалат 2- (диметиламиноэтил)-л-(2 - теиоил) - гидратропата; т. пл. 117,4°С. Повторяя зсловия этого примера и заменяя N-(2-хлорэтил)-К,К-диметиламин эквивалентным количеством N-(3-xлopпpoпил)М,-диметиламина или N- (2-хлорэтил) -N,Nдиэтиламина, получают следующие соединения:оксалат 3- (диметиламинопропил) -п- (2-теноил)-гидратропата; т. пл. 135-145°С; хлоргидрат - 2 - (диэтилaмииoэтил)-rt-(2тeнoил)-гидpaтpoпaтa; т. пл. 126,4°С. Пример 15. Смесь 4,27 частей диизоиропиламида лития и 50 частей тетрагиДрофурана охлаждают до -78°С. Затем добавляют 10,4 частей метил-2- л-(теноилфенил)-ацетата и смесь перемешивают 40 мин. 6,25 части йодистого метила, растворенного в 2,15 частях гексаметилфосфорамида, добавляют при -78°С и смесь затем перемешивают в течение 1 ч, иосле чего ее нагревают до комнатной температуры, выливают в воду. Полученную смесь экстрагируют диизопропиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из диизопроиилового эфира при 0°С, получают метил-/г-(2-теноил)-гидратропат. Пример 16. Смесь 5,2 частей п-(2-теноил)-гидратроповой кислоты, 4,8 частей хлористого тиоиила и 32 частей безводного бензола и кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выпаривают, остаток выпаривают еще раз из бензола, получают хлористый л-(2-теноил) -гидратропоил. К раствору 3,7 частей п-метоксианилина в 20 частях диоксана, добавляют раствор 4,2 частей хлористого л-(2-теноил)-гидратропоила в 25 частях диоксана, 30 частей диоксана и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,
фильтруют, фильтрат обрабатывают активированным древесным углем, фильтруют и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток растирают в эфире. Твердый продукт отфильтровывают, дважды перемешивают в эфире и снова фильтруют. Продукт кристаллизуют из 2-пропанола, получают после высушивания в вакууме п-(2-теноил)гидратропо-п-анизидиД; т. пл. 149°С.
В этих условиях получают следующие соединения;
Ы-(2-тиазолин - 2-ил)-/г-(2-теноил)-гидратропамид; т. пл. 186,4°С;
п-(2-теноил)-гидратропанилид; т. пл. 139,8°С;
п-(2-теноил)-гидратроп-«-толуидид; Т. пл. 158,3°С;
4-хлор-4-(2 - теноил) - гидратропанйлид; т. пл. 169,4°С;
-,«,-(2-теноил) - гидратропоил -пиперидин; т. пл. 70,3°С.
Пример 17. К раствору 2,44 частей 2-аминоэтанола в 15 частях хлороформа добавляют раствор 5,6 частей хлористого л-(2-теноил)-гидратропоила в 15 частях хлороформа при комнатной температуре (бурная экзотермическая реакция), кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и промывают раствором 1 н. соляной кислоты. Органический слой отделяют, дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток растирают в петролейном эфире. Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из кипяш.его эфира, получают N-(2-oкcиэтил)-rt-(2-тeнoил) - гидратропамид; т. пл. 87,1°С.
Пример 18. Газообразный аммиак вводят в раствор 5,8 частей хлористого л-(2теноил)-гидратропоила в 80 частях эфира, продукт о аждают в виде масла. Растворитель декантируют и масло дважды перемешивают в петролейном эфире. Растворитель декантируют каждый раз. Маслянистый остаток растворяют в 2-пропаноле, растворитель выпаривают. Остаток растворяют в эЛире и после добавлений петролейного эфира продукт осаждают. Его отфильтровывают и очиндают с помошью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь хлороформа, метанола и ацетона (8:1:1 по ). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток растирают в эфире. Твердый продукт отфильтровывают и высушивают, получают п-(2-теноил) - гидратропамид; Т. П.71. 108-124°С.
Пример 19. К раствору 12,6 частей этил «-(2-теноил)-гидратропата в 35 частях метанола последовательно добавляют при охлаждении сначала раствор 6,05 частей хлористоводородного гидроксиламина в 35 частях метанола, а затем раствор 7,3 частей едкого калия в 35 частях метанола, перемешивают 30 мин. Смесь отфильтровывают
и фильтрат перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде. Водный раствор подкисляют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают раствором едкого натра, промывают эфиром и водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт экстрагируют эфиром. Последний промывают нодой, высушигают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над ситнкагелем, использ я смесь хлороформа и 10% метанола в качестве растворителя для элюирования. Чистые фракции собирают, растворитель выпаривают. Остаток растирают в смеси петролейиого эфира и диизопроиилового эфира. Твердый продукт отфильтровывают и подвергают кристаллизации из 2-пропанола, получают л- (2-теноил) -гидратропгидроксамовую кислоту; т. пл. 143,5°С.
25
Формула изобретения
1. Способ получения ароилзамещенных феннлуксусных кислот общей формулы
30
АгСО
35
где Аг - находящиеся в мета- или параположении к ускуснокислотиой группе радикалы тиенил-2-, незамещенный или замещенный низший алкильной группой или атомом галоида пиридил-3, нафтил-2;
RI - водород, галоид или низший алкил;
R2 - водород, аллил, или низший алкил;
Кз - водород или низший алкил, причем если RS - низший алкил, Ro - низший алкил;
Y - амино- или оксигруппа, Ci-Сз-алкоксигруппа, низщая алкоксигруппа, замещенная диалкиламиногруппой с низшими алкильиыми радикалами, анилииогруппа, незамещенная или замещенная низщим алкильным радикалом, низшей алкоксигруппой, атомом галоида, пиперидиногруппа, оксиэтил аминогруппа, 2-ти азолинил аминогруппа или гидроксиламиногруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы
ЛгСО
60
где Аг, RI и R2 имеют вышеуказанное значение, R -низший алкил, подвергают ш,е65
11 при этом лочному гидролизу, полученное соединение общей формулы снеООН .Ш где Аг, RI и R2 имеют вышеуказаниое значение, и при необходимости превращают в галоидаигидрид или сложный эфир, которые при необходимости подвергают взаимодействию с амином или алкилируют с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. К. Бюллер и Д. Пирсон. Органические синтезы, М., «Мир, 1973, с. 233. Приоритет по признакам: 24.10.72 при Аг - находящиеся в метаили параположении к ускуснокислотной
12 5 10 15 20 группе радикалы тиенил-2, незамещенный или замещенный низщий алкильной группой пиридил-3, нафтил-2; RI - водород, галоид; R2 - водород, аллил, илн низший алкил; Rs - водород; Y - оксигруппа, Ci-Св-алкоксигруппа. 10.09.73 при Y-аминогруппа, низщая алкоксигрупна, замещенная диалкиламиногрупцой с низщими алкильными радикалами, анилиногруппа, незамещенная или замещенная низщим алкильным радикалом, низщей алкоксигруппой, атомом галоида, пиперидиногруппа, оксиэтил аминогруппа, 2-тиазолиниламиногруппа, гидроксиламиногруппа;А - находящийся в мета- или параноложении к уксуснокислотной группе тиенил-2, замещенный атомом галоида; RI - низщий алкил; R2 - низщий алкил.
