Способ получения дитиенильных производных Советский патент 1975 года по МПК C07D63/12 

В качестве растворителей могут быть использованы эфир, тетрагидрофуран, углеводороды, бензол и т. д.

При наличии у соединения II активного водорода необходимо металлоорганическое соединение вводить в избытке.

Из водуотщепляющих средств могут быть использованы минеральные или органические кислоты, хлористый тионил, хлористый цинк и др.

Из полученных соединений можно получать фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие в качестве действующего начала одно или несколько из полученных по предлагаемому способу соединений.

Пример 1. й,/-(1,1-дитиенил-(2)-1-оксипропил- (3) - 1-фенилпропил- (2) -амин.

Из 4,8 г (0,2 моля) магния и 32,6 г (0,2 моля) 2-бромтиофена в 50 мл абсолютного эфира получают реактив Гриньяра. В раствор вносят взвесь 30,9 г (0,1 моля) (а(,/-р-( 1-фенилпропил- (2) -амино) -пропиотиенона- (2) хлоргидрата в 250 мл абсолютного эфира и кипятят 2 ч. Затем добавляют водный раствор хлористого аммония и полученное основание экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку сушат над прокаленным поташом, растворитель отгоняют, основание перегоняют. Т. кип. 228- 230--С при 0,1 мм рт. ст.

Из эфирного раствора основания и малеиновой кислоты получают малеат, который перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет 24 г, т. пл. 134°С.

Пример 2. ,1-дитиенил-(2)-1-оксипропил- (3) - 1-фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.

Из 6и,5 г (2,5 моля) магния и 408 г (2,5 моля) 2-бромтиофена приготовляют в 500 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра. В полученный раствор вносят взвесь 163 г хлоргидрата /-|р- 2-фенил-1-оксипропил-(2)-амино пропиотиенона- (2) в литре абсолютного бензола и 3 ч кипятят с обратным холодильником. Расщепляют 25%-ным водным раствором хлористого аммония, отделяют органическую фаЗУ, сушат над поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся основание растворяют в эфире и при помощи малеиновой кислоты переводят в малеат. Соль экстрагируют этилацетатом, затем водой и перекристаллизовывают из смеси бензола с ацетоном (1 : 1). Выход 67 г, т. пл. 137-138°С.. .

Пример 3. /- 1-тиенил-(2)-1-тиеиил(3)-1оксипропил-(3)- 1-фенил - 1-оксипропил(2)амин.

Из 12,1 г (0,5 моля) магния и -81,5 г (0,5 моля) 2-бромтиофена приготовляют в 150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра, затем его приводят во взаимодействие с 32,5 г (0,1 моля) /-р- 1-фенил-1-оксипропил(2)-амино -пропиотиенона-(З)хлоргидрата в 200мл абсолютного бензола по методу, описанному в примере 2. Однако при дальнейшей обработке эфирного раствора основания - при приливании изопропанольного раствора соляной

кислоты - выпадает гидрохлорид, который перекристаллизовывают;,из воды и затем из 10%-ного этанола. Выход 12 г, т. пл. 199- 200°С.

Пример 4. с,,1-дитиенил-(2)-пропен(1) -ил- (3) - 1 -фенилпропил- (2) -амин.

Во взвесь 13 г (0,0275 моля) малеата d,,1-дитиенил-(2)-1-оксипропил-(3) - 1-фенилпропил-(2)-амииа в 100 мл ледяной уксусной кислоты вводят- хлористый водород до полного растворения. Растворитель отгоняют, осадок обрабатывают 25%-ным раствором аммиакаи основание экстрагируют эфиром.. Из эфирного раствора осаждают .изопропанольным раствором соляной кислоты гидрохлорид и перекристаллизовывают его. из этилацетата. Выход 5 г, т. пл. 127-128°С.

Пример 5. ,1-дитиенил-(2)-пропен-(1)уил- (3) - 1-фенил-1-оксипропил- (2) -амин.

24 г (0,0586 моля) малеата ,1-дитиенил(2)-1-оксипропил-(3) - 1-фенил-1-оксипропил-(2)-амина обрабатывают хлористым водородом, описанным в примере 4 способом в 100 мл ледяной уксусной кислоты (и далее, как описано в том же примере). Гидрохлорид очищают перекристаллизацией из изопропанола и 20%-ного этанола. Выход 4 г, т. пл. 189-190°С.

Пример 6. ,/- 1-тиенил-(2)-тиенил-(3)-1оксипропил-(З) - 2-(4-2рег-бутилфенил)-2оксиэтил -амин.

Получают реактив Гриньяра из 12,2 г (0,5 моля) магния и 81,5 г (0,5 моля) 2-бромтиофена в 200 мл абсолютного эфира. В полученный раствор приливают суспензию 33,1 г (0,1 моля) с,/-|р- 2-(4-грег-бутилфенил)-2оксиэтиламино -пропиотиенона-(3) (т. пл. 133°С), получен взаимодействием р-диметиламинопропиотиенона-3 и 2-(4-г/7ег-бутилфенил)-2-оксиэтиламина в смеси воды со спиртом) и 3 ч кипятят с обратным холодильником. После разложения льдом и 70 г хлористого аммония отделяют органическую фазу, сушат над поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся основание обрабатывают эфиром и перекристаллизовывают из бензола.. Выход 1 г. Т. пл. 158°С.

Пример 7. /- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)-2метилпропан-(1)-ил-3 - 1-фенил-1-оксипропил-(2)-амин.

Приготовляют реактив Гриньяра из 12,2 г (0,5 моля магния и 81,5 г (0,5 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира. В полученный раствор приливают суспензию 33,9 г (0,1 моля) хлоргидрата /- а-метил-р- 1-фенил1-оксипропил-(2)-амино - пропиотиофенола(3) (т. пл. 188-189°С, получен нагреванием 3-пропионилтиофена, параформальдегида. и хлоргидрата /-норэфедрина в изопропаноле) и 3 ч кипятят с обратным холодильником. После разложения льдом и 70 г хлористого аммония отделяют органическую фазу, сушат поташом, растворитель отгоняют. Основание растворяют в эфире и при помощи изопропанолового раствора соляной кислоты переводят

Вхлоргидрат. Сиропообразную соль обрабатывают ацетоном, образуются кристаллы, кото.рые перекристаллизовывают из изопронанола.

Пример 8. /- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)пропен-(1)-ил-(3) - I-фенил-1-оксипропил(2)-амин. 12,3 г гидрохлорида /- тиенил-(2)1-тиенил-(3)-1-оксипропил-(3) - 1-фенил-1оксипропил-(2)-амина обрабатывают газообразным хлористым водородом в 100 мл ледяной уксусной кислоты, при этом вещество сначала переходит в раствор. Через некоторое время выпадает гидрохлорид ненасыщенного соединения, которое перекристаллизовывают из 20%-ного этанола. Выход 6 г, т. пл. 207- 206°С.

Пример 9. М,1-дитиенил-(2)-1-оксипропил-(3) - 1-фенил-1-оксипропил-(2)-амин.

Из 7,2 г {0,3 моля) магния и 49 г (0,3 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира получают реактив Гриньяра. В полученный раствор приливают раствор 12,5 г (0,05 моля) этилового эфира /-.р- 1-фенил-1-оксипропил(2)-амино -пропионовой кислоты (т. пл. 76- 77°С, получен взаимодействием /-норэфедрина с этилакрилатом в этаноле) в 200 мл абсолютного бензола и 3 ч кипятят с обратным холодильником. Разлагают 10%-ным водным раствором хлористого аммония, отделяют органическую фазу, сушат над прокаленным поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся рснование растворяют в эфире и при помощи мдлеиНовой кислоты переводят-в малеат. Соль Экстрагйруют этилацетатом и затем водой и перекристаллизовывают из смеси бензола с ацетоном (1 : 1) Выход 5 г, т. пл. 137--138°С.

Пример 10. /- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)пропан-(1)-ил-(3) - 1-фенил-1-оксипропил(2)-метиламин.

Приготовляют реактив Гриньяра из 7,2 г (0,3 моля) магния и 49 г (0,3 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира. В полученный раствор приливают взвесь 17 г (0,5 моля) гидрохлорида /-р- 1-фенил-1-оксипропил(2)-метиламино -пропиотиенола-(3), полученного кипячением 3-ацетилтиофена, параформальдегида и /-эфедринахлоргидрата в изопропаноле (т. пл. 145°С) в 100 мл абсолютного бензола и кипятят 3 ч с обратным холодильником.

После разложения льдом и 650 г хлористого аммония отделяют органическую фазу, сушат поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся основание растворяют в эфире и подкисляют изопропаноловым раствором соляной кислоты. Выпавший в виде сиропа хлоргидрат растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты, обрабатывают в течение 15 мин . газообразным хлористым водородом и растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают 25%-ным аммиаком, основание растворяют в эфире и нейтрализуют изопропаноловым раствором соляной кислоты. Хлоргидрат перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 3 г. Т. пл. 202-203°С.

Пример И. /- 1-Тиенил-(3)-1 -2-метилтиенил-(5)-1-оксипропил-(3)- 1-фенил - 1-оксипропил-(2)-амин.

Приготовляют реактив Гриньяра из 12,2 г (0,5 моля) магния и 88,5 г (0,5 моля) 2-бром5-метилтиофена в 200 мл абсолютного эфира.

8раствор приливают суспензию 32,5 г (0,1 моля) хлоргидрата р- -фенил-1-оксипропил-(2)амино -пропиотиенона-(3). (Т. пл. 195-196°С, получен кипячением 3-ацетилтиофена, параформальдегида и хлоргидрата /-норэфедрина в изопропаноле) и кипятят 3 ч с обратным холодильником. Разлагают льдом и 70 г хлористого аммония, отделяют органическую фазу, сушат над поташом, растворитель отгоняют. Основание растворяют в эфире и нейтрализуют изопропаноловым раствором соляной кислоты. Выпавший хлоргидрат перекристаллизовывают из воды - этанола (9; I). Выход

9г. Т. :пл. 193-195°С.

Пример 12. ,/- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)1-гидроксипропил-(3)- 1-фенил-1-гидроксипропил-2 -амин.

Из 6,8 г (0,28 моля) магния и 45,6 г (0,28 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира получают соединение Гриньяра. К приготовленному раствору прибавляют суспензию 22,8 г (0,07 моля) d,/-:p- 1-фенил-1гидроксипропил-(2) - амино -пропиотиенона(3), НС1 в 200 мл абсолютного бензола и реакционную смесь кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После разложения льдом и 50 г хлористого аммония производят отделение органической фазы. Органическую фазу сушат над углекислым калием, а затем отгоняют растворитель. Оставшееся после отгонки растворителя основание растворяют в ацетоне и нейтрализуют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Солянокислую соль перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 7 г, т. пл. 177-178°С. Исходный кетон получают кипячением 3-ацетилтиофена с параформальдегидом и с,/-норэфедрином, взятым в виде солянокислой соли в изопропиловом спирте. (Т. пл. 187-188°С).

Пример 13. й,/- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)пропен-(1)-ил-(3)-1-фенил - 1-гидроксипропил2 -амин.

4 г (0,01 моля) й,/- 1-тиенил-(2)-1-тиенил(3)-1-гидроксипропил-(3)-1-фенил - 1-гидроксипропил-2 -амина, взятого в виде солянокислой соли, обрабатывают в 50 мл хлороформа газообразным хлористым водородом, при этом вещество переходит в раствор. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают 25%-ным раствором аммиака и основание извлекают эфиром. Из эфирного раствора осаждают солянокислую соль продукта после добавления раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, после чего продукт перекристаллизовывают из воды. Выход 2 г. Т. пл. продукта 192-194°С.

Пример 14. ,1-дитиенил-(3)-1-гидроксипропил-(З) - 1-фенил-1-гидроксипропил(2)-амин.

а) Из 21 г (0,33 моля) н-бутиллития, растворенных в 200 мл н-гексана, и 48,9 г (0,3 моля) 3-бромтиофена при температуре -70°С готовят раствор 3-тиениллития. К приготовленному раствору при температуре -70°С прибавляют 28,9 г (0,1 моля) /-ip-1-фенил-1гидроксипропил- (2) - аминопропиотиенона- (3) в 200 мл абсолютного эфира и реакционную смесь выдерживают в течение 30 мин при -70°С. После постепенного повышения температуры до -10°С в реакционную смесь добавляют 100 мл воды, органическую фазу отделяют, сушат над углекислым калием и затем отгоняют растворитель. Оставшееся после отгонки растворителя основание растворяют в эфире и нейтрализуют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Солянокислую соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Выход 8,5 г, т. пл. 214°С.

Используемый в качестве исходного соединения кетон получают кипячением 3-ацетилтиофена с параформальдегидом и /-норэфедрином, взятым Б виде солянокислой соли, в изопропиловом спирте. Свободное основание выделяют обработкой гидроокисью натрия; т. пл. 125°С.

Из 16 г (0,25 моля) н-бутиллития в 167 мл н-гексана и 40,7 г (0,25 моля) 3-бромтиофена при температуре -70°С готовят раствор 3-тиениллития. К приготовленному раствору прибавляют раствор 25,1 г (0,1 моля) этилового эфира Р- 1 -фенил-1 -гидроксипропил-2-амино -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного эфира и реакционную смесь выдерживают при температуре -70°С в течение 30 мин. После постепенного повышения температуры до -10°С реакциопную смесь разлагают 100 мл воды, органическую фазу отделяют, сушат над углекислым калием, отфильтровывают и затем нейтрализуют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте.

Солянокислую соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 10 г, т. пл. .

Используемый в качестве исходного соединения эфир получают в результате взаимодействия /-норэфедрина с этиловым эфиром акриловой кислоты в этиловом спирте (т. пл. 76- 77°С).,

Предмет изобретения

1. Способ получения дитиенильных производных общей формулы I

В-СН.-Б-СН-СН

Vi I 1

В К Кз

где тиенильные остатки могут быть замещены

одним или несколькими низшими алкилами,

А -В-группа С-СНз- или С СН,

ОН

атом водорода у В- или СНз-группы может замещаться низшим алкилом, Ri и R2 - водород или низший алкил, Нз- водород или оксигруппа, R4 и Rs -водород, галоид, оксигруппы, низшие алкилы, низшие галогенированные алкилы или низшие алкоксигруппы, отличающийся тем, что соединения общей форм лы II

Y-CO-CH2,-CH2-N-CH-CH

II,

R, R Rj

где Y - хлор, бром, алкоксигруппа или тиенильный остаток, а остальные обозначения соответствуют указанным, вводят во взаимодействие с металлопроизводным тиенила и выделяют целевой продукт известным способом или подвергают его дегидратации.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединения, полученные в виде рацематов, расщепляют известными способами на оптически активные формы или диастереоизомеры.