(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОТИАЗИНА
Изобретение относится к синтезу но вых производных тиенотиазина, которые могут найти применение в медицине. Способ алкилирования азотсодержащих соединений производными низших алкилов широко известен в литературе 1. Целью изобретения является синтез новых производных тиенотиазина , обл дающих интересными фармакологическим свойствами. Поставленная цель достигается спос бом получения производных тиенотиазин обшей формулы VR в которой А образует с обоими углерода группу пС 4gx4 атом R - низший алкил; R - 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4,5-диметил-2тиадолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 1,2,4-триазин-3-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, З-метил-2-пиридил, 4-метил-2пиридил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2пиридил, 4,6-диметил-2-пиридил, 5-изоксазолил, 5-метил-3-иЗ.Ксазолил, 3,4диметил-5-иэоксазолил, J, 6-диметил-4пиримидинил, 6-метил-2-пиридил, 1,2,3, 4-тетразол-5-ил или незамешенный или замешенный галогеном, окси или низшим алкилом фенил который заключается в том, что алкилируют низшим алкилом соединение общей формулы Co:NHR2 он в которой А и R- имеют вышеуказанные значения, Алкилирование проводят известными способами, например исходное вешество растворяют в апротчэпном растворителе, например в эиетонитриле, диоксане или диметилформамиде (ДМФА); переводят амидом или гидридом щелочного металла в соль щелочного металла и путем обработки алкилирующим средством, в частности алкилгалогенидом или алкилсульфатом, получают соответствующее лелевое соединение. Реакцию можно осуществлять при комнатной температуре и атмосферно давлении. Пример. 0,82 г (0,003 моль 3-этоксикарбонкл-4-окси-2Н-тиено- 2,,2- тиазин-1,1-ДИОксида суспендируют вместе с 0,4 г (0,ОО4 моль) 2-аминотиазола в 1ОО мл абсолютного ксилола и нагревают до кипения. В течение 7 ч отгоняют медленно 50 мл растворителя в виде азеотропа с образовавшимся этанолом, причем через 2 ч начинает выкристаллизовываться 4-окси-N -2-тиазолил-2Н-тиено- 2,3-eJ-l,2-тиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид. После охлаждения фильтруют и промывают петролейным эфиром. Продукт можно перекристаллизовывать из ксилола или диоксана (г. пл. 289-290 С разл.), однако он является достаточно чистым для последующего использования. 0,329 г (1 ммоль) этого продукта растворяют в 2 мл абсолютного ДД№А и при О С прибавляют к перемешиваемой суспензии 0,026 г (1,1 ммоль) гидрида натрия в 1 мл абсолютного ДМФА. Затем перемешивают еще 1 ч при комнатной тем пературе. К раствору натриевой соли прибавляют 0,1 мл (0,226 г; 1,6 ммоль) метил1юдида и выдерживают еще 1 ч. После отгонки растворителя остаток раст воряют в 200 мл хлористого метилена и 10 мл 0,5 н. соляной кислоты, органическую фазу отделяют и экстрагируют путем встряхивания, применяя всего 50 мл 0,5%-ного раствора бикарбоната натрия . Водную фазу несколько раз, встряхивают с хлористым метиленом и подкисляют соляной кислотой. Кислую водную фазу экст рагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Кристаллический остаток обрабатывают небольшим количеством холодного этанола Получают 4-окси-2-метил- N-2-тиазолил - 2Н-тиено- |,3-eJ-l,2-Tna3HH-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.пл. 217°С. П р и м е р 2. 0,329 г (1 ммоль) 4-окси- N -2-тиазолил -2Н - тиено ,3-е}-1,2;-тиазин -3-карболсамид-1,1- диоксида растворяют в 10 мл диоксана. 6 04 добавляют 0,О52 г (2,2 ммоль) гидрида натрия и нагревают 1 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают, добавляют 0,13 г диметилсульфата и нагревают 3 ч с обратным холодильником. Смесь выливают в воду, слегка подкисляют соляной кислотой и подщелачивают карбонатом натрия. Водную фазу отделяют, применяя хлористый метилен, и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпадающие кристаллы отсасывают, сушат и перекристаллизовывакп из диоксана. Получают 4-окси-2-мет11л- N -2тиазолил-2 Н-тиено- 2,3-е J-1,2-тиазинЗ-карбоксамид-, 1-д:юксид, т.пл. 217°С. Аналогично примеру 1 получают. 4-окси-2-метил- N - 2-тиазолил-2Нтиено- з,4-eJ-l,2-тиaзин-3-кapбoкcaмид-l, 1-д 1оксид,т.пл. 243-245 С (разл). 4-окси-2-метил- N -(о-метил-3-изоксазолил)-2Н-тиено- 2,,2 -тиазин-3карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 239243С; 4-окси-2-метил-2Н-тиено-r2,3-ej-1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 248-251 С; 4-окси-2-метил К 2-пиридил-2Н-тиено- 2,3-eJ-1,2тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 209-213°С; 4-окси-2метил- N З-пиридил-2 Н-тиено- 2,3-ej -1,2-тиазинЗ-карбоксамил-1,1-диоксид, т.разл. 241244С; 4-окси-2-метил- N - 4-пиридил2Н-тиено- 2,,2-тиaзин-3-кapбoкcaмид-l,l-диoкcид,. т.разл. 203-207 0; 4,4 -диокси-2-метил-2Н-тиено- 2,,2-тиазин-3-карбокси-м-толуидид-1,1диоксид, т.разл. 197-199 С (превращение кристаллов при 185-188°С);.- З-хлор4-окси-2-метил-2 Н-тиено- 2,3-е J-1 ,.2тиазин-З-карбоксанилид-1,1-диоксид, т. разл. 241-243°С,- 4-окси-2-метил| | -п:шазинил-2Н-тиено-|2,3-е}-1,2тиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид, т. разл. 245-248°С; N -( 3,4-димeтил-5изoкcaзoлил)-4-oкcи-2-мeтил-2H-тиeнo 2,3-ej-l,2-тиaзин-3-кapбoкcaмид-l, 1диоксид, т.разл. 206-208°С; N -(2,6диметил-4 пиримидинил)-4-окси-2-метил2 Н-тиено- 2,,2-тиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 270-271 С; 4-окси-2-метил- N -(6-метил-2-пиридил)-2Н-тиено- ,,2-тиазин-3карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 216218°С; 4-окси-2-метил- N -(5-1,2,3, 4-тетразолил)-2Н-тиено- Г2,3-е -1,2тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 224 С, и 4-окси-2-метил- N 2-пиримидинил-2Н-тиено- 2,.3-е -1,2тиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид, т. разл. 221-223°С. Формула изобретени Способ получения производных тиено тиазина общей формулы Т -S-KI (;OEHR2 в которой А образует с обоими атомами углерода группу R -низший алкил, 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4,5-диметил-2- тиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-пиразинил, 2- пиримидинил, 1,2,4-три зин-3-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пир дил, 3-метил-2-пиридил, 4-метил-2-пи дил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 4,6-диметил-2-пиридил, 5-изоксазолил, 5-метил- 3-изоксазолил, 3,4-диметил-5-изоксазолил, 2,6-диметил-4пиримидинил, 6-метил-2-пиридил, 1,2,3, 4-тетразол-5-ил или незамещенный или замещенный галогеном, окси или низшим алкилом фенил, отличающийся тем, что алкилируют низшим алкилом соединение общей формулы (в которой А и Rj имеют вышеуказанные значения. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., ИЛ, с.19.
