Способ получения производных тиенотиазина Советский патент 1978 года по МПК C07D279/02 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных тиенотиазина общей формулы I

.- $0г А-у К-Бх

Ч С-CO-NH-Eg

ОН

где А - приконденсированное тиофеновое кольцо формулы II или III

ветствуютих кислот с первичными или вторичными аминами l .

Условия ацилирования обычно довольно жесткие - нагревание до 200°С.

Целью изобретения является получение новых производных тиенотиазина, обладающих улучшенными свойствами.

Цель достигается описываемым способом получения соединений общей формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы IV зол, толуол, ксилол и т.п. галогениро ванные углеводороды, например хлороформ, хлорбензол, хлористый метилен, тетрахлорметан и т.п.или диметилформа или диоксан . пример 1. 52,1 г пентахлорида фосфора растворяют в 600.мл абсолютного тетрахлорметана и нагревают до кипения, после чего в течение 3 ч прибавляют по каплям раствор 15,8 г 3-окси-2-метокси-карбонилтиофена в 200 мл тетрахлорметана. В течение 13 кипятят с обратным холодильником, затем тетрахлорметан отгоняют и реакцио ную смесь выпаривают в вакууме почти досуха. При охлаждении прибавляют по каплям 450 мл воды, после чего нагревают до кипения и юхлгивдают. Выпавший продукт отсасывают и кипятят в растворе 250 г бикарбоната натрия и 10 г активного угля. Затем актив ный уголь отсасывают и охлажденн раствор подкисляют соляной кислотой, получают 3-хлортиофен-2-карбоновую кислоту с т,пл. 185-18б°С. В стеклянном автоклаве растворяют 8,6 г 3-хлортиофен-:2- карбоновой кислоты в 23 мл воды, содержащей 2,1 г гидроокиси натрия, после чего прибавляют раствор 5,6 г бисульфита натрия в 16 мл воды и раствор доводят 30%-ны раствором едкого натра до щелочного состояния.Затем прибавляют 0,4Зг хлор да меди (1) и нагревают в течение 16ч до , После охлаждения красную окись меди отсасывают. Затем подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты, причем осаждается непрореагирова;вший исходный материал, который . удаляют экстракцией путем встряхивания с хлористым метиленом. К кислому раствору прибавляют при нагревании 12 г хлорида калия, после охлаждения до О с выпадает калиевая соль 3--сульфотиофен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов 8,2 г калиевой соли З-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл воды.Этот раствор пропускают через ионообменный материал в Н форме, промывают водой до тех пор, пока рН вытекающего раствора не составляет 5. Раствор выпаривают в вакууме досуха и кристаллический остаток, состоящий из 3-суль фотиофен-2-карбоновой кислоты, перекрйсталлизовывают из небольшого количества воды. 7,6 г З-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 140 мл абсолют ного метанола и 65 мл абсолютного хло роформа и кипятят с обратным холодиль ником, причем реакционную воду в виде тройного азеотропа (хлороформ, метано вода) отгоняют через насадочную колон ку (1м). Затем выпаривают в вакууме. В удаления остатков метанола прибавляют к остатку 100 мл хлороформа, после чего выпаривают при нормаль ном давлении. Остающееся коричневое масло,состоящее из сложного метилового эфира 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты, выкристаллизовывается непосредственно после охлаждения. Однако кристаллы являются гигроскопичными и растекаются в воздухе. 7,4 г сырого сложного метилового эфира 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл тионилхлорида и кипятят в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем выпаривают в вакууме досуха, после чего остающееся светло-желтое маслр, состоящее из сложного метилового эфира 3-хлорсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты подвергают кристаллизации с простым петролейным эфиром. 20 г сложного метилового эфира i 3-хлорсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в абсолютном хлороформе, после чего в течение 10 мин прибавляют по каплям 21 г саркозинэтилового эфира. При этом реакционная смесь нагревается до .Через 20 мин охлаждают, встряхивают один раз с во- дои, один раз с 0,5 и.соляной кислотой и один раз с раствором бикарбоната,высушивают и выпаривают. Оставшееся масло, состоящее из сложного метилового эфира 3-(К-карбоэтоилметил-И-метилсульфамоил)-тиофен-2-карбоновой кислоты, подвергают кристаллизации с этанолом, т. пл. 84-85С. 13,2 г сложного метилового эфира 3- СИ -карбоэтоилметил-N-метилсульфамоил)-тиофен-2-карбоновой кислоты суспендируют на холоду при пропускании азота в 42 мл 1н.метанольного раствора метилата натрия. После 15-минутного перемешивания получают прозрачный раствор.В течение 20 мин нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают, доводят до нейтрального состояния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, встряхивают один раз с водой и один раз с раствором бикарбоната, высушивают и выпаривают. Остаток, состоящий из 3-карбометокси-4-окси-2-метил-2Н-тиено (2, 3-е)-1,2-тиазин-1,1-диоксида подвергают кристаллизации с метанолом, т.пл. 193-195°С. 1,9 г 3-карбометокси-4-окси-2-мe- тил-2Н-т-иено(2, 3-е)-1, 2-тиазин-1,1диоксида суспендируют вместе с О,9 г 2-аминотиазола в 250 мл абсолютного ксилола и нагревают в течение 7 с обратным холодильником, при этом медленно отгоняют 150 мл ксилола. Остаток ксилола выпаривают в вакууме.Кристаллйческий остаток, состоящий из 4-окси-2-метил- Г-2-тиазолил-2Н-тиено. (2,3-е)-1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1- диоксида, перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 217С (с разложением). Пример 2.К Кипящему раствору 100 г пентахлорида фосфора в

250 мл абсолютного тетрахлорметана прибавляют по каплям в течение 2ч. 25 г сложногр метилового эфира 3-кетотиофен-4-карбоновой кислоты, растворенного в небольшом количестве абсолютного тетрахлорметана. Затем кипятят еще

15ч с обратным холодильником до прекращения образования хлористого водорода и выпаривают в вакууме, причем отгЬняется основное количество хлоридов фосфора.Остаток перемешивают в течение 1 ч с ледяной водой,после чего органическую фазу отделяют, водную фазу еще раз экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом и объединенные органические фазы высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривйют. Остающееся коричневое масло,состоящее из хлорангидрида 4-хлортиофен-

-3-карбоновой кислоты, нагревают с .2 н водным раствором едкого натра при до тех пор, пока не образуется гомогенный коричневый раствор. Этот раствор один раз экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом и под:кисляют концентрированной соляной кислотой, после чего отсасывают выпавшие кристаллы,, состоящие из сырой 4-хлортиофен-3-карбоновой кислоты. Для очистки отсосанные кристаллы растворяют в бикарбонате натрия и осаждс1ют их опять концентрированной соляной кислотой, т.пл. после .Перекристаллизации из воды .

В стеклянном автоклаве растворяют 8,6 г 4-хлортиофен-З-карбоновой кислоты в 23 МП воды, содержащей 2,1 г гидроокиси натрия, после чего прибавляют раствор 5,6 г бисульфита натрия в 16 мл воды и раствор доводят 30%-ным раствором едкого натра до щелочного состояния. Затем прибавляют 0,43 г хлорида меди (1) и нагревают в течение

16ч до 143С. После охлаждения красную окись меди отсасывают. Фильтрат подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты, причем выпадает непрореагировавший исходный материал, который удаляют экстракцией путём встряхивания с простым эфиром. К кислому раствору прибавляют при нагревании

12 г хлорида калия, при этом выпадает после охлаждения до 0°С калиевая соль ,4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Ее растворяют в 50 мл воды, раствор пропусK6UOT через ионообменный материал в Н -форме, промывают водой до тех пор, пока рН вытекающего раствора не составляет 5. Элюат выпаривают в вакууме досуха.Таким образом, получают 4-сульфотиофен-3-карбоновую кислоту в виде кристаллического остатка, т.пл. (из воды) 154С.

7,6 г 4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 140 мл абсолютного метанола и 65 мл абсо.пютного хлороформа и кипятят с обратным холодильником, причем реакционную воду в виде тройного азеотропа (хлороформ, метанол, вода) OTroHHJOT через насадочную клонку (1м). Затем выпаривают в вакууме. В целях удаления остатков метанола прибавляют к остатку 100 мл хлороформа, после чего раствор выпаривают при нормальном давлении. Остающееся коричневое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты, выкристаллизовывается непосредственно после охлаждения, (растекающиеся в воздухе гигроскопичные кристаллы).

7,4 г сырого сложного метилового эфира 4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл тионилхлорида и кипятят в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем выпаривают в вакууме досуха и остающееся светло-желтое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4-хлорсульфонилтиофен-3- -карбоновой кислоты, подвергают кристаллизации с простым петролейным эфиром, т.пл. (из простого петролейного эфира) .

50 г сложного метилового эфира 4- -хлорсульфонилтиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 500 мл абсолютного хлороформа. При охлаждении прибавляют высушенный метиламин до тех пор, пока увлажненная индикаторная бумага не показывает устойчивую щелочную реакцию. Выпадающий хлорид метиламмония 5 удаляют экстракцией путем встряхивания с водой. Органическую фазу высушивают и выпаривают. Остающееся светло-желтое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4-C5f-мeтилcyльфaмoил)0-тиoфeн-3-карбоновой кислоты, непосредственно выкристаллизуется, т.пл.142°С.

46 г сложного метилового эфира 4- -(N -метилсульфамоил)-тиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 450 мл диме5 тилформамида. Раствор охлаждают до ОС и прибавляют 7 г (20 %-ный избыток) гидрида натрия, причем энергична образуется водород. Раствор нагревают медленно до комнатной температуры и

0 прибавляют по очереди 32,6 г высушенного йодида калия и 21,3 г сложного метилового эфира :йодуксусной кислоты. Температура повышается до 45°С, причем выпадает белый осадок. Затем диме5 тилформамид выпаривают, после чего остающееся желтое масло смешивают с раствором 0,5 н. соляной кислоты и хлористым метиленом. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с бикарQ бонатом и водой, высушивают и выпаривают. Остающееся желтое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4- ЧМ -метоксикарбонилметил-N-метилсульфамоил)-тиофен-3-карбоновой кислоты, непосредственно выкристал.;1изовывается, т.пл. из этанола 124°С. 41,6 сложного метилового эфира 4-(N метоксикарбонилметил- N-метилсуль Фамоил)-тиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 140 мл 1 н. раствора метилата натрия при кипении с обратным холодильником. Раствор окрашивается сперва в желтый цвет, а затем быстро в темно-красный цвет; через 20 мин раствор становится мутным, вследствие образования осадков. Его охлаждают, подкисляют и выпаривают в вакууме.Остаток растворяют в хлористом метилене и воде. Органическую фазу встряхивают раствором бикарбоната и воды и экстрагируют 0,5 н. охлажденным раствором едкого натра. Путем подкисления водного раствора едкого натра получают 4--окси-3-метоксикарбонил-2-метил 2н-тиено(3,4-е)1,2-тиазин-1,1-диоксид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. из метанола . 0,9 г 4-окси-3 метоксикарбонил-2- -метил-Н-тиено .( 3, 4-е)-1,2- Тиазик-1,1 -диоксида суспендируют вместе с О,4 г 2-аминотиазола в 100 Г4Л абсолютного ксилола и нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником, причем медлен но отгоняются 70 мл ксилола. Выпадающий из охлаждающегося раствора криста лический осадок, состоящий из 4-окси -2 метил-к-2-тиазолил-2Н-тиено {3,4-е) -1,2-тиазин-3 карбоксамид-1,1 диоксида отсасывают, т.пл. из этанола 243-245° {с разложением). Примере . 94,6 г (0,384 моля моно-калиевой соли 4-сульфотиофен-3- -карбоновой кислоты суспендируют в 390 мл хлорокиси фосфора и при переме шивании прибавляют 160,8 г (0,768 моля) пентахлорида фосфора (начинается быстрое образование ) . Затем нагре вают еще 3 ч при перемешивании на водяной бане, охлаждают до комнатной .температуры, неорганические соли отфильтровывают и хлорокись фосфора отгоняют в вакууме как можно лучше,Оста ток в целях удаления имеющихся еще не органических солей растворяют в 400 м сухого хлороформа, фильтруют и выпари вают. Остаток, состоящий из хлорангид рида 4-хлорсульфонил-тиофен- 3-карбоно вой кислоты, выкристаллизовывается пр охлаждении и применяется ,в следующей стадии без дополнительной чистки. 44,1 г (0,18 моля) получаемого таким образом хлорангидрида 4-хлорсульфонил-тиофен- 3-карбоновой кислоты рас воряют в 450 мл абсолютного хлорофор.ма, прибавляют 9,6 г (0,3 моля) абсолютного метанола и нагревают в течение 9 ч с обратным холодильником (до прекращения образования НСЕ). Затем выпаривают в вакууме досуха, причем выкристаллизуется остаток. Получают сложный метиловый эфир 4-хлорсульфонилтиофен-3-карбоновой кислоты, который можно перевести в 4 окси-2 метил- N -2-тиаэолил-2Н-тиено(3,4-в)-1,2-тиаэин-З-карбоксамид-1,1-диоксид, как указано в последних четырех абзацах примера 5. Пример 7. Аналогично примеру 1, получают из З-карбометокси-4-окси-2-метилтиено (2,3-е)-1,2-тиазин1,1-диоксида путем 7-часового взаимодействия с 3-амино-5-метилизоксазолом 4-окси-2-метил-Ы-(5-метил--3-изоксазолил)-2Н-тиено{2,3-е)-1,2-тиазин- 3-карбоксамид 1,1-диоксид, температура разложения 239-243С. Примере. Ансшогично примеру 1 из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено (2,3-е)-1,2 - тиазин-1,1-диоксида путем 7-часового взаимодействия с анилином получают 4-окси -2-метил-2Н-тиено (2 ,,3-е) 1,2-тиазин-З-карбоксанилид1,1-диоксид, температура разложения 248-251с (из ксилола). Пример 9. Аналогично примеру 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-2- метилтиено(2,3-е)-1,2-тиазин-1,1-диок- сида путем 7-часового взаимодействия с 2-пиридиламином 4-окси-2-метил-К - 2- пиридил -2Н-тиено (2, 3-е) -1,2-тиазин- 3-карбоксамид-1,1-диоксид, температура разложения 209-213°С {из ксилола). Пример 10. Аналогично примеру 1 получают из З-карбометокси-4-окси2-метилтиено (2, 3-е)-1,2-тиазин-1,1-диоксида путем 7-часового взаимодействия с 3-пиридиламином 4-окси-2-метил-N- 3-пиридил-2Н-тиено-(2,3-е)-1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, температура разложения 241-244°С (из пиридина). Пример 11. Аналогично примеру 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено (2,З-е)-1,2-тиазии- 1,1-диоксида путем 7-часового взаимодействия с 4-пиридиламином 4-окси-2- летил-К-4-пиридил-2Н-тиено (2, 3-е) -1, 2тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, температура разложения 263-267°С (из диметилформамида). Пример 12. Аналогично примеру 1 получают из З-карбометокси-4-окси-2-метилтиено (2,З-е)-1,2-тиазин- -1,1-диоксида путем 7-часового взаимодействия с 4-оксианилином 4,4-диокси2-метил-2Н-тнено (2,3-е)-1,2-тиазинЗ-карбоксанилид-1,1-диоксид, температура разложения 287-290С (из диоксана) . П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 получают из З-карбометокси-4-окси2-метилтиено (2,3-е)-1,2-тиазин-1,1диоксида путем 7-часового взаимодействия с 3-метиланилином-4-окси-2-метил-2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин-З-карбокси-м-толуидид-1,1-диоксида, температура разложения 197-199С (из бензола, превращение в кристаллы при 185-. 188°С). Пример 14. Аналогично примеру 1 получают из 3-карбометокси-4-ок