Полиациламидосалициловый альдегид как катализатор для рацемизации оптически активных аминокислот и способ егополучения Советский патент 1978 года по МПК B01J37/00 C07C99/00 

3

иокнслот содержат 0,75-0,80 ммоля альдегидных групп на 1 г полимера. Этот катализатор рацемизует L-лизин при температуре 100°С за 40-45 ч. Одпако указанпый катализатор и способ его получепия пмегот ряд педостатков.

1.Способ получепия катализатора позволяет получить катализатор с содержапием альдегидиых групп не более 0,75- 0,80 ммоль/г.

2.Данпый катализатор рацемизует L-лизии при 100°С за 40-45 ч, но при сиижепии температуры до 50°С его эффективиость падает и он рацемизует L-лизин за 60-70 ч.

3.Данный катализатор не способен удерживать ионы тяжелых металлов, применяемых для ускорения процесса рацемизации, что создает необходимость очистки от иих аминокислот после завершения реакции.

Целью настоящего изобретеиия является получение соединений как катализаторов для рацемизации оптически активных аминокислот с повышенной каталитической активностью.

Согласно изобретению, указанные свойства определяются новой химической структурой полиациламидосалицилового альдегида, которая выражается формулой

Ri

iI

-uHg- с -

R КН

СНО

ОН

где R H, СНз; , СбН4502; R СООН, CsHiSOsH.

В соответствии с настояшим изобретением цель достигается также тем, что катализаторы рацемизации оптически активных аминокислот получают из полимерной матрицы путем введения в нее ароматических ядер, еодержаш,их альдегидные и гидроксильные груииы в орто-ноложении, причем в качестве полимерной матрицы используют матрицу, содержащую сложноэфирные, ангидридные или хлоргидридные группы, и введение ароматических ядер осуществляют путем обработки матрицы аминофенолом в инертном органическом растворителе при О-100°С с последующим щелочным гидролизом нри 20-80°С и формилированием полученного продукта хлорокисью фосфора в диметилформамиде при 40--153°С.

Наличие в настоящих соедииениях ионогенных групп приводит к тому, что катализаторы удерживают ионы тяжелых металлов, что, в свою очередь, облегчает очистку и выделение аминокислот носле рацемизации. Кроме того, катализаторы имеют высокое содержание альдегидных грунн, что приводит к повышению эффективности и

дает возможность прп незначительном снижении скорости рацем 1зан П1 :4начител1 но снизить температуру процесса п тем самым уменьшить деструкцию аминокислот.

Настоящие соединения как катализаторы для рацемизации оптически активных аминокислот иредставляют собой полимеры, содержащие звенья следующей структуры

-СНгСн- ... - сИгСн - I СООН

СНО

(М-.

iH3

t

- СИ,-с - to он

- t.H iH-С-к - сн

I II

1 Соон COOHL

Сх

- ClHjtiH -

$ о 31-1

Сно

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Нример 1. К 10 г полиакриловой кислоты (смолы КБ-2) приливают 30 г хлористого тионила. Кипятят в течение 5 ч, отделяют полимер фильтрованием, а затем вакуумируют его при температуре 50°С и давлении 10-20 мм рт. ст. (содержание хлора в полимере 21%). Выход 12 г.

К 9 г полученного хлорангидрида добавляют раствор 12 г л-аминофенола и 20 мл триэтиламина в 50 мл толуола, нагревают 20 ч нри 60°С. Полученный полимер отделяют фильтрованием, приливают к нему 100 мл 0,5 н. NaOH и нагревают в течение 4 ч при 60°С, полимер отделяют, промывают 200 мл воды и 100 мл ацетона и сушат. К 10 г полученного сорбента приливают

раствор 6,8 мл хлорокиси фосфора в 50 мл диметилформамида, нагревают при 65°С в течение 19 ч, отделяют полимер фильтрованием, промывают 50 мл 0,1 н. НС1, 150мл воды, 50 мл ацетона и сушат. Выход 12,5 г. Полученный катализатор содержит звенья структуры

-CHjte- - СНгСнI1

V oСоон

лн

сно

Содержание азота в катализаторе составляет 5,3%, что соответствует 3,8 ммоля остатков п-амипофенола на 1 г катализатора. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения, CM-I: 1690, 1655, 1550, 1720. Содержание альдегидных групп 1,2 ммоль/г.

1 г полученного катализатора и 10 мл раствора, содержащего 1,6 г L-лизина и 0,016 г CuS04-5H20 (рН. 9,7), нагревают в запаянной ампуле при 50°С. В указанных условиях L-лизин полностью рацемизуется за 45 ч.

Смола КБ-2 представляет собой сщитую полиакриловую кислоту, выпускаемую промышленностью со следующими характеристиками:

Полная обменная 10-11 мг-экв/г емкость

Насыпная плотность 0,7 г,/см

Влажность30%

Зернение0,3-1,0 мм

Понятие «молекулярный вес для сшитых структур не применяется.

Пример 2. К14г метилметакрилата и 0,3 г перекиси бензоила приливают 20 мл толуола, полученный раствор вливают в ампулу. Запаянную ампулу нагревают 4 ч при 80°С, затем ампулу охлаждают, вскрывают и содержимое выливают в 100 мл этилового спирта, отделяют полимер фильтрованием, промывают 30 мл этилового спирта и сушат. Выход 13,8 г. Молекулярный вес 20000-30000 у. е.

К 9 г полученного полиметилметакрилата добавляют раствор 12 г о-аминофенола в 50 мл диоксана, нагревают 20 ч при 60°С, отделяют полимер фильтрованием, приливают к нему 100 мл 0,5 н. МаОП и нагревают 4 ч при 60°С, промывают 200 мл воды, 50 мл ацетона и сушат. Выход 10 г.

К 4 г полученного сорбента приливают раствор 2,3 мл хлорокиси фосфора в 20 мл диметилформамида и нагревают при 70°С 20 ч. Полученный сорбент отделяют фильтрованием, промывают 20 мл 0,1 н. НС1, 100 мл воды, 50 мл ацетона и сушат. .Выход 3,8 г. Полученный катализатор содержит звенья структуры

СНз

бНо- t

- СН,

LJ

С-ООЕ

ОН

Сно

0

Сол,ержание азота 5,5%, что соответствует 3,9 ммоля остатков о-аминофенола на 1 г катализатора. В ПК-спектре присутствуют полосы, CM-I: 1720, 1690, 1655, 1550. Содержание альдегидных групп 1,3 ммоль/г. Про5цесс рацемизации ведут аналогично примеру I. Полная рацемизация L-лизина достигается за 56 ч.

Пример 3. Растворяют 5 г стирола, 2,5 г малеинового ангидрида и 0,1 г перекиси бензоила в 20 мл циклогексанона и вливают в ампулу. Запаянную ампулу нагревают 3 ч при iOO°C, охлаждают, вскрывают и выливают содержимое в 100 мл петролейного эфира, отфильтровывают поли5мер, промывают 20 мл диметилформамида, 100 мл воды и высушивают. Выход 7,5 г.

К 7 г полученного сорбента добавляют раствор 40 мл уксусного ангидрида в 100мл диметилформамида, выдерживают 3 ч при

0 20°С, отфильтровывают и промывают 50мл диметилформамида. Выход 6,5 г.

К 4 г полученного сорбента приливают раствор 2,3 г хлорокиси фосфора в 20 мл диметилформамида и нагревают 20 ч при

5 70°С. Полученный сорбент промывают 50 мл 0,1 н. NaOH, 50 мл 0,1 н. НС1, 200мл воды II высушивают. Выход 4,1 г. Получен1 ый ката.тизатор содержит звенья структуры

0

Сн , - сн 1

Соон Соон.

5

Содержание азота 5,0%. В ПК-спектре присутствуют полосы, см-: 1720, 1685, 1655. 1550. Содержание альдегидных групп 1,5 ммоля/г.

Процесс рацемизации ведут в условиях, аналогичных примеру 1. Полная рацемизация L-лизина достигается за 48 ч.

Пример 4. К 5 г полистирола (молск .1ярный вес 3000 у. е.) ири.типают 15 л1,1 сухого дихлорэтана и охлаждают ло 0°С. Затем прг капывают 10 .тл хлорсх-льфоповой кислоты так, чтобы температура не превышала --5°С. Затем выдерж вают при О-5С 2 ч, отфильтровывают полимер, промывают его 100 мл сухого дихлорэтана и вакуумируют при давлении 20 мм рт. ст.

Выход 7,5 г. Содержание .хлора 7,6%, серы 13,8%.

К 5 г полученпого сульфохлорнроваиного по;1истирола приливают раствор 5 г /г-амииофеиола и iO мл триэтк. в 20 мл пигробси;к).1а, нагревают 25 ч прп 50С, отфильтровывают ло.тимер, промывают 50 мл ацетона, 100 м.ч воды и гидро.тизуют 50 м.т 0,5 и. NaOIi при 40°С в течение 3 ч, отфильтровывают нолимер, промывают 100 мл 0,1 и. HCI, 100 мл воды и слшат. Выход 6,2 г.

К 6.2 г получеиного нолимера приливают раствор 3 мл хлорокиси фосфора в 20 мл диметьмформамида и на1ревают при 70°С в тсченис 20 ч. Полученный ноли.мер отч }нльтровьп;ают, промывают 50 M;I ацетона, 100 .м.л ВОДЬ н сушат. Выход 6.4 г. Полу4(.:iiHbiii ката.шзатор еодержит звенья структуры

-toztH- ... - йнгбн

.0,н

Сно

Содержание азота 4,5%. В ИК-спектре нрисутствуют полосы, 1655, 1350, 1210, 1140, 1050, 680. Содержание альдегидных групп 1,5 ммоль/г.

Процесе рацемизацин ведут в условиях, аналогичных при.меру 1. Полная рацемпзация достигается за 46 ч.

Пример 5. К 10 г полиакриловой кислоты (смолы КБ-2) приливают 30 г хлористого тиопила. Кипятят в течение 5 ч, отделяют полимер фильтрованием, а затем вакуумируют его при температуре 50°С и давлении 10-20 мм рт. ст. (еодержаине хлора в полимере 21%). Выход 12 г. К 9 г полученного хлорапгидрида добавляют раствор 12 г л-амииофенола и 20 мл триэтиламина в 50 мл толуола, перемешивают 30 ч при 0°С. Полученный полимер отделяют фильтрованием, приливают к нему 100 мл 1,0 м. NaOH и перемешивают в течение 8 ч при 20°С. полимер отделяют, промывают 200 мл воды и 100 мл ацетона и сушат. К 10 г полученного сорбента приливают раствор 6,8 мл хлорокиси фосфора в 50 мл диметилформамида, нагревают при 40°С в течение 25 ч, отделяют полимер фильтрованием, промывают 50 мл 0,1 н. НС1, 150 мл воды, 50 мл ацетона и сушат. Выход 12.4 г. Содержание азота в катализаторе составляет 5,0%, что соответствует 3,5 ммоля остатков л-амннофенола на 1 г катализатора. В ИК-спектре присутствуют полосы поглошения, 1690, 1655, 1550, 1720. Содержание альдегидных грунн 1,0 ммоль/г.

1 г полученного катализатора м 10 л раствора, содержанкою 1,6 г Ь-лизипа и 0,016 г CuS045Ii2O (оН 9,7) нагревают в запаянной ампуле при . В указанных условиях L-лнзнн jo;n;ocTbJO рацсмнзустс; за 49 ч.

Прнмер О. К 14 г .метакр1 лата и

0,3 г нерекиси бензоила приливаю; 20 мл толуола, по;|учеппы | раствор B.iHisaiOT в амиулу. Запаяиную а.мПлу нагревают 4 ч при 80°С, затем ампулу ох.чаждают, вскрывают и содержнмое вы.аивают в 100 м.т этн ювого

спирта, отде.тяют по,чимс;5 ()н;1ьтря)ваннем, промывают 30 м,т этп.чово/ю спнрта i: cyniaT. Выход 13,8 г. Молекулярный вес 20000-- 30000 у. е.

К 9 г полученного ноли.метакрп.шта добавляют раствор 12 г о-амннофепо.па в 50 мл диоксана, нагревают 20 ч нрн ЗОС, отделяют полпмер фильтрованием, приливают к нему 00 мл 1,0 н. КаОП и iiai-ревают 8 ч нри 20°С, про.мывают 200 мл воды,

50 мл ацетона и сушат. Выход 9,7 г.

К 4 г полученного сорбента приливают раствор 2,3 мл хлорокис -: фосфора is 20 мл диметилформамида, Haj-ревают при 40°С 25 ч. Полученный сорбент отделяют фильтрованием, промывают 20 мл 0,1 н. НС1, 100 мл воды, 50 мл ацетона и еушат. Выход 3,7 г. Содержание азота 5,1%, что соответствует 3,6 ммоля остатков о-аминофенола на 1 г катализатора. В ИК-спектре присутствуют полоеы, 1720, 1690, 1655, 1550. Содержание альдегидных грунп 1,1 ммоль/г. Процесс рацемизации ведут аналогично примеру 1. Полная рацемизация L-лнзина достигается за 56 ч.

Пример 7. Растворяют 5 г стирола, 2,5 г малеинового ангидрида и 0,1 г перекиси беизоила в 20 мл циклогексаиона и вливают в ампулу. Запаянную ампулу нагревают 3 ч при 100°С, охлаждают, вскрывают и выливают содержимое в 100 мл петролейиого эфира, отфильтровывают полимер, промывают 50 мл горячего толуола, вакуумируют при 50С и давлении 50 мм рт, ст. Выход 7 г. Молекулярный вес 30000-

50000 у. е.

К 5 г полученного сополимера стирола с малеииовым ангидридом добавляют раствор 3,5 г л-г-аминофенола в 80 мл ди етилформамида. переЛТетпивают 5 ч прп 20°С,

отфильтровывают полимер, промывают 20 мл диметилформамида, 100 мт воды и высушивают. Выход 7,1 г,

К 7 г ползченного сорбента добав.чяют раствор 40 мл уксусного ангидрида в 100мл

диметилформамида, выдерживают 3 ч при 20°С, отфильтровывают и промывают 50 мл диметилформамида. Выход 6,6 г.

К 4 г полученного еорбента приливают раствор 2,3 г хлорокнси фосформа в 20 мл

диметилформамида и нагревают 25 ч при

40°С. Полученный сорбент нромывают 50 мл ОД н. NaOH, 50 мл 0,1 и. НС1, 200 мл воды и высушивают. Выход 3,9 г. Содержание азота 4,5%. В ИК-спектре присутствуют полосы, CM-I: 1720, 1685, 1655, 1550. Содержание альдегидных групп 1,4 ммоль/г. Процесс рацемизации ведут в условиях, аналогичных примеру 1. Полная рацемизация L-лизина достигается за 49 ч.

Пример 8. К 5 г полистирола (молекулярный вес 3000 у. е.) приливают 15 мл сухого дихлорэтана и охлаждают до 0°С. Затем прикапывают 10 мл хлорсульфоновой кислоты, так чтобы температура не превышала + 5°С. Затем выдерживают при О- 5°С в течение 2 ч, отфильтровывают полимер, промывают его 100 мл сухого дихлорэтана и вакуумируют при давлении 20 мм рт. ст. Выход 7,5 г. Содержание хлора 7,6%, серы 13,8%.

К 5 г полученного сульфохлорироваппого полистирола приливают раствор 5 г л-аминофепола и 10 мл триэтиламина в 20 мл нитробензола, перемешивают 30 ч при 0°С, отфильтровывают полимер, промывают 50 мл ацетона, 100 мл воды и гидролизуют 50 мл 1,0 п. при 20°С в течение 5 ч, отфильтровывают полимер, промывают 100 мл 0,1 н. НС1, 100 мл воды н сушат. Выход 6,0 г.

К 6,0 г полученного полимера приливают раствор 3 мл хлорокиси фосфора в 20 мл диметилформамида н нагревают при 40°С в течение 30 ч. Полученный полимер отфильтровывают, промывают 50 мл апетона, 100 мл воды и сушат. Выход 6,2 г. Содержание азота 4,0%. В ИК-спектре присутствуют полосы, 1655, 1350, 1210, 1140, 1050, 680. Содержание альдегидных групп 1,3 ммоль/г.

Процесс рацемизации ведут в условиях, аналогичных примеру 1. Полпая рацемизация достигается за 49 ч.

Пример 9. К 10 г полиакриловой кислоты {смолы КБ-2) приливают 30 г хлористого тионила. Кииятят в течение 5 ч, отделяют полимер фильтрованием, а затем вакуумируют его при температуре 50°С и давлении 10-20 мм рт. ст. (содержание хлора в полимере 21%). Выход 12 г.

К 9 г полученного хлорангидрида добавляют раствор 12 г л-аминофенола и 20 мл триэтиламипа в 50 мл толуола и кинятят 20 ч. Полученный полимер отделяют фильтрованием, приливают к нему 100 мл 0.5 н. NaOn и нагревают в течение 4 ч при 80°С, полимер отделяют, промывают 200 мл воды и 100 м.т ацетона и сушат. К 9,5 г получеппого сорбента приливают раствор 6,5 мл хлорокиси фосфора в 50 мл диметилформамида, кипятят в течение 10 ч, отделяют нолимер фильтрованием, промывают 50 мл 0,1 п. НС1, 150 мл воды, 50 мл ацетона и сушат. Выход 10,0 г. Содержание азота в катализаторе составляет 4,3%, что соответствует 2,8 ммоля остатков л-амннофепола на 1 г катализатора. В ПК-спектре присутствуют полосы поглошенпя, CM-I: 1690, 1655,l550, 1720. Со5 держанпе альдегидных грунп 1,2 ммоль/г.

1 г полученного катализатора и 10 мл раствора, содержащего 1,6 г L-лизина и 0,016 г CuS04-5H2O (рП 9,7), нагревают в занаянпой ампуле прн 50°С. В указанных 10 условиях L-лнзпн полностью рацемнзуется за 45 ч.

Пример 10. К 14 г метилметакрилата и 0,3 г перекиси бензонла приливают 20 мл толуола и полученный раствор вливают в 15 ампулу. Запаятшую ампулу нагревают 4 ч при 80°С, затем ампулу охлаждают, вскрывают и содержимое выливают в 100 мл этилового спирта, отделяют полпмер фильтрованпем, промывают 30 мл этилового сппр0 та н сушат. Выход 13,8 г. Молекулярный вес 20000-30000 у. е.

К 9 г получеппого полпметилметакрнлата добавляют раствор 12 г о-аминофенола в 50 мл диоксана. кипятят 20 ч, отделяют полимер фильтрованием, приливают к пему 100 гл 1,0 н. КаОП и нагревают 4 ч при 80°С, промывают 200 мл волы, 50 мл ацетона п сушат. Выход 9,5 г.

К 4 г полученного сорбента нриливают 0 раствор 2,3 мл хлорокиси фосфора 20 M.I дпметплформампда п кипятят 10 ч. Полученный сорбепт отделяют фнльтрованием, промывают 20 мл 0.1 н. ПС1. 100 мл воды, 50 мл ацетона и сУН1ат. Выход 3.0 г. Содер5 жанне азота 5,0%, что соответствует 3,5 ммоля остатков о-амшюфенола па 1 г каталнзатора. В PiK-снектре нрисутствуют полосы, см-: 1720. 1690, 1665, 1550. Содержание альдегндных грунп 1.4 ммоль/г. Про0 Цесс рацемнзацпп ведут аналогично примеру 1. Полпая рацемпзащя L-лпзина достнгается за 55 ч.

Пример П. Растворяют 5 г стирола, 2.5 г маленнового апгндрида и 0.1 г нереки5 ей бензонла в 20 мл циклогексапона TI вливают в ампулу. Запаяпную ампулу нагревают 3 ч при 100°С, охлаждают, вскрывают п выливают содержимое в 100 мл петролейного эфира, отфильтровывают полимер, 0 промывают 50 мл горячего толуола, вакуумпруют при 50°С н давленнп 50 мм рт. ст. Выход 7 г. Молекулярный вес 30000- 50000 у. е.

К 5 г полученного сополимера стпрола с 5 малеиновым ангидридом добавляют раствор 3.5 г .1 -ампнофепола в 80 мл дпметнлформамнда, нагревают 3 ч при 80°С, отфильтровывают полимер, промывают 20 м.л диметнлформамида. 100 мл воды и высушивают. Выход 7,5 г.

К 7 г получеппого сорбепта добавляют

раствор 40 мл уксусного ангпдрида в 100мл

диметилформамнда. выдерживают 3 ч при

20°С, отфильтровынгОТ н промывают 50мл

диметплформамид;; Пмхол fi.5 г.

К 4 г полученного сорбента приливают раствор 2,3 г хлорокисн фосфора в 20 мл диметилформамнда н кнпятят 10 ч. Полученный сорбент промывают 50 м, 0,1 п. NaOH, 50 мл 0,1 н. НС1, 200 мл воды и высушивают. Выход 3,2 г. Содержание азота 3,5%. В Р1К-спектре присутствуют полосы, CM-I: 1720, 1685, 1655, 1о50. Содержанне альдегидных групп 1,5 ммоль/г.

Процесс рацемизации ведут в условиях, аналогичных примеру 1. Полная рацемизация L-лизнна достигается за 48 ч.

Прцмер 12. К 5 г иолистирола (молекулярный вес 30000 у. е.) приливают 15мл сухого дихлорэтана и охлаждают до 0°С. Затем нриканывают 10 амл хлорсульфоаовой кнслоты так, чтобы темнература не иревышала +5°С, выдерживают ирн О-5С в течение 2 ч, отфильтровывают полимер, промывают его 100 мл сухого дихлорэтана и вакуумируют при давлении 20 мм рт. ст. Выход 7,5 г. Содержание хлора 7,6%. серы 13,8%.

К 5 г полученного сульфохлориро ан:юго полистирола приливают раствор 5 г /г-амннофенола и 10 мл триэтиламина в 20 мл нитробензола, нагревают 25 ч при , отфильтровывают но.аимер, п)омывают 50 мл ацетона, 100 мл воды и гидролпзуют 50 мл 1,0 н. NaOn при 80°С в течение 3 ч, отфильтровывают полимер, промывают 100 мл 0,1 н. НС1, 100 мл воды и сушат. Выход 5,9 г.

К 5,9 г полученного полимера приливают раствор 2,8 мл хлорокиси фосфора в 20 мл диметилформамида и кипятят в течение 10 ч. Полученный полимер отфильтровывают, промывают 50 мл ацетона, 100 мл воды и сушат. Выход 4,8 г. Содержание азота 2,5%. В Р1К-снектре нрисутствуют нслосы,

1655, 135U, iziU, 1140, 1050, 680. Содержание альдегидных групп 1,4 ммоль/г. Процесс рацемизапи ведут в условиях, аиалогичпых примеру 1. Полная рацемнзация достигается за 47 ч,

Формула изобретения

1. Полиациламидосалициловый альдегид общей формулы

R

-Сн,-6

- CHj- С - 1

где R H, СНз; R CO, СбН4502; R СООН, СбН45ОзН, как катализатор для рацемизации оптически активных а.минокислот.

2. Сиособ получения 11о;1иациламидоса,лицилового альдегида ио н, 1, отличаюш, и и с я тем, что в полимерную матриц , еодержащую сложноэфирные, ангидридные или хлорангидридные труппы, вводят ароматические ядра путем ее обработки аминофенолом в инертном органическом растворителе при О-100°С с последующим щелочным гидролизом при 20-80°С и формилировапием полученного продукта хлорокисью фосфора в днметилформамиде при 40--153 С,

Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе

1.«Bull. Chem, Soc. Jap., 1963, 36, 734.

2.«Bull. Chem, Soc. Jap., 1967, 40, 178.

3.Авт. CB, no заявке № 2333549/04, кл. В OIJ 37/00, 15.03.76 (прототип).