Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот Советский патент 1982 года по МПК C07C101/00 C07C103/00 

Изобретение относится к усовершен вованному способу получения рацемических производных аминокислот. Наиболее широко распространеншлм способом получения эфиров аминокислот является этерификация г1минокислоты избытком соответствующего спирта в присутствии кислоты в качестве катализатора tQ. Амиды аминокислот обычно получают обработкой аммиаком растворов сложных эфиров аминокислот в соответству ющем спирте 23. В связи с разработкой и внедрением в производство способов получения L-изомеров оптически активных ам нокислот ферментативным гидролизом зфиров или амидов рацемических ами-.. нокислот, появилась необходимость использовать негидролизукшщйся под действием ферментов О-изомер зфиров или амидов аминокислот. С этой целЬю зфиры или амиды аминокислот подвергают рацемизации. Известен также способ получения эфиров рацемических аминокислот, заключающийся в том, что эЛиры оптически активных аминокислот нагревают в инертном органическом растворителе в присутствии триэтиламина и паранитробензальдегида з. Однако этот способ имеет ряд недостатков, связанных с низкой активностью пара-иитробензальдегида как катализатора и трудностью его отделения от целевого продукта. В патентной и научно-технической литературе описан лишь один способ рацемизации внутреннего амида 0-лизина 0-(зС-аминокапролактама) .Этот способ заключается в нагревании растворов O-flC-аминокапролактама в инертном растворителе (воде, спирте, их смеси, и т.п.) в присутствии солей таких металлов, как медь, никель, хром, цинк ипи кобальт и триэтил.амина . Лучшие результаты были получены в присутствии хлористого цинка при отношении 0-лактам : цинк 1:10 за 5 ч нагревания при 95(в воде степень рацемизации достигается 100%) . IJ с.пучае же использования D-лейцинамида в этих же условиях, степень рацемизации составляет за 4 ч 40%. Указанный способ, однако, имеет ряд недостатков: недостаточно высокую скорость процесса рацемизации и трудность отделения рацемизованного амида от соли металла. 4 Целью изобретения является повышение скорости и упрощение процесса рацемизации эфиров и амидов оптически активных аминокислот. Цель достигается тем, что эфиры или амиды оптически активных аминокислот нагревают в инертном органическом растворителе в присутствии 25250 вес.% по отношению к соответствующему производному аминокислоты катализатора нерастворимого полимера, содержащего ароматические ядра с гидроксильными и альдегидньми группами, находящимися в орто-положении и имеющими структуру

или

сно

и третичного амина. В качестве катализатора использу ют нерастворимый полимер, содержапщ ароматические ядра с гидроксильными и альдегидными группами, находящимися в О-положении и имеющими ука занную структуру, в количестве 25250 вес.% по отношению к соответств ющему производному аминокислоты. В качестве третичных аминов испо зуют обычно триэтиламин, триметиламин или пиридин, которые берут в количестве 1-90 моль. Пример. Получение полимер ного катализатора. 1а. Нагревают смесь 130 г фенола 13 МП воды, 92,4 мл 37%-ного формалина и 1 г щавелевой кислоты при 9jt30 мин. Затем добавляют еще 1 г щавелевой кислоты и кипятят 1 ч. Пр ливают 400 мл воды и смесь охлаяодают, водньА верхний слой декантируют, отгоняют воду при 50-100 ммрт.с до тех:пор, пока температура не достигнет . Выход 140 г. К 75 г полученной фенолформальде гидной смолы пришивают раствор 300 NaOH в 300 МП воды, нагревают до и после растворения смолы прикапывают 150 мл хлороформа в течение 25 ч при перемешивании. Затем приливают 2 л воды, охпаходают до 20 С и подкисляют 35 мл концентрированной соляной кислоты до рН 5-6, приливш-эт 200 мл ацетона и отделяют полимер, промывают 1 л воды, сушат. Выход 60 г. 60 г полученного полимера раст- 0r воряют при 50 с в, 300 мл ацетона, приливают раствор 10 г ZnCl, в 30 мл кошдентрированной соляной кислоты и 8 №1 монохлордиметилового эфира. Нагревают 6 ч при 50с при перемешивании, отделяют образовавшийся гель, промывают его 100 мл ацетона, 200 мл 0,5 н NaOH, 100 мл 1н соляной кислоты, 300 мл воды, сушат. Выход 46 г. б. К 3,5 г хлорметилированного (21% хлора) сополимера стирола с 0,8 мол.% дивинилбензола приливают 6 мл нитробензола, а через 15 мин раствор 2,1 г салицилового альдегида и 0,54 г хлористого цинка в 20 мл нитробензола. Смесь нагревают 4 ч при , затем полимер промывают 20 мл ацетона, 50 нп 1н соляной кислоты,100 МП воды, сушат. Выход 3,2 г. Далее приводятся примеры рацемизации аминокислот. Пример 2. КО,1 г катализатора 1а приливают 1 мл 0,5 М (о,5 ммоль) раствора метилового эфиpa D-триптофана, 4 мл триэтиламина (28,3 моль) и 5 мл метанола.. Смесь кипятят 1,5 ч. Отделяют полимер фил трованием, отгоняют растворитель и триэтиламин в вакууме. Остаток - ме тиловый эфир триптофана,, выход 100% Степень рацемизации 50%. ПримерЗ. К0,12г катализатора 16 приливают 1 мл 0,5 11 (о,5 ммоль) метилового эфира D-триптофана, 4 мл триэтиламина и 5 мл метанола. Кипятят 1,5 ч, отделяют полимер, метанол и триэтиламин аналогично примеру 2. Степень рацемизации 50%. П р и м е р 4. Аналогичен примеру 2, только триэтиламин используют в количестве 0,07 мл (0,5 ммоль) и метанола добавляют 8,95 мп. Степень рацемизации 30%. П р и м е р 5. Аналогичен примеру 2, только триэтиламин используют в количестве 7,0 мл (45 ммоль) и метанола добавляют 2,0 -мл. Степень рацемизации составляет 20%, П р им е р 6. Аналогично примеру 2, только вместо триэтипамина используют пиридин. Степень рацемизации 40%, Пример 7, Аналогичен приме ру 2, только вместо триэтипамина используют тримет1тамин, а нагревание раствора ведут в запаянной ампу ле. Степень рацемизации 60%. П р и м е р 8, Аналогичен примеру 2, только вместо метилового эфир триптофана используют метиловый эфи D-аланина, Степень рацемизации 90% за 1,5 ч. П р и м е р 9. Аналогичен примеру 2, только катализатор 1а используют в количестве 0,025 г. Степень рацемизации 30%, Пример 10. Аналогичен примеру 2, только катализатор 1а испол зуют в количестве 0,25 г. Степень рацемизации составляет 55%. Далее приводятся примеры рацемиз ции амидов аминокислот. Пример 11, К 0,1 г 100 вес катализатора 1 а приливают раствор 0,1 г D-лейцинамида в 10 мп воды и нагревают смесь 4 ч при 95 С, отдел ют полимер, отгоняют воду в вакзгуме Остаток - амид лейцина. Выход 100% Степень рацемизации 60%. При мер 12. КО,1 г 100 вес катализатора 16 приливают раствор 0,1 г амида U-аланина в 5 мп метано 9 ч при , Степень а и нагревают 3 ацемизации 80%. П р и М е р 13, К 0,1 г катализатора 1 а приливают раствор 0,1 г амида и-фешшглицина в 10 мп смеси воды и этанола (2:1 об.) и нагревают при 90°С 6 ч. Степень рацемизации 85%. Пример 14, Аналогичен примеру 11, только катализатор берут в количество 0,025 г (25 вес.%). Степень рацемизации 40%, Пример 15. Аналогичен примеру 11, только катализатор используют в количестве 0,25 г (250 вес.%). Степень рацемизации 70%. Пример 16. Аналогичен примеру 1 1 , только процесс ведут в присутствии 5 мл триэтиламина. Степень рацемизации 80%. Пример 17. Аналогичен примеру 16, только триэтиламин используют в количестве 0,07 мл (0,5 ммоль) Степень рацемизации 62%. Пример 18, Аналогичен примеру 16, только триэтиламин используют в количестве 7 мл. Степень рацемизации составляет 75%. Положительный эффект изобретения состоит в том, что применение системы двух катализаторов, т,е, полимере, содержащего ароматические ядра с находящимися в орто-положении гидроксильными группами и альдегидными группами, и третичного амина, увеличивает скорость рацемизации эфиров и амидов аминокислот в 1,5-2 раза, применение гетерогенного катализатора значительно упрощает отделение эфиров и амидов аминокислот от катализатора, кроме того, предлагаемый способ позволяет создать непрерывный колоночный процесс рацемизации. Формула изобретения Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот путем нагревания соответствующих оптически .активных производных аминокислот в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора и третичного амина, о т л и ч а ю щи й-с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения скорости рацемизации, в качестве катализато ра используют нерастворимый полимер.

79296298

содержащий ароматические ядра с гид-находя1цимися в орто-полоясенин и нмероксильными и альдегидньп4и группами,

мщимиструктуру

HAU

оно

в количестве 25-250 вес.% по отношению к соответствующему производному аминокислоты.

Источ1шки информации принятые во внимание при экспертизе

1. Шредер,Э., Любке К« Дептиды т, I. П., 1967, с. 88.

2.Там же, с. Ю7.

3.Zeitsch. Maturforsch. Способность к рацемизации оснований Шиффа. В. 26, 8, 762, 1971.

4.Патент США 3692775 кл. 260-239.3, (прототип).