Способ получения 1-формил-2-ацил3-оксициклопентанов Советский патент 1978 года по МПК C07C47/36 C07C49/43 C07C69/95 

1

Изобретение относится к новому способу получения химических соединений, конкретно к способу получения 2-ацил-З-оксизамещенных циклопентановых альдегидов обИ1ей формулы

он

tOR

СНО

где R - алкил Сз-СБ, хлорметил, оксиметил и этокси-группа.

Эти соединения могут быть использованы в химико-фармацевтической промышленности как промежуточные продукты для синтеза простагландинов и их аналогов - гормональных препаратов с разнообразными профилями действия (миостимуляторным, бронходилаторным, противовоспалительным и др.), а также в синтезе душистых веш,еств, аналогичных жасмону.

Известен способ получения 2а-карбоксиметил -5а-ацетокси -За- оксициклопентан-lpальдегида (2- 3-лактона), используемого в синтезе простагландинов Е и FS,, по Кори 1, включающий 10 стадий: алкилирование циклопентадиениллития хлорметиловым эфиром при -55°С, диеновую конденсацию полученного продукта с а-хлоракрилонитриЛОМ, омыление полученного аддукта в кетон, окисление полученного кетона в лактон по Байеру-Виллигеру, шелочной гидролиз полученного лактона в ненасьпценную оксикислоту, иодлактонпзацию последней в подсодержащий оксилактон, ацетилирование оксигруппы этого лактона, дегалогеннроваfuie полученного продукта с помош,ью трибутилстаннана, деметилирование группировки -СНгОСНз до -СНаОН действием трехбромистого бора и окисление полученного продукта реактивом Коллинса.

Известен также способ получения 2а-оксиметил-За, 5а-диоксициклопентан-1-альдегида, используемого в синтезе простагландина р2,, включающий 6 стадий: избирательное озонирование димера циклопентадиена по одной из двойных связей, иревращение полученной дикарбоновой кислоты в дикетон действием метиллития, гидроксилирование двойной связи дикетона и ацетилирование ползченного диола, превращение кетонных групп в сложноэфирные окислением по Байеру-Виллигеру, омыление сложноэфирных группировок, окислительное расщеПоТение виц-диольной группировки в полученном 2, 3.1, Q,, 8, -тетраокси-г ис-бицикло 3,3,0 октане периодатом натрия 2. Общим недостатком указанных способов

является многостадийность, связанная с трудностью одновременного решения двух задач: введения функциональных заместителей в циклопентановое кольцо и введения альдегидной группы.

Ближайшим решением поставленной задачи является способ получения ацеталя 2 - метоксикарбонил - 3 - оксициклопеитаи1-альдегида, используемого в синтезе 11-дел ггонм.

ЧSitxi/J 80%

7 6 odHj

l) Oj/CHjOH-UHzUlz 2) $02 Обший выход ацеталя, считая на метиловый эфир а-трополона, составляет 50-52%. Однако для проведения синтеза ацеталя необходимы платиновый катализатор, высоковольтный генератор озона и охлаждение 15 до -78°С, что делает указанный способ трудоемким и дорогостоящим, и получение функционально замеш,енных производных циклопентановых альдегидов имеет в данном случае частный характер, обусловлен- 20 ный тем, что возможности варьирования заместителей в исходном а-трополоне ограничены. Исходное сырье - метиловый эфир а-трополона - является малодоступным и дорогостоящим.25 Целью изобретения является разработка более простого, с меньшим числом стадий, сиособа получения 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентанов общей формулы I где R - н-алкил Сз-Cs, хлорметил, окси- 35 метил, этокси-группа. Поставленная цель достигается тем, что

JL в ±Ijf

КаВН.УСНзОН

Исходные соединения формулы II получают путем фотоциклоприсоединения 2-пиклопентенона к различным моиозамегаенным ацетиленам под действием УФ-света 4,5. Природу заместителя R в монозамещенных ацетиленах и, следовательно, в соответствующих фотоциклоаддуктах общей формулы II можно варьировать в достаточно широких пределах.

Согласно изобретению способ осуществляется следующим образом. Первую стадию синтеза - гидридное восстановление -

зоксипростагландина EI 3. Согласно этому способу метиловый эфир а-трополона под действием УФ-света изомеризуется в 7-метоксибицикло 3,2,0 гептадиеи-3, 6-оц-2, который затем избирательно ги/ рируется над платиновым катализатором до 7-метоксибицикло 3,2,0 гептен-6-она-2. Последний озонируют при -78°С в смеси СН2С12 и метанола и после разложения озонида сернистым газом получают желаемый ацеталь.

оСн,

EUT

OtHj

Нг/К

5««(jrf30%

о JL,cooCH3

(Выхо 7оУ.у

сн(о(;нз)д 30

- OsOc/KQ

ILJ 1 ГГФ

проводят в метаноле при 18-22°С, обрабатывая исходный кетон общей формулы II

ползторным молярным избытком боргидрида натрия. Эта стадия протекает легко и приводит к спирту общей формулы III с выходом ие ниже 70%. Вместо индивидуальных кетонов общей формулы II можно использовать смеси фотоциклоаддуктов, получаемые при реакции 2-циклопентенона с монозамещенным ацетиленом и содержащие кетоны формулы П в качестве основных компонентов 4,5. В этом случае выделев качестве исходных соединений используют 7-замещепные бицикло 3,2,0 гептен-6она-2 общей формулы II где R имеет указанные выше значения, которые подвергают восстановлению боргидридом натрия в метаноле при комнатной температуре до соответствующих 7-замещенпых бицикло 3,2,0 гсптен-6-олов-2 общей формулы III где R имеет указанные выше значения, с последующим окислительным расщеплением двойной связи в полученных спиртах действием метапериодата натрия и каталитических количеств четырехокиси осмия в водиом тетрагидрофуране. Процесс получення 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентанов протекает по схеме

ние индивидуальных спиртов общей формулы III достигают однократной хроматографией на колонне с окисью алюминия (в системе гексан-эфир).

Окислительное расщепление бициклогептенолов (III) проводят в водном тетрагидрофуране при 18-22°С путем комбинированного действия двойного молярного избытка метапериодата натрия NaJ043H2O и каталитических количеств четырехокиси осмия. Образующийся при этом конечный продукт синтеза альдегид {I) после отгонки летучих продуктов при 25-30°С/10 мм очищают пропусканием через небольшое количество силикагеля. Все полученные по предлагаемому способу 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентаны (I) представляют собой хроматографически однородные бесцветные и вязкие жидкости.

Конкретное исполнение способа иллюстрируется следующим примером.

Пример. Способ получения 1-формил-2капроил-3-оксициклопентана. Стадия 1.

А. К энергично перемещиваемому раствору 570 мг (0,015 М) боргидрида натрия в 30 мл метанола в течение 1Ь мин прибавляют раствор 1,78 г (0,01 М) чистого 7-амилбицикло 3,2,0 гептен-6-она-2 в 20 мл метанола, поддерживая температуру при 18- 22°С. Перемешивание при этой температуре продолжают еще 24 ч, а затем раствор упаривают досуха при 30-35°С/15 мм и к твердому белому остатку прибавляют 5 мл воды. Полученную эмульсию экстрагируют эфиром (4x5 мл), экстракт промывают водой (ЗХ1 мл), сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перегонкой в воротничковой колбе при 125-135°С/ 1,5 мм и получают чистый эндо-7-амилбицикло 3,2,0 гептен-6-ол-2 - бесцветную хроматографически однородную жидкость. Данные ИК-спектра, v, CM-I: 3480, 3380, 3040, 1630 и 1070; ПМР-спектр, б, м. д.:

110-1,48 м (ЮН), 1,55-1,85 м (2Н), ,30 м (ЗН), 2,70-3,10 м (2Н), 3,55 уширенный синглет (1Н, спиртовая группа), 4,20 м (1Н) и 5,65 уширенный синглет (1Н); масс-спектр: М+ 180. Выход 525 мг

(92%).

Б. Фотоциклоприсоединение 2-циклопентенона к гептину-1 (молярное соотношение реагентов 1 : 10) проводят при 18-22°С в бензоле 4. Бензол отгоняют в вакууме и остаток, не очищая, используют для последующих превращений. По данным газожидкостной хроматографии, соотношение целевого кетона (основной продукт реакции) и изомерного ему 6-амилбицикло 3,2,0 гептен6-она-2 (побочный продукт реакции) равно

223 1

к раствору 5,70 г (0,15М) боргидрида натрия в 300 мл метанола в течение 2 ч прибавляют при перемешивании раствор 17,8 г (0,1М) смеси изомерных фотоциклоаддуктов в 150 мл метанола, поддерживая температуру 20-22°С. Перемешивание продолжают еще 24 ч, после чего раствор упаривают досуха в вакууме при 30-35°С (15мм)

и к твердому остатку прибавляют 50 мл воды. Полученную эмульсию экстрагируют эфиром (4x50 мл), экстракт промывают водой (ЗХ20 мл), сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Полученный остаток

(17,5 г) хроматографируют на колонке с 250 г нейтральной окиси алюминия (активность II/III) в градиентной системе растворителей гексап - эфир (от О до 35% эфира). Получают сначала чистый спирт -

бесцветную л идкость, идентичную по хроматографическим и спектральным свойствам описанному выше образцу, выход 9,63 г (53,5%), а в конце элюировапия - чистый эндо -6- амилбицикло 3,2,0 гептеп -6-ол-2 в

виде бесцветной жидкости со следующими спектральными свойствами. ИК-спектр, v, CM-i; 3635, 3485, 3350, 3050, 1635 и 1070; ПМР-спектр, S, м. д.: 1,10-1,50 м (9Н), 1,50-1,78 м (ЗН), 1,50-2,07 м (ЗН), 2,85 и

2,95 (2Н), 3,80 уширенный синглет (1Н, спиртовая группа), 4,20 м (1Н) и 5,72 с (1Н); масс-спектр: М+180. Выход 3,43 г (19%). Остальная часть материального баланса приходится на промежуточные фракции, содержащие оба изомерных спирта. Стадия 2. Окислительное расщепление.

К раствору 4,50 г (0,025 моля) эндо-7амилбицикло 3,2,0 гептен-6-ола-2 (П1а) в

45 мл чистого тетрагидрофурана прибавляют 50 мг четыре.хокиси осмия, перемешивают 15 мин II к потемневшему раствору приливают 5 мл воды. Затем к энергично пере.мешиваемому раствору в течение 2 ч порПИЯМИ по 0,05-0,1 г прибавляют 14,0 г (0,052 моля) тонкоистертого метапериодата натрия NaJO4-3H2O. Смесь перемешивают при 18-22°С еще 24 ч, причем цвет ее изменяется от темно-бурого до слабо-желтого.

Осадок солей отфильтровывают на воронке Бюхнера и тщательно промывают этилацетатом (5Х20 мл). Объединенный фильтрат упаривают в вакууме при 25-35°С (10 мм). Желтоватый остаток растворяют в 100 мл

бензола и фильтруют через небольшое количество (4-5 г) силикагеля КСК. При упаривании фильтрата при 25-35°С (10мм) получают ч 1стый 1-формил-2-капроил-3-оксициклопентан (1а) - бесцветную густую

жидкость со следуюшими спектральными характеристиками. ИК-спектр, v, 3450, 2735, 1720, 1710, 1080; ПМР-спектр, б, м.д.: 0,93 м (ЗН), 1,35-1,68 м (ЮН), 1,88-2,10 м (2Н), 2,53 м (Ш), 2,03 м (1Н), 4,03 м (1Н),

4,50 уширенный спиглет (1Н, спиртовая группа), 9,70 д (1Н); масс-спектр: М+212. Вььход 3,24 г (60%).

Общий выход целевого продукта составляет на обе стадии 55.5% при проведении

стадии 1 с чистым кстоном 1а или 31,6%