Способ получения 9-деокси-9а-метилен-изостеров ПГJ @ или их лактонов Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5578 

эфиров; превращение соединения (I) в лактон и разделение смеси изомеров, Испытания соединений формулы (I) показывают, что они по противоязвенной

1

Изобретение относится к способам получения новых производных проста- циклина, в частности 9-деокси-9а-т4е- тилен-изо стеров ПП общей формулы

(снг))тг R/

- , с . -

(CH2)(CHi)t .

(I)

«t

tie

Рг У -СШг - - сНгЪгКв

где R.

D .один из

свободная или килзтерифицированная кар боксильная группа;

- группа -CHj-, -СН-ОН;

Rj

- водород, а другой - водород или гидроксил; из .

RJ- - водород или -алкил,

а другой - оксигруппа й из R - независимо водород, С -С алкил или фтор; X - группа (СН 2)т (где

или 1), или -0-; , Y - группа -CHz-CHj-, -С5С-;

р

- S.

н

(транс)

/или -NH-CO-;

т и т каждый равен 0; 1 или 2;

п О; I или 2; п 0; 1; 2 или 3 р О или 1; и q 1 или 2, причем сумма р + q является целым числом от 1 до 3;

RJ - водород, С,-С -алкил,

циклогексил, фенил, татра . гидрофурил или 2-фурил или их лактонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

активности превосходят известные, т.е. эффективная доза составляет 55- 664 против 200 мкг/кг, 3 табл.

,

-

Цель изобретения - получение новых производных простациклинов, обладающих улучшенной противоязвенной и антиагрегационной активностью,

5/ Пример-,

Стадия А, 1,1 г (0,029 моль) бор-, .Гидрата натрия.добавляют при перемешивании в раствор 11,6 г (8,4 х X 10 моль) бицикло 3,3,01 окт-3, 7

О диона в 100 мл хлористого метилена и 100 мл этанола. Через 45 мин избыток реагента разлагают медленным добавлением 20 мл ацетона. Смесь нейтрализуют 1,4.мл уксусной кислоты и

упаривают в вакууме, до получения остатка, который затем помещают в воду и хлористый метилен. Органическую фазу упаривают досуха и фильтруют на .силикагеле (элюент: смесь гексана и

20 этилового эфира 70:30), в результате чего получают 9,1 г.7-оксибицикло 3,3,0 JoKTaH-3-она,

ИК-спектр (пленка), см 3400; . 1740,. .

Раствор этого соединения

(0,065 моль) в 27 мл безводного ди- метилформамида обрабатывают 12,8 г хлористого диметил-трет-бутилсилила (ДМТБ-силил или ДМБ-силил) и 8,85 г

30 имидазола. Полученную смесь нагрева-г ют до 60°С в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют двумя объемами воды и экстрагируют этиловым эфиром (3x40 мл и 2x20 мл), Объединенные органичес35 кие экстракты промывают 5%-ным NaHCOg, а затем водой до полной нейтрализации и упаривают досуха, получая 15,8 г сырого продукта (выход 95%), После очистки на силикагеле полу40 чают 2,85 г 7-экзоокСибициклоГз,3,0 октан-3-он-7-ДМТБ-сш1илового простого эфира с т, пл, 40-42°С и 11,8 г 7-эндооксибицикло 3,3,0 октан-3-он- -7-ДМТБ-силилового простого эфира с

45 т. пл, 51-52 С, Раствор последнего . (11,8 г 4,63x10 моль) в 295 мл метилкарбоната () перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и осторожно обрабатывают 6,95 г 80%-ного гидрата натрия. Когда выделение водорода прекращается, реак- ционнуя смесь нагревают при 75-80 С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляют двумя объемами эти-

левого эфира и осторожно обрабатыва- ю подкисляют до рН 5,I и экстрагируют

ют 13 г ледяной уксусной кислоты. Затем отделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушат над NajSO и упаривают досуха, получая 12,82 г: d,l-2-экзoкapбoкcи- метил 7-эндооксибидикло 3,3,0 октан- .-3-он-7-ДМТБ-силилового эфира и 14,49 г (85 от теоретического) его 7-экзоизомера (карбоксиметил CHj-O- -СО-, часто называемый как метакси- карбонил),

После очистки на силикагеле (45 г/г, элюент: гексан - этиловый эфир 97:3) получают 10,81 г чистого продукта; ;,c(kc 254 ммк, 7000,

Исходя из 7-экзоизомера в соответствии с этой же методикой получают d,1-2-экзокарбоксиметил-7-эзокси- оксибицикло 3,3.0 октан-3-он-7-ДМТБ- . силиловый простой эфир; 254 ммк, 6500.

Стадия Б, Раствор (7,5 г) d,l-2- -экзокарбоксиметил-7-эндооксибицик- ло 3,3,0 октан-3-он-7-ДМТБ-силилово- го эфира в 75 мл дихлорметана и 75 мл этанола охлаждают до -20 С и обрабатывают при перемешивании 0,9 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона Температуру смеси доводят до 0°С,

этилацетатом. Упаривание органическо го слоя дает 5,1 г d,1-2-экзокарбок- си-3,7-эндодиоксибицикло ГЗ,3,0 JOK- тан-7-ДМТБ-силилового эфира. Раствор

15 этого соединения в 150 мл ацетонит- рила обрабатывают затем 2,81 г d-(+) -эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую кристаллизуют дважды из ацето20 нитрила, получая 1,85 г d-(+)-эфeд-

риновой соли, (+)-2-экзокарбокси-3,7 -эндодиоксибицикло 3.3,0 октан-7- -даТБ-силилового эфира, 52°, Все маточные растворы собирают и упа

25 ривают досуха, получая остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроокси натрия в воде, d-(+)-Эфедрин выделяют экстракцией бензолом, а раствор натриевой соли

30 подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают досуха, получая остаток, который обрабатывают 2,2 г 1-эфедрина и после нескольких перекристаллиза-

25 ций получают 2,3 г 1-эфедриновой

соли (-)-2-экзокарбокси-3,7-эндо- I диоксибициклоГ3,3,0 октан-7-ДМТБ- силилового эфира, с/ J) -49.

Стадия В. Раствор (6,28 г) d,l40 3,7-эндодиок сибицикло 3.3,0 октан- -7-ДМТБ-силиловый эфир-2-экзокарбок- симетилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 г 2,3-дигидропирана и

40 3,7-эндодиок сибицикло 3.3,0 октан- -7-ДМТБ-силиловый эфир-2-экзокарбок- симетилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 г 2,3-дигидропирана и

добавляют 20 мл 20%-ного КН РО, растворитель выпаривают в вакууме и ос- 45 пара-толуолсульфокислоты и по- таток несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают 5 мл воды и

лучают 3-тетрагидропираниловый (ТГП) эфир исходного 3-спирта, Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5%-ным NaHCOj (2x5 мл), Упаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,l-2-экзo- карбоксиметил-3,7-эндодиоксибицик- ло З . 3 , О октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир, который СП затем сушат, помещая в безводный бензол (2x15 мл), и упаривают досуха. Этот продукт в 30 мл безводного этилового эфира по каплям добавляют через 15 мин к перемешиваемой суспенупаривают досуха, получая остаток, который кристаллизуют из н-гексана и получают 4,8 г d,1-2-экзо-(карбокси- метил) -3, 7-эндодиоксибицикло 3 .-3,0 октан-7-ДМТБ-силилового эфира, т, пл 68-70°С, Маточный раствор адсорбируют на 25 г силикагеля, элюируют смесью н-гептан - этиловый эфир 90:10.

Получают еще 2 г продукта, достаточно чистого, чтобы использовать его без дополнительной оггастки.

Раствор (6 г) б,1-2-экзокарбоксиметил-3,7-эндодиоксибицикло ГЗ.З. тан-7-ДМТБ-силилового эфира в 100 мл смеси метанол - вода 80:20 обрабатывают 2 г гидроокиси калия и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме смесь

этилацетатом. Упаривание органического слоя дает 5,1 г d,1-2-экзокарбок- си-3,7-эндодиоксибицикло ГЗ,3,0 JOK- тан-7-ДМТБ-силилового эфира. Раствор

этого соединения в 150 мл ацетонит- рила обрабатывают затем 2,81 г d-(+)- -эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую кристаллизуют дважды из ацетонитрила, получая 1,85 г d-(+)-эфeд-

риновой соли, (+)-2-экзокарбокси-3,7- -эндодиоксибицикло 3.3,0 октан-7- -даТБ-силилового эфира, 52°, Все маточные растворы собирают и упаривают досуха, получая остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроокси натрия в воде, d-(+)-Эфедрин выделяют экстракцией бензолом, а раствор натриевой соли

подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают досуха, получая остаток, который обрабатывают 2,2 г 1-эфедрина и после нескольких перекристаллиза-

ций получают 2,3 г 1-эфедриновой

соли (-)-2-экзокарбокси-3,7-эндо- диоксибициклоГ3,3,0 октан-7-ДМТБ- силилового эфира, с/ J) -49.

Стадия В. Раствор (6,28 г) d,,7-эндодиок сибицикло 3.3,0 октан- -7-ДМТБ-силиловый эфир-2-экзокарбок- симетилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 г 2,3-дигидропирана и

пара-толуолсульфокислоты и по-

пара-толуолсульфокислоты и по-

лучают 3-тетрагидропираниловый (ТГП) эфир исходного 3-спирта, Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5%-ным NaHCOj (2x5 мл), Упаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,l-2-экзo- карбоксиметил-3,7-эндодиоксибицик- ло З . 3 , О октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир, который затем сушат, помещая в безводный бензол (2x15 мл), и упаривают досуха. Этот продукт в 30 мл безводного этилового эфира по каплям добавляют через 15 мин к перемешиваемой суспензии 0,6 г LiAlH в 40 мл безводного этилового эфира, Перемеши-зание продолжают в течение 30 мин до разрушения избытка реагента осторожным добавлением 5 мл ацетона, а затем вод- ого насыщенного раствора этилового эфира, затем добавляют 10 г безводного сульфата натрия. Фильтрование органического раствора и упаривания IQ его досуха дает 7,2 г 3-ТГП-просто- го эфира, d,1-3,7-ЭНДОДИОКСИ-2-ЭКЗО- оксиметилбицикло t3,3,0 рктан-7-ДМТБ- силилового эфира, 370, .

Аналогично получают из оптически 15 активных исходных веществ следующие соединения:

,7-эндодиокси-2-экзооксиме- тилбицикло 3,3,0 октан-7 ДМТБ-силило- вый эфир-3-ТГП-простой эфир. 20

Энт-3,7 эндодиокси-2-экзодиокси- метилбицикло 3,3.0 октан-7-ДМТБ-си лиловый эфир-3-ТГП-простой эфир.

Если вместо 2,3-дигидропирана ис- польззпот 1,4-диокси-2-ен-, то полу- 25 чают соответствующие 3/2 -диоксанил (ДИОКС)-простые эфиры-.

Стадия Г, Раствор (3,8 г) d, 1-3,7- .эндодиоксибицикло 13,3,0 октан-2-эк- зо-карбоксимет-иловый сложный эфир-7- зо -ДМТБ-силильный простой эфир в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 г бензойной кислоты и 7,9 г трифенил-. фосфина, а затем при перемешивании . 5,30 г этил-азо-бис-карбоксилата в 5 мл бензола. После перемешивания в течение 40 мин органическую фазу промывают 2 н, серной кислотой (2x20 мл), а затем карбонатом натрия (3x15 мл) и водой до нейтральности, Упаривани- до ем досуха получают смесь d,l-2-3K3O- карбоксиметил-З-экзо-7-эндодиокси- бицикло 3,3,0 октан-7-ДМТБ-сш1иловый эфир-3-бензоата, ЯМР, с/ , ррт: 5,8 (Н, м,, 3-эндо); 3,32 (Н, д.д,, 2-эн- 45 до); 3,64 (ЗН, с,, COjCHj); 4,4 (Н, м., 7-эндо) и d,l-2-экзo-(кapбoкcи- метил)-7-эндооксибицикло З,3,03окт- -3 -ен-7-ДМТБ-сш1илового эфира, М 296,50

Неочищенный реакционный продукт растворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбоната калия. Упариванием досуха получают ос- gg таток, который помещают в этилацетат и насьгщенный , Органическую фа- sy промывают до нейтральности и рйвают досуха. Остаток адсорбируют

35

5

о о 5 0

g

5

на силикагеле и элюируют гексаном и i смесью гексан - этиловый эфир,;

Получают 1,0ld,l 2 кapбoкcимeтил 7-эндooкcибициклo р,3,OjoKT 3 eH 7 ДМТБ силилЬвого эфира, который растворяют в метаноле, обрабатывают 0,3 г 50%-ного Pd на CaCOj и гидрируют при комнатной температуре и нор мальном давлении, получая d,1-2-(кар- боксиметил)-7-эндооксибицикло ГЗ,3,0 3 октан-7-ДМТБ--г илиловый эфир, М 298,

2,01 г d,l-2-(карбоксиметил)-З- -экзо 7-зндодиоксибицикло 3,3, тан-2 7-ДМТБ -силилового эфира, который омьшяют аналогично стадии В 5%-ным карбонатом калия в смеси метанол - вода 80:20, получая d,l-2- -экзокарбокси-З-экзо-7-эндодиокси- бицикло 3,3,0 октан-7-ДМТБ-сш:иловый эфир, ,

Продукт затем разделяют на индивидуальные оптические антиподы (+) и (-) амфетамином.

Взаимодействием с эфирным диазо- метаном превращают- (+)-изомер 2--экзо- карбокси 3 экзо-7-эндодиоксибицикло 3,3,0 октан-7 ДМТБ-силилового эфира в его метиловое сложноэфирное производное. Взаимодействием с 2,3 дигид- ропираном с последующим восстановлением LiAeH в этиловом эфире получают (+)-3 экзо-7-эндодиокси-2-зкзо- оксиметилбицикло 3,3,0 октан 3-ТГП- эфир-7-ДМТБ-силиловый эфир, М 370, Аналогично получают (-)-энантиомеры и paцe шчecкиe смеси.

Стадия Д, Раствор (О,74)d,1-2- -экзооксиметил-3-экзо-ТП1-окси-7- -зндо-ДМТБ-силилоксибидикло 3,3,0 октана в 15 мл безводного хлористого метилена добавили к раствору 3,1 г реагент Коллинза в 40 мп безводного хлористого метилена при перемеши ва- нии и охлаждении до 0-5°С, После перемешивания в течение 15 мин полученную смесь фильтруют, получая проз- рачный раствор соответствующего d,1-2-экзоформильного производного, Затем органическую фазу нейтрализуют избытком водного раствора NaHjPO и выделяют. После сушки ее упаривают досуха, остаток очищают на силикагеле (злюент: смесь циклогек- сана и этилового эфира) и получают 0,81 г d,l-2-3K3ot3 -OKCo-HOH-l - -транс-1 -енил 3-экзо-ТГТ1-окси-7 -эндо-ДМТБ-сш1илоксибицик11о 3, 3,01октана, масло, 228 ммк, 8940.

Стадия Е. Раствор (1,05 г) d,l- --2 экзооксиметил 3 эндо--ТП1 окси 7- -эндр-ДМТБ-силилоксибициклоСЗ. 3. OloK тана из стадии В в 8 мл смеси бензол метилсульфоксид (ДМСО) 75:25 обрабатывают 0,89 г дициклогексил- карбодиимида, а затем при перемешивании I,42 МП раствора пиридинийтри™ фторацетата. После перемешивания в течение 3 ч добавляют 20 мл бензола и избыток карбодиимида гасят О,13 г щавелевой кислоты в, 3,8 мп воды. Бензольную фазу отделяют, промывают до нейтральности и концентрируют в вакууме, получая раствор 2-экзо-фор мил-3-эндо-ТП1-окси 7 эндо ДМТБ-си лилоксибициклоГЗ,3,0 октана (не выделялся), Аналогично получают d,l- нат- и энантиоформильные производные.

Если по примерам 1 - .3 используют 7-экзооксибицикло СЗ.3.о октан-3 -он 7-ДМТБ силиловый эфир, получают 2-экзоформил-3-эндо-ТП1-окси-7-экзо- -ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.0 октан.

Стадия Ж. 322 мг раствора (2-ок- со-гептш1)-диметилфосфоната в 5 мл бензола добавляют к суспензии 43,5м 80%-ного NaH в 10 мл бензола. Полученную смесь перемешивают до прекращения выделения водорода. В темноте добавляют 258 мг тонко измельченного N-бромсукцинимида, и перемешивание продолжают еще в течение 5 мин. Затем добавляют 0,37 г 2-экзоформил- 3 эндо ТП1 окси-7-ДМТБ-сш1Илокси- бицикло 3. 3.0 октана из .стадии Е в 5 мл бензола. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин, после чего реакционную смесь распределяют между бензолом и 15%-HMMNaH2P04 Органическую фазу сушат, концентрируют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан - зтиловый эфир 80:20, получая 0,42 г 2-экзр- 2 -бром-3 - -оксо-окт- -транс-енил -3-эндо-ТГП -окси 7 эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.0 октана, (. 251 ммк, 9250.

Если используют (2-оксо-ЗК--фтор- гептил)-диметилфосфонат, то получают

соответствунщее 2-экз о-(2 бром-3 - -оксо-4 R-фтор-окт-l -транс-енил)производное,А 8940.

меок Макс

252 ммк,

0

5

5

0

5

0

5

0

5

Стадия 3. 0,3 г раствора (2--оксо -4-2 ) тетр агидрофурил бутил -диметил- фосфоната по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 36 мг 80%-ного гидрида натрия в 5 мп бензола. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода, а затем добавляют раствор 0,37 г 2 экзоформш1- -З-зндо-ТГП-окси-7-зкзо-даТБ-силил- оксибициклоГЗ.3.0 октана из стадии Е. После перемешивания еще в течение 20 мин смесь помещают в бензол и 20%-ный водный мононатрийфосфат, Ор ганическую фазу отделяют, концентрируют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол - этиловый эфир, получая 0,35 г 2-экзо-ГЗ -оксо-5 (2)-тетрагидрофу- рилпент-l -транс-енил 3 -эндо ТГП ок- си-7-экзо-ЛМТБ-силилоксибицикло 3.3.О октана, Л, 229 ммк, 8800,

Стадия И. При применении 2-экзо- формил-3-эндо ТГП-окси 7--эндо-ДМТБ- -силилоксибициклоСЗ.З.О октан в качестве 2-экзоформил-7-бициклопроиз- водного, использованного на стадии 3 и следующих фосфонатов: (2-оксо-геп- тил)-диметилфосфонат; (2-оксо октил)- диметилфосфонат; (2-оксо-38-метилгеп- тш1)-диметилфосфонат; (2-оксо-4-цик- логексилбутил)-диметилфосфонат; (2- -оксо 4-фенилбутил)-диметилфосфонат (2-оксо-З-м-трифторметилфеноксипро- пил)-диметилфосфонат; (2-оксо-З-ме- тил-3-бутоксибутил)-диметилфосфонат, получают следующие соединения:

3 Эндо-ТГП-окси-7 -экзо-ДМТБ-силил- окси 2-зкзо-(З -оксо-октан l -транс- -Г -енил)-бицикло 3, 3.0 октан, кс 228 ммк, 8700.

3-Экдо-ТП1-окси 7-зкзо-ДМТБ-си- лилокси-2-экзо-З -оксо-нон-l -транс- -1 -енил)-бицикло 3.3.0 октан, 228 ммк, 8950.

3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо ДМТБ-силил- окси-2 экзо-(3 -оксо-4 S-метил-октан- -1 -транс-1 -енил)бидикло 3.3.0Jоктан, Л „д,, 228, .

3-Эндо-ТП1-окси 7-экзо-ДМТБ-силил окси 2 экзо-(3 -оксо-З -циклогексил- пент-1 -транс-l -енил)бицикло 3. 3.0 октан, (окс 228 ммк, i 9100.

З-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силил- окси-2 экзо-(З -оксо-5 -фенкл-пент- -1 -транс-1 -енил)-бицикло 3. 3.0 октан,Дд,акс 227 ммк, 14250.

2-ЗНДО-ТГП-ОКСИ-7-ЭКЗО-ДМТБ-СИЛШ1- ОКСИ-2-ЭКЗО-(3 -оксо-4 -м-трифторме913

тилфенокси-бут-l --транс- енил)-би цикло ГЗ.3.0 октан.

3 Зндо ТГ1Ьокси 7 экзо ДМТБ- Силил окси.2 э153о(3 -оксо-А-метил-Д - -бутокси- пент-1 енил)-бицикло 3, 3,0 октан.

Стадия К, Раствор (0,3 г) d,l-2 экзо--(2 -бром 3 оксо 4 К-фтор окт- l -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП-окси- -У-зндо-ДМТБ-силилоксибициклоГЗ. 3,0 октана из стадии Ж в 10 мл безводного зфира добавляют по каплям через 15 мин к 0,1 М раствору боргидрида цинка в этиловом зфире (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным раст вором .хлористого натрия и 2 н, серной кислотой. Эфирный слой отделяют

и промывают водой-, 5%-ным NaHCOg, а затем снова водой. После упаривания досуха получают смесь 3 S- и 3 R-OK сиспиртов, которую разделяют жидкост но-жидкостной хроматографией, используя в качестве растворителя изопро- пиловый эфир. Получают 0,11 г d,l- -экзо-(2 -бром-3 5-окси-4 К фтор- -OKT-l -транс-1 -енил)-3 эндо-ТГП- окси-7-эндо-ДМТБ силилокси-бицикло

+ г- 13,3,01октанаН-Н О-/} ОН(,0,,)

442,444 м/е, и 0,1 г 3 R-эпимера,

Стадия Л, Раствор (0,3 г) 2-экза- -(З -оксо-5 (2 )-тетрагидрофурил- -пент- 1 -транс-1 -енил)-3-эндо ТГП- -окси-У-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло 3,3,0 октана из стадии 3 в 3 мл хлористого метилена и 3 мл этанола охлаждают до (-10) - (-15), а затем обрабатывают 25 мг NaBH, После пе ремешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасят 1,5 мп ацетона и 3 мл насыщенного , упаривают в вакууме, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу сушат над и упаривают досуха получая остаток, который очищают на силикагеле элюэнт: гексан - этиловый эфир,

Получают 0,1 г 2--экзо-(3 S-окси- -5 (2)-тетрагидрофурил-пент 1 - -транс-1 -енил)-3-эндо- ТГП-окси-7- -экзо--ДМТБ-силилоксибицикло 3. 3.0J октана и 0,11 г з к изомера, .

-О

+,г-и

М.)-0 374 м/е.

10

Стадия М, Аналогично стадиям К и Л, используя один из of - или /S -ненасыщенных кетонов, полученных на ста диях Ж, 3 и И, получ.ают следующие соединения;

3-Эндо-ТГП-окси-7 эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(2 -бром-З S-окси-окт-Г - транс-1 -енил)-бнциклоГЗ,3,01октан, 0 - ,426 м/е

3 Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(3 Я-окси-окт- -транс- - 1 -енил)-бицикло 3, 3,0 jоктан,ГМ - HjO 1023 346 м/е

3-Эндо-ТГП окси-7-эндо ДМТБ-си- лилокси-2-экзо-(3 3-окси-4 -метил- oKT-l -транс-1 -енил)-бициклоГЗ, 3,0j октан, М -Н,0 - 102 360 м/е

З-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил- ОКСИ-2-ЭКЗО-(3.-окси-нон 1 -транс- 1 -енил)-бицикло 3,3,0 октан, - 102 360 м/е

З-Эндр-ТГП-7-эндо-ДМТБ-силилокси- -2-зкзо-(3 В-оксициклогексил-пент- -1 -транс-1 -енил)-бицикло 3,3 ,03ок5

0

5

тан, - 1021 386 м/е

5

0

5

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ силил- ОКСИ-2-ЭКЗО-(3 8-окси-5 -фенил-пант- -l -транс-енил)-бицикло 3.3,0 октан, 0 - 102 380-м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил окси 2-экзо-(3 5-окси-4 -м-трифторме- тилфенокси-бут-1 -енил)-бицикло 3,3,0 октан, - 102 450 м/е

. З-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-си- лилокси-2-экзо-(3 5-окси-4 -метил-4 - -бутокси-пент-l -транс-l -енил)-би- цикло 3,3,0 -октан, 102 396 м/е

3-Эндо-ТГП окси-7-эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(2 -бром-З К-окси-окт- -1 -транс-1 -енил)-бицикло 3,3, тан, - 102J, 424,426 м/е

- 3-ЭНДО-ТП1-ОКСИ-7-ЭНДО-ДМТБ-СИЛИЛ- окси-2-экзо-(3 R-OKCH-OKi-l -транс- -l енш1)-бициклоt3,3,0Зоктан, - 102J 346

-ЩО

м/е

З-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(3 Я-окси-4 3 метил-окт- -транс-1 -енил)-бицикло 3, 3,0j октан, - 102 360 м/е

З-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(3 R-OKCH-HOH-l -транс- -1 енил)-бицикло 3,3,0 октан, -HiO - 102j 360 м/е

3-Эндо ТГП-окси 7-эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(3 R--OKCH 5 -циклогексил- -пент-1 -транс- -енил)-бицикло СЗ,3,0 октан,ГмМ110 - 102} 386 м/е

З-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил- окси 2 экзо-(3 R-oKCH 5 -фенил-пент- -1 -транс- l -енил)-бицикло 3. 3. OJ октан, М/- - 102 380 м/е

З-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силил- окси-2-экзо-(3 R-OKCH-4 м-трифторме- тилфенокси-бут-1 -транс- -енил)-бициклоГЗ.З.О октан, fM -HjO - 102 450 м/е

З- ндо-ТГП- окси-7-эндо-ДМТБ-силил ОКСИ--2-ЭКЗО-3 4-ОКСИ-4 -метил--4 -бу- токси-пент-l -транс-1 -енил)-бицик- .3.0:октан, Н О - 102 396

Стадия Н. Раствор (1,17 г) 2-эк- зо(3 S-OKCH-oKT-l -транс-l -енил)- -3-ЭНДО-ТГ11-ОКСИ-7-ЭНДО-ДМТБ-СИЛИЛ- оксибициклоГЗ.3,0 октана из стадии М в 12 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 120 мл 2,3-дигидро пирана и 5 мг пара-толуолсульфокислоты. После выдержки в течение 4 ч при комнатной температуре органическую фазу промывают последовательно 5%-ным NaHCOj и водой, а затем упари вают досуха, получая 1,45 г сырого 2-экзо-(3 8-ТГП-окси-окт-1 -транс- - -енил)-эндо-ТП1-окси-7-эндо-ДМТБ- -силилоксибицикло 3.3,0 октана, Этот продукт растворяют в 12 мл ТГП и об- рабатывают 2 г тетрабутиламмонийфто- рида. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрируют до маленького объема, получая остаток,, который очи щают на силикагеле (элюент: этиловый эфир), что дает 920 мг 2-экзо-(35- -окси-окт-l -транс-1 -енил)-3-эндо- -7-эндо-диоксибицикло ГЗ.3,0}октан- -3,3 -бис-ТГП-эфира, ИК (пленка) 3400 см- .

Стадия О. Аналогично стадии Н с соединениями, полученными на стадиях К, Л, М получают следующие производные бицикло 3. 3.0,1 октан-3,3 - -бис-ТГП-эфира:

2-Экзо-(2 -бром-3 В-окси-4 -фтор- -окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эн- додиокси, ИК (пленка) 3400 см 2-Экзо-(2 -бром-З К-окси-4 К-фтор- -OKT-l -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эн- додиокси, ИК (пленка) 3400 см

50

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -метШ1-4-буток- си-пент-1 -транс-l -енил)-3-зндо-7- эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; .1250

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -метил-4 -бу- токси-пент-Г -транс-1 -енил)-3-эндо- -7-эндодиокси,

Стадия И,

,Раствор (0,4 г) хромового ангидри2-Экзо-(3 5-окси-5 (2)-тетрагид- gg да добавляют при перемешивании к

4 мл пиридина. Когда образуется комплекс, смесь обрабатывают 0,36 г 2-эк- 30-(3 5-окси-5 (2)-тетрагидрофурил- -пент-l -транс-l -енил)-3-зндо-7-энрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эн- до 7-зкзодиокси, ИК (пленка) 3400

2-Экзо(3 Я-окси-5 (2)-тетрагид- рофурил-пент-l -транс- -енил)-3-эн0

5

о 5 О -(-

40

45

50

до 7-экзодиокси, ИК (пленка), 3400; 1250

2-Экзо-(2 -бром-З 5-окси-окт-1 - -транс-l -енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(2 -бром-З R-OKCH-OKT-l - -транс-l -енил)-3-эндо-7-диокси, ИК (пленка), см У3400; 1250

2-Экзо-(З S-окси-окт-1 -транс-l - -енил)-3-зндо-7 диокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(3 К-окси-окт-1 -транс-l - -енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см 3400; 1250

2-Экзо-(3 8-окси-4 S-метил-окт- -l -транс-l -енил)-3-эндо-7 эндоди- окси, ИК (пленка), 3400; 1250

2-Экзо-(3 К-окси-4 S-метил-окт- -l -транс- -енил)-3-эндо-7-зндодиок- си, ИК (пленка), 3400; 1250

2-Экзо-(3 S-окси-нон- -транс- -енил)-3-зндо-7-эндодиокси, ИК (ппен- ка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(3 К-окси-нон-1 -транс-l - -енил)-3-эндодиокси, ИК (пленка), 3400; 1250

2-Экзо-(3 5-окси-5 -циклогексил- -пент-1 -транс-l -енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(3 8-окси-5 -фенил-пент- -l -транс-l -енил)-3-эндо-7-эндодиок- си, ИК (пленка), см : 3400, 1250

2-Экзо-(3 Я-окси-5 -фенил-пент- -1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эндоди- окси, ИК (пленка), 3400; 1250

2-Экзо-(3 5-окси-4 -мета-трифтор- метилфенокси-бут-1 -транс-l -енил)- -З-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), 3400; 1250

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -трифторметил- фенокси-бут-l -транс-l -енш1)-3-эн- ДО-7-ЭНДОДИОКСИ, ИК (пленка), 3400, 1250

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -метШ1-4-буток- си-пент-1 -транс-l -енил)-3-зндо-7- эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; .1250

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -метил-4 -бу- токси-пент-Г -транс-1 -енил)-3-эндо- -7-эндодиокси,

додиоксибициклоГЗ.3,0 октан-3,3 -бис-ТГП-простого эфира из части в 4 мл пиридина..Реакционную смесь оставляют а ночь при комнатной темпе- j ратуре, разбавляют 3 объемами бензо- па и фильтруют. Затем фильтрат упаривают до получения остатка, который распределяют между бензолом и 2 н, серной кислотой. Водную фазу повтор- ю но экстрагируют бензолом, промывают последовательно водой, NaHCO и водой и упаривают досуха, получая 0,31 г 2-экзо-(3 -окси 5 (2)тетра- гидрофурил пент-I -транс-1 -енил)- 15 -3-эндооксибицикло З,3,0Jоктан-7-он- -3,3 -бис-ТГП-простого эфира формулы (II), ИК (пленка), 1740; 1220

Пример 2, Перемепшваемый и 20 охлаждаемый (-10) - (6)°С раствор (0,8 г) .2-экзо-(3 8-окси-окт-1 - -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эндодиокси- бицикло ГЗ.3,0}октан-3,3 -бис-ТГП-простого эфира по примерУ 1, стадия Н, 25 в 20 мл ацетона обрабатывают 1,6 мл реагента Джонса в течение 15 мин, После перемешивания в течение еще 15 мин добавляют 80 мл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают ЗО 15%-ным водным (NH 4)2 4 ° ° н йтраль- ности, сушат и упаривают досуха, по- лучая 0,71 г 2-экзo-(3 s-oкcи-oкт- l -енил) -эндоокси бицикл о 3,3,0 ок2-Экзо-(3 8-окси-окт-1 -тр -енил), ИК (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 R-окси-окт- l -тр -енил), ИК (пленка) 1740

2-Экзо-(3 5-окси-4 s-метил -1 -транс-1 -енил), ИК (пленк 1740 СМ-;

2-Экзо-(3 К-окси-4 S-метил -1 -транс-1 -енил), ИК (пленк 1740 см-

2-Экзо-(3 S-окси-нон-l -тр -1 -енил), ИК (пленка) 1740 с

2-Экзо-(3 R-OKCH HOH-l -тр -енил), ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(3 8-окси-5 -циклог -пент-1 -транс-1 -енил) , ИК ( 1740 см2-Экзо-(3 К-окси-5 -циклог --пент- -транс-1 -енил) , ИК ( 1740 см2-Экзо-(3 5-окси-5 -фенил-1 -транс-1 -енил) , ИК (гшенк 1740 см 2-Экзо-(3 К-окси-5 -фенил-1 -транс- -енил), ИК (пленк «,1740 см- . . ,

2-Зкзо- (3 S-oKCH-4 -м-триф .тилфенокси-бут-l -транс-1 -ен ,ИК (гшенка) 1740 см 2-Экзо-(3 К-окси-4 -трифто :фенокси-бут-1 -транс-1 -енил) .(пленка) 1740 см2-Экзо-(3 8-окси-4 -метил40

45

тан-7-он-З, З -бис-тетр агидропиранило- -д токси-пент-1 -транс-1 -енил) , вого эфира, ИК (пленка) 1741 .

Пример 3. Используя любой и з способов: окисления, описанных в примере.1, стадия П, и примере 2, к триолам по примеру 1, стадия Н,. получают следующие 3-эндо-3 -диоксиби цикло tЗ,3,0 oктaн-7-oн-3,3 -биc-TПI- эфиpы:

2-Экзо- (2 -бром-3 Я-окси-4 R-фтор- -окт-1 -транс-1 -енил) , ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(2 -бром-3 - -о-кси-4 R- -фтор-окт-l -транс-1 -енил) , ИК (ппенка) 1740 см2-Экзо-(3 S-oкcи-5 Ч2)-тeтpa- гидpoфypил-пeнт-l -транс-l -енил) , ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 R-OKCH-5 (2)-тетрагид- рофурил-пент-l -енил), ИК (пленка) 1740см2-Экзо-(2 -бром-3 8-окси-окт-1 - -транс-l -eHHjj), ИК (гшенка) 1740 см

2-Экзо-(2 -бром-З R-OKCH-oKT-l - , «-TpaHC-l -енил), ИК. (пленка) 1740см

(пленка) 1740

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -метилтокси-пент-1 -транс-1 -енил) , (гшенка) 1740 смПример 4, Раствор (2 d,l-2-3K3o-(3 -oKco-HOH-l -тр -енил)-3-зкзо-ТГП-окси-7-зндо -силилоксибициклоГЗ,3,0 октан мер 1, стадия Д, восстанавлив в смеси хлористый метил нол 0,17 г NaBH 4 по примеру 1 дия Л, и получают 2,01 г ё, (S,R)- окси-нон-l -транс-енил -3-экзо-ТГП-окси-7-зндо-силилоксибициклоСЗ,3,Оjоктан разделения З S-и 3 R-спиртов продукт подвергают взаимодейс в 30 мл хлористого метидена с 2,3-дигидропирана в присутств gg 25 мг пара-толуолсульфокислот лучая соответствующий d,1-зкз R)-oкcи-нон-1 -транс- -енил зо-окси 7-зндо-ДМТБ-силилокси .3,0 октан-3,3 -бис-ТГП-з

50

2-Экзо-(3 8-окси-окт-1 -транс-1 - -енил), ИК (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 R-окси-окт- l -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740

2-Экзо-(3 5-окси-4 s-метил-окт- -1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 СМ-;

2-Экзо-(3 К-окси-4 S-метил-окт- -1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см-

2-Экзо-(3 S-окси-нон-l -транс- -1 -енил), ИК (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 R-OKCH HOH-l -транс-1 - -енил), ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(3 8-окси-5 -циклогексил- -пент-1 -транс-1 -енил) , ИК (гшенка) 1740 см2-Экзо-(3 К-окси-5 -циклогексил- --пент- -транс-1 -енил) , ИК (ппенка) 1740 см2-Экзо-(3 5-окси-5 -фенил пент- -1 -транс-1 -енил) , ИК (гшенка) 1740 см 2-Экзо-(3 К-окси-5 -фенилпент- -1 -транс- -енил), ИК (пленка) «,1740 см- . . ,

2-Зкзо- (3 S-oKCH-4 -м-трифторме- .тилфенокси-бут-l -транс-1 -енил), ,ИК (гшенка) 1740 см 2-Экзо-(3 К-окси-4 -трифторметил- :фенокси-бут-1 -транс-1 -енил) , ИК .(пленка) 1740 см2-Экзо-(3 8-окси-4 -метил 4 -буИК

токси-пент-1 -транс-1 -енил) ,

0

5

д токси-пент-1 -транс-1 -енил) ,

(пленка) 1740

2-Экзо-(3 Я-окси-4 -метил4 -бу- токси-пент-1 -транс-1 -енил) , ИК (гшенка) 1740 смПример 4, Раствор (2,1 г) d,l-2-3K3o-(3 -oKco-HOH-l -транс-if - -енил)-3-зкзо-ТГП-окси-7-зндо-ДМТБ- -силилоксибициклоГЗ,3,0 октана пример 1, стадия Д, восстанавливают при в смеси хлористый метилен - этанол 0,17 г NaBH 4 по примеру 1, стадия Л, и получают 2,01 г ё,1зкзо- (S,R)- окси-нон-l -трансl - -енил -3-экзо-ТГП-окси-7-зндо-ДМТБ- -силилоксибициклоСЗ,3,Оjоктана. Без разделения З S-и 3 R-спиртов зтот продукт подвергают взаимодействию в 30 мл хлористого метидена с 0,4 г 2,3-дигидропирана в присутствии g 25 мг пара-толуолсульфокислоты, получая соответствующий d,1-зкзо-ГЗ (S, R)-oкcи-нон-1 -транс- -енил -3-эк- зо-окси 7-зндо-ДМТБ-силилоксибицик- .3,0 октан-3,3 -бис-ТГП-зфир. Без

0

дальнейшей очистки этот продукт обрабатывают 2,5 М тетрабутилаамонийфто- рида в ТГФ для удаления силилового эфир а.

Полученный d,l-2-3K3o-(3(S,R)- -окси-нон 1 -транс- -енил)-3-экзо- -7-эндодиоксибицикло 3.3.0J октан- -З.З -бис-ТГП-эфир (1,660 г) затем окисляют смесью пиридинхромовый ангидрид, получая 1,25 г d,l-3K30- ГЗ ( ,К)-окси-нон-1 -транс-1 -енил - -З-экзо-оксибицикло 3.3,0 октан-7- ,3 -бис-ТГП-простого эфира, ИК (пленка) 1740 . .

П р и м е р 5.

Стадия А. Раствор (2,2 г) 3-эндо- оксибицикло 3.3.0 октан-7-она в 100 МП безводного бензола обрабатывают 4 мп этиленгликоля и 0,2 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, отбирая воду, образуюг- щуюся в процессе реакции Затем добавляют 0,25 мл пиридина и полученную смесь охлаждают. Органическую фазу промывают водой, NaHCOj и затем снова водой и упаривают досуха, получая 2,32 г 3-эндооксибицикло 3.3,0 Токтан-7-он-7,7-этилендиокси- да, ИК (пленка) 3450 см

, отсутству- 1

Растнор (1,57 г) этого соедина- .ния в 3 мл диметилформамида обрабатывают 1,3 г ДМТБ-силилхлорида и 0,885 г имидазола, а затем выдержив ют при в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду, в результа те обычной обработки получают 2,3 г d,1-2-экзокарбоксиметил-З-эндоокси10 бицикло 3.3.0 октан-7-он-7,7-эти- лендиоксид-З-ДМТБ-силилового эфира, ИК (пленка) 1710 см . Последующим восстановлением LiAlH в безводном этиловом эфире по примеру 1, (ста15 дия В) получают d,1-3-эндоокси-2-эк зооксиметилбицикло 3,3.0}октан-7- -он-7,7-этилендиоксид-3-ЛМТБ-сили- ловый эфир, ИК (пленка) 3400 см . Стадия Б. Аналогично стадии А,

20 используя дитиоэтиленгликоль вместо этиленгликоля получают соответствую щие 7,7-этилендитиоаналоги.

Стадия В, 1.8 г d,1-эндоокси-2- -экзооксиметил-7,7-этилендиоксиби25 ЦиклоСЗ.3,0 октан-7-он-3-ДМТБ-си- лилового эфира окисляют по примеру (стадия Ж), в результате чего получают соответствующее 2-формильное производное. Затем его подвергают

30 взаимодействию с (2-оксо-гептил)- диметилфосфатом по примеру 1 (стадия 3), в результате чего получают 1,23 г d,1-3-эндоокси-2-экзо-(3- -оксо-окт- l -транс-1 -енил)-7,7-эти лендиоксибицикло 3,3.02октан-7-он35

MOkC

-З-ДМТБ-СИЛИЛОВОГО эфира 228 ммк, 8980. По примеру 1, стадия И, его восстанавливают бор- гидридом цинка в эфире, получая

ет абсорбция при 1745 см

Раствор этого продукта в 40 мл ацетона охлаждают до и обрабатывают при этой температуре 4,1 мл реагента Джона. Спустя 20 -мин при температуре избыток окислителя гасят 4 мл изопропилового спирта. Добавляют 150, мл бензола и бензольную фаз последовательно промешают 20%-HHM Q 1,22 г d, 1-3 зндоокси-2-экзо- 3 (S, (NH;f)5S04 водой, 5%-ным NaHCO и во-К)-окси-окт-1 -транс-l -енил -7,7дой. Упаривание досуха дает 2,1 г d,l-бициклo ГЗ,3,0 октан-3,7-дион- -7,7-этилендиоксида, т. пл, 40-42 С.

Аналогично примеру 1, стадия А, это соединение подвергают реакций с метилкарбонатом и получают d,1-2-эк- зокарбоксиметилбицикло Г3,3,0}октан-этилендиоксибицикло 3.3,0}октан-7- -он-З-ДМТБ-силилввого эфира.

Раствор этого соединения в 25 мл д метанола обрабатывают Ю мл 1 и. при кипении с обратным холодильником в течение 50 мин. Метанол упаривают в вакууме, остаток экстра гируют этиловым эфиром, и органичес кую фазу упаривают досуха, получая 0,72 г неочищенного d,1-3-эндоокси- -2-экзо- з (8,Я)-окси-окт-1 -транс- -1 eнилj-биuиклo 3,3,0 октан-7-она, Индивидуальные изомеры выделяют хро матографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ге сан - этиловый эфир, и затем превра щают в тетрагидропираниловые эфиры, обрабатывая 2,3-дигидропираном в хло

-3,7-дион-2-карбоксиметилэфир-7,7 254 ммк, 8

этштендиоксид, 7000,

По способу примера 1, стадия Б, раствор этого продукта в 20 мп CHjCij и 20 мл этанола восстанавливают NaBH при , получая 1,72 г d,l-2-экзo-кapбoкcимeтил-3-эндооксибицикло 3.3,0 октан-7-он-7,7-этилен- диоксида, ИК (пленка), см 3400; 1720

Растнор (1,57 г) этого соедина- .ния в 3 мл диметилформамида обрабатывают 1,3 г ДМТБ-силилхлорида и 0,885 г имидазола, а затем выдерживают при в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду, в результате обычной обработки получают 2,3 г d,1-2-экзокарбоксиметил-З-эндооксибицикло 3.3.0 октан-7-он-7,7-эти- лендиоксид-З-ДМТБ-силилового эфира, ИК (пленка) 1710 см . Последующим восстановлением LiAlH в безводном этиловом эфире по примеру 1, (стадия В) получают d,1-3-эндоокси-2-эк- зооксиметилбицикло 3,3.0}октан-7- -он-7,7-этилендиоксид-3-ЛМТБ-сили- ловый эфир, ИК (пленка) 3400 см . Стадия Б. Аналогично стадии А,

используя дитиоэтиленгликоль вместо этиленгликоля получают соответствующие 7,7-этилендитиоаналоги.

Стадия В, 1.8 г d,1-эндоокси-2- -экзооксиметил-7,7-этилендиоксибиЦиклоСЗ.3,0 октан-7-он-3-ДМТБ-си- лилового эфира окисляют по примеру 1 (стадия Ж), в результате чего получают соответствующее 2-формильное производное. Затем его подвергают

взаимодействию с (2-оксо-гептил)- диметилфосфатом по примеру 1 (стадия 3), в результате чего получают 1,23 г d,1-3-эндоокси-2-экзо-(3- -оксо-окт- l -транс-1 -енил)-7,7-эти- лендиоксибицикло 3,3.02октан-7-он

MOkC

-З-ДМТБ-СИЛИЛОВОГО эфира 228 ммк, 8980. По примеру 1, стадия И, его восстанавливают бор- гидридом цинка в эфире, получая

1,22 г d, 1-3 зндоокси-2-экзо- 3 (S, К)-окси-окт-1 -транс-l -енил -7,71,22 г d, 1-3 зндоокси-2-экзо- 3 (S, К)-окси-окт-1 -транс-l -енил -7,7

-этилендиоксибицикло 3.3,0}октан-7- -он-З-ДМТБ-силилввого эфира.

Раствор этого соединения в 25 мл метанола обрабатывают Ю мл 1 и. при кипении с обратным холодильником в течение 50 мин. Метанол упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этиловым эфиром, и органическую фазу упаривают досуха, получая 0,72 г неочищенного d,1-3-эндоокси- -2-экзо- з (8,Я)-окси-окт-1 -транс- -1 eнилj-биuиклo 3,3,0 октан-7-она, Индивидуальные изомеры выделяют хро- матографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гек- сан - этиловый эфир, и затем превращают в тетрагидропираниловые эфиры, обрабатывая 2,3-дигидропираном в хло17

ристом метилене по примеру 1, стадия Н. Таким же образом из 3 3-окси изомера получают соединение, идентич ное 2-экзо-(3 й-окси-окт-1 -транс- -1 -енил)-3-эндооксибициклоГЗ.3.01 октан-7-он-3}3 -бис-тетрагидропропи- раниловому эфиру, полученному по примеру 1, стадия П.

Аналогично получают все соединения формулы (I).

П р и.м е р 6. Омылением 4,8 г d,1-эндоокси-2-экзокарбоксиметиловый сложный эфир 7,7-зтилендиоксибицикло

3.3-.0 октан-7-она по примеру 5, ста-15 тат, .

1360582

тат и водную гидроокисью промывают на . .ром и упарив

1,92 г З-энд СЗ,3.0}октан хлористоводо

Реакция данн 10 ангидридом, го этоксикар новая/кислот доокси-2-экз амид)-бицикл

дия А, 100 мл 2,5-ного карбоната калия в смеси метанол - вода при кипячении с обратным холодильником в течение 40 мин и последующей обработкой по примеру 2, получают 4,02 г d,1-3-эндоокси-2-экзокарбок- сибицикло Г 3.3.0 J окт ан-7-он-7,7-эти- ендиоксида. Это соединение растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофу- рана, охлаждают до и обрабатывают, добавляя по каплям 2,1 г три- этиламина в 12 мл безводного тетра- гидрофурана, поддерживая при этом температуру -10°С. После перемешивания в течение 1 ч при -10°С медленно добавляют 1,4 г азида натрия в 12 мл воды. Перемешивание продолжают еще в течение 25 мин. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Быстро выделяют фильтрованием 2-экзоазид и сушат его в вакууме.

Раствор 4,01 г этого соединения в 8 WI пиридина обрабатывают 4 уксусного ангидрида и выдерживают при 5-8°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь распределяют между ледяной водой, этиловым эфиром и 2 н. серной кислотой. Отделяют органический слой, промывают до нейтральности, сушат и упаривают досуха, получая 4,1 г 3-эндooкc -2-экзoaзидo (Ы,,-СО)бицикло 3.3,0 октан-7-он-3- -ацетат-7,7-этилендиоксида, ИК 2215 см

Аналогичн гептановой к ствующее 2

Приме

20 Стадия А, бицикло 4.3. в диметилкар ют к суспе (8б%-ная дис 25 ле, 42 г) в После прекра смесь нагрев 75-80 0, охл пературе, ра 30 и промывают NaHjPO, упа .2-карбоксиме 4.3.0 нонан макс 252 м

Раствор э том метилене (1,2 л) охла ; ремешиванииСмесь пер 30 мин снова обрабатывают нагревают пр Р астворители

Остаток р ацетатом и в сушат и упар d,l-2 экзoкa бицикло 4.3. в виде триме (64 г), кото тетрагидрофу ют 2,3-дигид толу олсульфо чение 3 ч пр К реакционно

35

40

45

50

Этот продукт .суспендируют в уксусной кислоте (50 мл) и воде (8 мл) и полученную смесь нагревают при 40°С. Когда замечают вьщеление водорода, смесь нагревают до 60-70°С в течение

Остаток распределяют между этил ацетатом и водой, органическую фаз сушат и упаривают в вакууме, получ d,l-2 экзoкapбoкcимeтил-3 эндooкcи бицикло 4.3.0}нонан-7-ен, М -26-8, в виде триметилсилилового эфира (64 г), который растворяют в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) и обрабатыв ют 2,3-дигидропираном (33 г) и пар толу олсульфокисл от ой (0,63 г) в те чение 3 ч при комнатной температур К реакционной смеси добавляют 0,4

50

„.55 2 ч, после чего избыток уксусной кис- .пиридина, а затем после охлаждения

лоты удаляют перегонкой с водяным паром. После охлаждения смесь экстрагируют смесью этиловый эфир - этилаце

15 тат, .

582 18

тат и водную фазу доводят до рН 9 гидроокисью натрия, 01елочную фазу промывают насыщенным солевым раствор- . .ром и упаривают досуха, получая

1,92 г З-эндоокси-2-экзоаминобицикло СЗ,3.0}октан-7-он-3-ацетата (т, пл, хлористоводородной соли 111-11 ) ,

Реакция данного амина со смешанным 10 ангидридом, полученным из хлористо- го этоксикарбонила и 25-окси-(гепта- новая/кислота)-2-ацетата дает 3-эн- доокси-2-экзо-(2 S-ацетоксигептано- амид)-бицикло ГЗ.3.0Joктaн-7-oн-3-aцe

Аналогично из 2-ацетат 2 R-окси- гептановой кислоты получают соответствующее 2 -ацетоксисоединение.

Пример 7.

Стадия А, Перемешиваемый раствор бицикло 4.3.0 нон 7 ен-3-она (90 г в диметилкарбрнате (350 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия- (8б%-ная дисперсия в минеральном мас- ле, 42 г) в диметилкарбонате (550мл), После прекращения выделения водорода смесь нагревают в течение 4,5 ч при 75-80 0, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом (2,7 л) и промывают 25%-ным водным раствором NaHjPO, упаривают досуха, получая .2-карбоксиметил (СН -0-СО)бицикла 4.3.0 нонан-7-ен-3 он (91 г), макс 252 ммк, Е 8200.

Раствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают при -20°С и при пе- ; ремешиванииобрабатывают NaBH404,4 г).

Смесь перемешивают в течение 30 мин снова при -20°С, затем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл) , нагревают при комнатной температуре. Р астворители упаривают в вакууме.

Остаток распределяют между этил- ацетатом и водой, органическую фазу сушат и упаривают в вакууме, получая d,l-2 экзoкapбoкcимeтил-3 эндooкcи- бицикло 4.3.0}нонан-7-ен, М -26-8, в виде триметилсилилового эфира (64 г), который растворяют в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 г) и пара- толу олсульфокисл от ой (0,63 г) в течение 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,4 г

.пиридина, а затем после охлаждения

.пиридина, а затем после охлаждения

при, 0°С при перемешивании добавляют в течение 45 мин раствор 1,2 М ВНд в ТГФ. Перемешивание продолжают в

течение 1 ч при 0°С, затем добавляют воду для разложения оставшегося гидрида. При интенсивном перемешивании и при внешнем охлаждении при -5 - образовавшийся боран окисляют медпенным совместным добавлением 110 МП 0,3 М гидроокиси натрия и 110 перекиси водорода, поддерживая внутреннюю температуру . при 20-25 С. Смесь реакции окисления разбавляют бензолом (2 л) и спои разделяют. Водный слой экстрагируют бензолом (2x50 мп). Органические слои объединяют, последовательно промывают 1%-ным карбонатом натрия, насыщенным сульфитом натрия и насыщенным хлористым натрием, а затем сушат над MgSO. Упаривание- растворителей дает неочищенную смесь 7- и 8-оксисоединений, которые разделяют с помощью хроматографии на колонке SiOj (300 г), используя в качестве элюента этиловый эфир и получают соответственно d,l-2-3K3OMe- токсикарбонил-З-эндо-7-диоксибицик- поГ4.3.0 нонан-3-ТГП-эфир (24 г) , в виде триметилсилилового эфира, и соответствующее З-эндо-8-. диокси соединение (27 г) М -370, в виде триметилсилилового эфира.

Раствор 7-спирта (24 г) в сухом ДМФ (30 мл) обрабатывают ДМТБ-силил- хпоридом (15,8 г) и имидазолом (8,85 г) и затем нагревают в течение 5.ч при 60°С, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют водой (90 мп), а затем экстрагируют этиловым эфиром.

Органические слои собирают, промывают водой и упаривают досуха, получая d, 1-2-экзокарбоксиметил-З-эн до-7-диоксибицикло 4.3.01нонан-3- -ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-сш1ИЛОВЫй простой эфир, .

К перемешиваемому раствору этого соединения в сухом толуоле , (220 мп), охлажденному при -70°С, на пpoтяжeни 45 мин добавляют раствор 1,4 М диизо бутилалюминийгидрид (ДИБА) в толуоле поддерживая температуру (-70)-(-60) Перемешивание продолжают в течение 2ч, остаток гидрида разлагают, добавляя 2 М изопропиловый спирт в толуоле.

Реакционную смесь нагревают при

комнатной температуре и последовательно добавляют 30%-ный водный NaH4PO (60 мл) и NaiS04(50 г).

0

5

0

о

После фильтрования органическую фазу промывают водой и упаривают в вакууме, получая d,1-3-эндо-7 диокси-2- -экзоформилбициклоГ4,3.0 -3-ТГП- - (простой эфир)-7- Д1-1Б-силиловый прос- той эфир (, ), . Используя 8-оксисоединение, получают d,l- бицикло 4.3.0 нонан-3-эндо- 8-диокси- -2-экзокарбоксиметил-3 ТГП-эфир-8- -ДМБ-силиловый эфир, и d,l- -бицикло 4.3.О}нанан 3 эндо-8-диокси- -2-экзоформил-3 ТГП-эфир-8-ДМБ-сили- ловый эфир, М -382.

Стадия Б, Раствор (2-оксогептил)-. -диметилсульфоната (0,33 г) в сухом бензоле (5 мп) добавляют к перемешиваемой суспензии (80%-ная дисперсия в минеральном масле, 43,5 мг) в сухом бензоле (10 мл). Спустя 1 ч добавляют 260 мг N-бромсукцинамида, а затем, через 5 мин, раствор d,l- -бицикло 4.3.О нонан-3-эндо-8-диок- си-2-экзоформил-3-ТГП-эфир-8-ДМБ 5 силилового эфира (0,4 г) в 5 мл толуола.

Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем реакционную смесь промывают водным 15%-ным сушат и упаривают в вакууме, получая d,l-2-3K30-(2 -бром-З -OKCo-oKT-l - ,-транс-енил)-3-эндо-ТГП окси-8-ДМБ- -силилоксибицикло 4.3.0}нонан, 251 ммк, 5 8900,

Стадия В, Раствор (З-фенокси-2- -оксопропил)-диметилфосфоната (2,83 г) в бензоле (10 мп ) добавляют к перемешиваемой суспензии NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,33 г) в бензоле (50 мп), Перемешивание продолжают в течение 45 мин, затем добавляют раствор d,l-2-экзoфopмил-3- -эндо-ТГП-окси-7- ДМБ-силилоксибицик- .3,0 1нонана из стадии А (3,82) г в толуоле. Спустя 20 мин органическую фазу промывают водным 20%-ным NaH2P04 и водой, сушат и упаривают досуха, получая после фильтрования на SiO i (38 г) с применением смеси бензол - этиловый эфир в качестве элюента 3,97 г 2-экзо-(3 -оксо-4 -феноксилбут-1 -транс-енил)-3-эндо- -ТГП-ок си-7-ДМБ-силилоксибици кло Г4.3,0 нонана, м/е. Используя (5-циклогексил-2-оксобу- тш1)-диметилфосфонат и в качестве исходного материала - альдегиды получают 2-экзо-(3 -оксо-5 -циклоге:к- сил-пент-l -транс-енил)-3-эндо-ГТП0

5

0

5

-окси-7-ДМБ-силилоксибицикло 4,3,Oj нонан,/ 228, f 9300, и 2-эк- , зо-(3 оксо-5 -циклогексил-пент- -транс ещл)-3 эндо ТШ-окси-8-ДМБ- -силилоксибицикло 4.3.Oj нонан, 228,6 ммк, 9450.

Стадия Г, ДМБ-силил-эфир й/,/3-нена сыщенные кетоны, .полученные в соответствии со стадиями Б и В, подверга ют реакции следующим образом: восстанавливают их до аллильных спиртов; новую оксигруппу заицгщают в виде ТГП-эфира; ДМБ-силилэфирную защитную группу селективно удаляют, получая вторичный спирт, который окисляют до кетона; удаляют все остальные защитные группы; выделяют эпимерные аллиловые спирты с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии

-2

на SiOj , При работе в 2x10 молярной шкале осуществляют следующее:

а), Восстановление, 1x10 моль (0,32 г) NaBH4 добавляют к перемещи- ваемому раствору о/,/5-(ненасыщенный

кетон)-ДМБ-силилового эфира в смеси хлористый метилен - этанол (1:1) (180 мл), охлажденному при (-10) - (-15)°С, Спустя 30 мин оставшийся гидрид разлагают, добавляя ацетон (10 мл) и водный насыщенный . (25 мл). Растворители удаляют в вакууме, а остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, Органический слой отделяют, сущат и упаривают досуха, получая смесь силиловых эфйров З З-, 3 R-аллиловых спиртов,

б), Защита аллиловых спиртов в виде ТГП-простых эфйров. Сырую смесь силиловых эфйров З S-, З R-аллиловых спиртов обрабатывают хлористым метиленом (30 мл) и к перемешиваемому раствору добавляют 2,3-дигидропиран (2 г) и паратолуолсульфокислоту (0,038 г). Реакция заверщается через 2 ч, причем ее прекращают, добавляя 0,5 мл пиридина, и растворители удаляют упариванием в вакууме, получая сырую смесь 3 S-, З R-ТГП-(простой эфир)-силиловых эфйров,

в). Десилилирование, Раствор полученного материала в сухомТГФ (80 мп) обрабатывают в течение 12 ч при комнатной температуре сухим тетрабутил- аммонийфторидом (14 г). После кон- ,центрирования ,в вакууме до небольшог объема, остаток абсорбируют на SiOj (40 г), последующим элюированием эти

5

0

ловым эфиром получают (вторичный спирт)-3 3-, 3 R-TГП пpocтыe эфиры,

г). Окисление, Дициклогексилкарбо- диимид (6,5 г), пиридин (1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) последовательно добавляют к перемешиваемому раствору (вторичный спирт)- , З К-ТГП-простого эфира в 60 мп смеси бензол - ДМСО 75:25, Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола и водным раствором щавелевой кислоты (3 г), Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают, органический слой промывают до нейтральности, сушат и упаривают досуха,

д,.е), Депиранилизация и хромато- графическое разделение. Раствор З S, 3 R-TГП(пp,ocтpй эфир)-кетонов в метаноле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с пара-толуолсульфокислотой (0,18 г); после добавления 0,5 мп пиридина его упаривают досуха. Остаток растворяют в смеси циклогексан - этилацетат (80:20) и вводят в высокоэффективный жидкостный хроматограф с получением следующих кетоспиртов:

2-Экз о--(2 -бром-З 8-окси-окт-1 - -транс-енил)-3-эндооксибицикло 4,3,0 нонан- 8-он, 340, 342 м/е.

2-Экзо(2 -бром-З R-oкcи-oкт-l - -транс-енил)-3-эндооксибициклоС4,3,OJ g нонан-8-он, М - , 342 м/е

2-Экзо-(3 3-окси-4 фенокси-бут- -l -транс-енил)-3-эндооксибицикло 4,3,0 нонан 7-он, М 460 м/е, в виде бис-триметилсилилового эфира

2-Экзо-(3 8-окси-4 -фенокси-бут5

0

0

5

0

5

-транс-енил)-3-эндооксибицикло 4,3,0 нонан-7-он, М 460 .м/е, в виде бис-триметилсилилового эфира

2-Зкзо-(З К-окси-5-циклогексил- -пент-1 -транс-енил)-3-эндооксиби- цикло 4,3,0 нонан-7-он,м - 302 м/е

2-Экзо-(З Я-окси-5-циклогексил- -пент-1 -транс-енил)-3-эндооксиби- цикло 4, 3,0 нонан-7-он, H20j 302 м/е

2-Зкзо-(3 3-окси-5-циклогексил- -пент-1 -транс-енил)-3-эндооксиби- цикло 4, 3,0 нонан-8-он, М - 302 м/е

2-Экзо-(3 Я-окси-5-циклогексил- -пент-l -транс-енил)-3-эндооксиби- цикло 4,3,0 нонан 8-он 302 м/е,

20

П р и м е р 8,

Стадия А. Этиленгликоль (15 мл) и пара-толуолсульфокислоту (0,9 г) добавляют к раствору 2-экзобром-3 -эндооксибицикло СЗ. 3.0 ге птан 6-она в бензоле и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, удаляя воду, которая образуется в процессе реакции, затем к смеси добавляют пи ю ридин (0,6 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают водой, 2,5%-ным водным NaHCOj и водой и сушат, Бензол. (100 мл) частично удаляют в вакууме, 5 затем смесь обрабатывают трибутил- оловогидридом (41 г) в атмосфере азота при 55°С в течение В ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaH2P04, сушат и упаривают досуха. Очисткой полученного остатка на SiO (240 г) с злюентом бензол - этиловый эфир получают 14,9 г 3-эндооксибицикло 3.3. 25 гептан-6-он-6,6 этилендиоксида, ИК (пленка) 3460 см , М 242 м/е, в . виде триметилсилилового эфира.

Стадия Б, Перемешиваемый раствор. 3 эндооксиби.цикло 3.2.0 гептан-6-он- -6,6-этилендиоксида (12,75 г) из стадии А в бензоле (340 мл) и ДМСО (112 мп) обрабатывают дициклогексил- карбодиимидом (46,35 г), пиридином (5,9 г) и трифторуксусной кислотой (5,4 г). Спустя 6 ч полученную смесь разбавляют бензолом (600 мл) и водой (50 мл), фильтруют от дициклогек- силмочевины. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO и упа- Q ривают досуха, получая бицикло 3.2.03 гептантЗ,6-дион-6,6-диэтилендиоксид, ИК (пленка) 1742 см М 168 м/е.

Раствор данного сырого продукта в диметилкарбонате (70 мп)добавляют к суспензии гидрида натрия (80% в ми нерапьном масле., 4 г) . Смесь перемешивают до прекращения выделения водорода при комнатной температуре, а затем нагревают в течение 40 мин при 75-80 0.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют бензолом (359 мп) и уксусной кислотой (8,4 г), промывают водой, сушат и упаривают досуха, полу- gg чая смесь (1:1) d,l-2-экзo-кapбoкcи- -метил (СН -О-СО)-бицикло 3.2,0Згеп- тан-3,6-ДИОН-6,6-этилендиоксида, М 226 м/е .(р 0, q 1), и

30

35

45

50

d,1-4-экзокарбоксиметилбицикло ГЗ.2.OJ гептан-3,6-ДИОН-6,6-этилендиоксида, М 226 м/е (р 1 , q 0), которую разделяют с помощью хроматографии на SiO (, -свободное), используя в качестве элюента сме сь гекса- на и этилового эфира).

Стадия В. 2,5 г боргидрида натрия порциями добавляют к перемешиваемому раствору бицикло 4,3.0}нон-7-ен-3- -она (11,42 г) в 80 МП этанола. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч добавляют 5 мл уксусной .кислоты и смесь упаривают досуха. Остаток распределяют между водой и CHjCl, и органический слой упаривают досуха. Раствор полученного бицик- .3,0 нон-7-ен-3-ола (11 г) в сухом ДМФ нагревают последовательно с ДМТБ-силилхлоридом (15,6 г) и ими- дазолом (10,85 г), нагревают при

60°С

в течение 6 ч, охлаждают и раз

бавляют 66 мл воды. После экстракции (с откачкой) этиловым эфиром и обычной обработки получают бицикло 4,3.0j нон-7-ен-З-окси-ДМБ-силиловый эфир (19,1 г). Его раствор в сухом ТГФ (100 мл), охлажденный до О., обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) молярным раствором BHj в ТГФ (75 мл). Спустя 2 ч, в течение которых поддерживают температуру 25°С, добавляют 1 н. NaOH 25 мл) и 25 МП 30%-ной перекиси водорода. Смесь нагревают при в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют бензолом (400 мл). Органический слой промывают 1%-ным , насьш енным раствором сульфита натрия, насьш1енным NaCl, сушат и упаривают досуха, получая смесь неочищенного бициклоГ4.3, нан-7, З-ДИОКСИ-ЗГ-ДМБ.-СИЛИЛОВОГО эфира и его 3,8-диоксиизомера (20,3 г), Раствор полученного спирта в смеси 75:25 бензол - ДМСО (150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дицикло- гексилкарбодиимида, 2 мл пиридина и ;1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Через 5 ч смесь разбавляют бензолом (400 мл), водой (50 мл) и раствором щавелевой кислоты (6 г) в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивания в течение 30 мин фильтруют. Органическую фазу промывают водой до нейтральности, получая смесь 3-оксибицикло 4,3.0 нонан-7- -он-ДМБ-силилового эфира и его 8-он- -изомера (18,25 г), растворяют в ме-.251360582

аноле (60 мп) и обрабатывают 1,8 г ара-толуолсульфокислоты. Через 12 ч месь обрабатывают 1,95 мл пиридина упарив,ают досуха. Остаток фильтру,л о хл ох по ни р н ны ра ме ди в а л пр ю уп ру о -( си

10

15

20

25

ют на SiO- (элгоент: смесь этиловый -эфир этилацетат) и получают смесь соответствугацих 3-оксисбединений (10 г).

Раствор этой смеси в бензоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в присутствии сухого этилен- гликоля (5,2 г) и пара-толуолсульфокислоты (0,62 г), удаляя воду, образующуюся в процессе реакции. Через 14 ч добавляют 2 мл пиридина и органическую фазу охлаждают, промывают водой, 2%-ным и насыщенным NaCl до нейтральности. Упариванием растворителя получают смесь 3-окси- бицикло 4,3,О нонан-7-он-7,7 этилен- диоксида и -8-он-8,8-этилендиоксида, масло, ИК (пленка) 3400 , M 198 м/е.

Стадия Г, .Аналогично стадии Б из 14,85 г 3-зндооксибицикло 4,3, нан-7-он-7,7-этилендиоксида в результате процесса окисления получают 13,9 г бицикло 4,3,0 нонан-3,7-дион- -7,7-этилендиоксида, ИК ( пленка) 1740 см 196 м/е, а в процессе карбоксиметилирования получают 4,2 г d, 1-2-экзо-карбоксиметилбицикло 4.3,0 нонан 3,7-ДИОН-7,7-этилендиоксида, - М 254 м/е (р 1, q 2), и 4,8 г d,1-4-экзокарбоксиметилбицикло {4,3,0 нонан-3,7-дион-7,7-зтилендиоксида, называемого также d,l-2-3K30Kap6oK- симетилбицикло 4,3,О нонан-3,8-дион- -8,8-этилендиоксидом (р 2, q 1), M- 254 м/е.

Стадия Д, Аналогично стадии А 30 г 2-ацетоксипергидроазулен-6-она, также называемого 3-эндооксибицикло 5,. 3,0 декан-8-он-ацетат превращают в его этилендиоксид (29,1 г), Затем соединение омыляют, обрабатывая 2%-ным KjCOJ в водном метаноле, получая 3-зндооксибицикло 5,3,0)декан- -8-ОН-8,8-зтилендиоксид, который окисляют аналогично стадии Б и обрабатывают диметилкарбонатом, получая d,1-2-экзокарбоксиметилбицикло 5,3,0 декан-3,8 дион-8,8-этилендио.ксид

30

40

45

50

(21,2 г),,кс 254 нм, 7000,

Стадия Е, Бицикл о-/Ь-кето-( сложный зфир)-этилендиоксиды, полученные на . стадиях Б, Г и Д, восстанавливают следующим образом.

26

0

5

0

0

5

0

5

К перемешиваемому раствору бицик- ,ло-/5-кето-(сложный эфир)-этиленди- оксида (2,5x10 моль) в смеси 1:1 хлористый метилен - зтанол (50 мл), охлажденному до , добавляют порциями 0,9 r.NaBH, После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при -20 С оставшийся гидрид разлагают, добавляя 12 мл ацетона. Реакционную Смесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают водным 20%-ным и, после удаления растворителя и разбавления водой (20 мл) ее экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы объединяют, промывают до нейтральности водой, сушат и упаривают досуха. Остаток уравновешивают обработкой абсолютным .метанолом (20 мл) и мети- латом натрия (0,54 г) в течение 12 ч при комнатной температуре, добавляют 0,59 г уксусной кислоты, затем упаривают растворители и экстрагируют хлористым метиленом, получая около 0,22x10 М следующих бицикло- -(-окси(сложный эфнр)-этш1ендиок- сидов:

d, 1-2 Э Зокарбоксиметил-3-зндо- бксибицикло 3,2,0 3 гептан-6-он-6,6- этилендиоксид, 300 м/е, в виде триметилсилилового эфира

d,1-4-Экзокарбоксиметил-З-зндо- оксибициКло 3,2,0 гептан-6-он-6,6- этилендиоксид, называемый также d,l-2-экcзoкapбoкcимeтил-3-зндo6кcи- бицикло 3,2,0}гептан-7-он-7,7-зтилен- диоксид, М - 300 м/е, в виде триметилсилилового зфира (ТМС)

d,l-2-Экзoкapбoкcимeтил-3-эндo- оксибицикло 4,3,0 нонан-7-он-7,7- зтилендиоксид, 328 м/е, в виде ТМС

d,1-2-Экзокарбоксиметил-2-зндо- оксибицикло 4,3,01нонан-8-он-8,8- зтилендиоксид,- М ,328 м/е, в виде триметилсилилового эфира

. d,l-2-Экзoкapбoкcимeтил-3-эндo- оксибицикло 5,3,0 декан-8-он-8,8- зтилендиоксид, М 342 м/е, в виде ТМС,

Далее раствор 2х10 М каждого из этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл) подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном (2 г) и пара-толуолсульфокислотой (38 мг) 2х10 М в течение 2 ч при комнатной .температуре. Реакцию останавливают, добавляя 0,1 мл,пиридина, и смесь

упаривают досуха в вакууме, получая соответствугацие 3-ТГП-эфиры, которые используют без дальнейшей очистки.

Стадия Ж. З-Элдоокси-2-экзокар- боксиметиловые сложные эфиры и их 3-ТГП-простые эфиры, полученные на стадии Д восстанавливают, получая соответствующие 2-экзооксиметильные производные следующим образом: растг вор 2x20 М р кетоэфира (как спирта, так и 3-ТГП-простого эфира) в сухом этиловом эфире (25 мл)по каплям добавляют к перемащиваемой суспензии LiAlH (0,4) в сухом этиловом эфире (50 мя), После дополнительного пе ремещивания в течение 30 мин остаточный гидрид разлагают, добавляя ацетон (5 мл) и этиловый эфир, насыщенный водой. К смеси добавляют 12 г сухого MgS04, затем органическую фазу отфильтровывают и упаривают досуха. Получают 2-экзооксиметил-З- -эндооксипроизводные следующих сое- динений:

Бицикло Г3,2.02гептан-6 -он-6 ,6- этилендиоксид , М 342 м/е, в виде бис-ТМС

Бицикло 3.2.0 гептан-7-он-7,7- этилендиоксид , М 342 м/е, в виде бис-ТМС БициклоГ4.3.0 нонан-7-он-7,7- этилендиоксид , М 370 м/е, в виде бис-ТМС

Бицикло 4.3.0 нонан-8-он-8,8- этилендиоксид , 370 мУе, в ни- де бис-ТМС Бицикло 5.3.0 декан-8-он-8,8- этилендирксид, М 384 м/е, в виде бис-ТМСи их З-эндо-окси-ТГП-простые эфиры в рацемической форме (нат, энт) когда в процессе восстановления используют оптически активный материал, получающийся в результате оптического расщепления.

Стадия 3. Омьшен ием 2%-ным KjCOj в 80%7ном водном метаноле cj, 1-2-экзо- карбоксиметил-3-эндооксибицикло 4.3.0 JHOH ан-8-он-8,8-диэтилендиок- сида (4,5 г) получают 4,2 г свободной кислоты .

К раствору свободной кислоты (4,2 г) в 120 мл ацетонитрила до- б.авляют d(+)-эфедрин (1,3 г). После 4 ч выдержки при комнатной температуре кристаллизуется 2,8 г соли. После дальнейшей перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,15 г d(+)эфедриновой соли (+)-3-эндоокси-2- -экзооксибицикло 4.3,0 нонан-8-он- -8,8-этилендиоксида. Все маточные

растворы соединяют, упаривают досуха; остаток растворяют в воде и обрабатывают 1 н. NaOH до щелочного рН (12-13), d(+)-эфедрин выделяют экстракцией эфиром, затем щелочной

водный раствор подкисляют рН 5, экстрагируют этилацетатом. Органический слой объединяют и упаривают досуха. Остаток разбавляют ацетонитри- лом, и процедуру повторяют, используя (-)-эфедрин, получая (-)-2-экзо- карбокси-3-эндооксибицикло 4,3, ;нан-8-он-8,8-этилендиоксид- -(-)- эфедриниевую соль. Каждую из солей отдельно растворяют в смеси вода оптически активное основание выделяют экстракцией этиловым эфиром, водную щелочную фазу подкисляют до рН 5-5,1 и экстрагируют этилацетатом, получая 2-экзокарбокси-3- Эндоокси-(+)-бицикло 4,3,0 нонан-8-он-8,8- этилендиоксид и 2-экзокарбокси-З-эн- доокси-(-)-бицикло 4,3,0 нонан-8-он- -8,8-этилендиоксид, которые превращают в сложные метиловые эфиры обработкой диазометаном.

Стадия И. Раствор 26 г ё,1-2-экзо- карбоксиметил-(СН5-СО-0)-3-эндоокси- бицикло 4.3,0 -7-он-7,7-этилендиок- сида в ацетоне (100 мл) кипятят с

обратным холодильником с 2 н. HjSO4 (20 мл) в течение 4 ч,

Ацетон упаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты

промывают до нейтральности, сушат и упаривают, получая 21,2 г d,1-2-экзо- кар боксиметил-3-эндооксибицикло 4,3.OJ нонан-7-она. К раствору .jceTOHa в сухом ацетонитриле (250 мл) добавляют

12,1 г d,l-фeнил-l-этилaминa и растворитель медленно отгоняют, выделяя 50 мл за 30 мин. Смесь медленно охлаждают при комнатной температуре и затем после фильтрования собирают

12,12 г (+)-2-экзокарбоксиметил-3 -эндоокси-7,7-(1 -фенил-1 -этилиден- имин)-бицикло 4.3.0 нонана. Маточные растворы концентрируют далее, получая 6 г рацемичного , материала,

Дальнейшим концентрированием до- 80 мл получают 11,42 г (-)-2-экзокар- боксиметш1 3-эндоокси-7,7(1 -фенил- -l -этиллидениминобицикло 4.3, нана.

Отдельно два у иффовых основания расщепляют при кипячении с обратным холодильником в смеси метанол 2 н, (2рО-мл)80:20 в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме и по сле экстрагирования этилацетатом, объединенные органические фазы промывают до нейтральности, сушат и упаривают в вакууме, получая 8,1 г (+)-2 экзокарбоксиметил-3-эндоокси- бициклоГ4.3,0 нонан-7-она и 7,2 г (-) -2-экзoкapбoкcимвтил 3- Эндookcи- бицикл о 4,3,0 нонан У-она соответственно.

По этой методике все бицикло уЗ- -окси-(карбоноксиловый сложный эфир) этилендиоксиды стадии Е дают (+) и (-)-оптические изомеры 2-экзокар- боксиметил-3-эндооксипроизводных: бицикло 3,2.0 гептан-6-она, бицикло- 3,2,0 гептан-7-она, бицикло 4.3,0 нонан-7-она, бицикло 4,3,0 нонан- -8-она, бицикло 5.3,02декан-8-она.

Согласно стадии Г эти кетоны превращают в их эт илендаоксидные производные.

Стадия К, Если оптически активный исходный материал - производное 2-экзокарбоксиметил-3-эндооксиэти лендиокси, полученное на стадиях 3 или 4, и их З-ТГП-простые эфиры используют в процессе восстановле- ния, то получают соответствующие оптически активные 2-оксиметилпроиз- водные,

Стадия Л. Исходя иэ 2-экзооксиме- тил-ТГП-эфирных соединений стадий Ж и К получают соответствующие альдегиды окислением: 0,64 г дицикло- гексилкарбодиимида, 0,1 мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому раствору оксиметильного соединения (2x10 М) в смеси 75:25 бен- . зол ДМСО (6мл). Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляют бензолом (20 мл) и водой (10 мл) и перемешивают в течение 30 мин.. Дициклогексилмочевину отфильтровывают. Органический слой промывают водой до нейтральности и концентрируют до 10 мл.

Получают раствор в сухом бензоле следуюпщх альдегидов:

2-Экзоформул-3- Эндо-ТП1-оксиби- цикло З,2.О гептан 6-он-6,6-этилен- диоксид, Н.- 102 108 м/е

2-Экзоформил-3-эндо-ТГП оксиби- цикло ГЗ.2,0 гептан-7-он-7,7-этш1ен- диоксид,ГМ - 102J 180 м/е 2 Зкзоформил 3-эндо-ТГП-оксиби- цикло 4,3,0 нонан-7-он-7,7-этилен- диоксид, ГМ - 102} 208 м/е

2-Экзоформил-З-эндо-ТГП-оксиби- циклои.З.О}нонан-8-он-8,8-этш1ен- диоксид, Н 102 208 м/е

2-Экзоформил-З-эндо-ТГП-оксиби- цикло 5,3,ОJдйкан-8-он-8,8-этилен- диоксид,М - 102j 222 м/е.

Эти соединения используют в сле- дующих реакциях Виттинга-Хорнера без дальнейшей очистки.

Стадия М, Раствор (2-оксо-гептил) диметилфосфоната (0,49 г) в 6 мл бен- зола добавляют по каплям к перемеши- ваемой суспензии NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле, 66 мг, 2,2x2 М) в 15 мл бензола. После дополнительного перемешивания в течение 45 мин добавляют раствор 2x10 М альдегида из стадии Л. Спустя еще 1ч реакцию останавливают, добавляя раствор уксусной кислоты в бензоле; органическую фазу промывают водой до нейтральности, сушат и упаривают досуха.

Остаток абсорбируют на SiOj, а .затем элюируют смесью циклогексан - этилацетат, получая следующие 2-экзо- -(3 оксо-окт-1 -транс-енил)- 3-эндо- окси-ТГП-простые эфиры:.

Бицикло З.2.о гептан-6-он-6,6- этилендиоксид, м - 1021 276 м/е

Бицикло 3,2,0 гептан-7-он-7,7- этилендиоксид, Гм - 102J 276 м/е Бицикло 4,3.0 нонан-7-он-7,7- этилендиоксид, 102 304 м/е

Бицикпо 4,3.OJ нонан-8-он-8,8- этилендиоксид, ГМ - I02J 304 м/е

Бицикло 5.3.0 декан-8 он-8,8- этилендйоксид, СМ - 102 318 м/е Стадия Н. Аналогично стадии М из различных диметилфосфонатов получают следующие о,/3 -ненасыщенные кето- ны:

а) при взаимодействия 2-экзофор- мил-3-эндо-ТП1-оксибицикло 3.2. ТИЛ-7-ОН-7,7-этилендиоксида (2 ) с 2-окса-3(5,К)-фторгептил) диметилфосфонатом (0,54 г) получают З-эндо-ТГП-окси-2-экзо- 3 -оксо- -4 ЧЛ,Я)-фтор-окт-) -транс-внил би- 1Д1КЛО 3. 2. OJ гептан-7-он-7, 7-эт -тен- диоксид (0,72 г),Д(.(кс 229 нм, g 9900 ,+98° (СНС1з);

10

20

б)при взаимодействии 2-формил- бицикло 3,2,0 гептан-6 он-6,6 этилен- диоксида (2x10 М) с (2 оксо-октил) диметилфосфонатом получают 3-эндо- -ТГП-окси 2-экзо(3 -оксо-нон-1 - -транс-енил)-бициклоСЗ,2,Оjгептан- -6-ОН-6,6-этилендиоксид,

228 нм, 9300, tM- - 02J 290 м/е;

в)при взаимодействии 2 формш1- бициклоГЗ,2,0 гептан-7-он-7,7-эти- лендиоксиальдегида с (2-оксо-4-фенил- бутил)диметилфосфонатом (0,565. г) получают .3-эндо-ТП1-окси-2-экзо-(3 - 15 окср-5 -фенилпент-1 -транс-енШ1)би- цикло Сз,2,0 J гептан-7-он 7,7-этилен- диоксид, 102 310 м/е;

г)при взаимодействии 2-формил - бицикло 4,3,0}нонан-7-он-7,7-этилен- диоксид с 0,52 г (2-оксо-38-метил- гептил) и с (2-оксо-ЗК-метил-гептил) диметилфосфонатом получают соответственно 2-экзо-(3 -оксо-Д S-MBTmi- -OKT-l -транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси- бидикло 4.3,0}нонан 7-он-7,7-этилен- диоксид, CM - 102j 318 м/е, и 2-экзо (З -оксо-4 -метил-окт-1 - -транс енил)-3-эндо-ТГП-оксибидикпо Г4,3,ОЗионан-7-он-7,7-этштендиоксид, М - 1027 318 м/е.

Стадия О, Пиридингидробромидпер- бромид (CfHjN/HBr-Вг 2) 0,8 г ляют к перемешиваемому раствору 2- -экзо-СЗ -оксо-4 (К,8)-фтор-окт- -l транс-енил }-бициклоСЗ, 2,0J-3- -эндо-ГТП-оксигептан-7-он-7,7-этилен- диоксида из стадии Н в сухом пиридине (15 мп), После дополнительного перемешивания в течение 4 ч при ком- иатной температуре остаток отфильтровывают и органический элюат пределяют между льдом, 2 и, и этилацетатом. Органический слой последовательно промывают холодным 0,5 н, , рассолом (NaCl), 1%-ным карбонатом натрия и водой до нейтральности, получая 0,71 г -бром-4 ()-фторс оединения, которое является смесью 2-диастереоизо- мер ных и 4 R-произвбдных, С помощью высокоэффективной жидкости хроматографии на SiOi с элюентом этиловый эфир (85:15) получают изо д1С(кс 251 нм, f 9750,ГМ - - 102J 372, 374 м/е.

Используя на стадиях Н и О различные в/ ,э ненасыщенные кетоны, получают следующие соединения: 2-эКзо- -(2 -бром-3 -OKCo-HOH-l -транс-енил) - -3-эндо-ТГП-оксибицикло 13,2,0 Jгептан- -6-ОН-6,6-этилёндиоксид, 102J 368, 370 м/е и 2 экзо-(2 -бром- . -3 -оксо-окт-1 -транс-енил)-3-эндо- . -ТГП-окси-бицикло t4,3,0 нонан-7-он- -7,7-этилендиоксид, 102 382, 384 м/е.

Стадия П, Согласно стадиям М, Н, О получают 3-эндо-ТГП-окси-производ- ные следуннцих соединений:

2-Экзо-(3 S-oKCH-oKT-l -транс- -енил)-бицикло t3,2, OjrenTaH-6-он- -6,6-этш1ендиоксид,Гм 380 м/е

2-Экзо-(3 8 окси-окт-1 -транс- -енил)-бицикло ГЗ.2,02гептан-7-рн- -7,7-этилендиоксид, М 380 м/е 2-Экзо-ГЗ S-окси-окт-1 -транс- 25 -енилЦ-бицикпо 4,3,0 нонан-7-он- -7,7-этилендиоксид, М 408 м/е

2-Экзо- ( З 5-окси окт-1 -транс- -енил)-бицикло 4,3,0 нонан-8-он- -8,8-этилендиоксид, М 408 м/е

2-Экзо-(2 -бром-3 8-окси-4 К- -фтор-окт- -транс-енил)-бицикло . Сз.2,03 гептан-7-он-7,7-этилендиоксид., 476, 478 м/е

2-Экзо-(2 -бром-З S ;:юкси-4 |5- фтор-окт 1 -транс-енил)-бицикло 3.2,0 гептан-7-он-7,7-этилендиок сид, М 476, 478 м/е

2-Экзо-(2 -бром-3 -5-окси-нон-1 - -транс-енил) -бицикло ГЗ, 2,0 гептан- -6-ОН-6 ,6-зтилендиоксид, 472, 474 м/е,

2-Экзо-(3 8-окси-нон-1 -транс- -екил)-бицикл о 2,0 гептан-6-он- -6,6-этш1ендиоксид, М 394 м/е

2-Экзо-(3 8-ОКСИ-5 -фенил-пент- -1 -транс-енил)-бицикло 3.2,03геп- тан-7-он-7,7-этилендиоксид, М 414 м/е

2-Экзо-(2 -бром-3 8-ОКСИ-ОКТ-1 - -транс-енил)-бицикло 4,3,OЗнoнaн- -7-oн-7,7-этилeндиoкcид, М 486, 488 м/е

30

40

45

50

2-Экзо-(3 8-окси-4 8-метил-окт- -1 -транс-енил)-бицикло С4,3,0j нонанмеры 0,22 г 3-ЭНДО-ТП1-ОКСИ-2-ЭКЗО- gg 7-он-7 7-этилендиоксид, М 422 м/е -(2 -бром-З -оксо-4 -фтор-окт-1 -. 2-Экзо-(3 8-окси-4 К-метил-окт-1 -транс-енил)-бицикло 3,2,0}гептан- -7-ОН-7,7-этилендиоксид, ( нм, 9830 и 0,19 г 4 8-фторизомера,

СЗ

-транс-енил)-бицикло 4,3.ОЗнонан-7- -он-7,7-этилендиоксид, М 422 м/е,

соответствующие 3 R-оксиизомеры каж0

0

5

д1С(кс 251 нм, f 9750,ГМ - - 102J 372, 374 м/е.

Используя на стадиях Н и О различные в/ ,э ненасыщенные кетоны, получают следующие соединения: 2-эКзо- -(2 -бром-3 -OKCo-HOH-l -транс-енил) - -3-эндо-ТГП-оксибицикло 13,2,0 Jгептан- -6-ОН-6,6-этилёндиоксид, 102J 368, 370 м/е и 2 экзо-(2 -бром- . -3 -оксо-окт-1 -транс-енил)-3-эндо- . -ТГП-окси-бицикло t4,3,0 нонан-7-он- -7,7-этилендиоксид, 102 382, 384 м/е.

Стадия П, Согласно стадиям М, Н, О получают 3-эндо-ТГП-окси-производ- ные следуннцих соединений:

2-Экзо-(3 S-oKCH-oKT-l -транс- -енил)-бицикло t3,2, OjrenTaH-6-он- -6,6-этш1ендиоксид,Гм 380 м/е

2-Экзо-(3 8 окси-окт-1 -транс- -енил)-бицикло ГЗ.2,02гептан-7-рн- -7,7-этилендиоксид, М 380 м/е 2-Экзо-ГЗ S-окси-окт-1 -транс- 5 -енилЦ-бицикпо 4,3,0 нонан-7-он- -7,7-этилендиоксид, М 408 м/е

2-Экзо- ( З 5-окси окт-1 -транс- -енил)-бицикло 4,3,0 нонан-8-он- -8,8-этилендиоксид, М 408 м/е

2-Экзо-(2 -бром-3 8-окси-4 К- -фтор-окт- -транс-енил)-бицикло . Сз.2,03 гептан-7-он-7,7-этилендиоксид., 476, 478 м/е

2-Экзо-(2 -бром-З S ;:юкси-4 |5- фтор-окт 1 -транс-енил)-бицикло 3.2,0 гептан-7-он-7,7-этилендиок сид, М 476, 478 м/е

2-Экзо-(2 -бром-3 -5-окси-нон-1 - -транс-енил) -бицикло ГЗ, 2,0 гептан- -6-ОН-6 ,6-зтилендиоксид, 472, 474 м/е,

2-Экзо-(3 8-окси-нон-1 -транс- -екил)-бицикл о 2,0 гептан-6-он- -6,6-этш1ендиоксид, М 394 м/е

2-Экзо-(3 8-ОКСИ-5 -фенил-пент- -1 -транс-енил)-бицикло 3.2,03геп- тан-7-он-7,7-этилендиоксид, М 414 м/е

2-Экзо-(2 -бром-3 8-ОКСИ-ОКТ-1 - -транс-енил)-бицикло 4,3,OЗнoнaн- -7-oн-7,7-этилeндиoкcид, М 486, 488 м/е

0

0

5

0

7-он-7 7-этилендиоксид, М 422 м/е . 2-Экзо-(3 8-окси-4 К-метил-окт-1 СЗ

-транс-енил)-бицикло 4,3.ОЗнонан-7- -он-7,7-этилендиоксид, М 422 м/е,

соответствующие 3 R-оксиизомеры каждого из вышеприведенных соединений. Каждый из этих кеталей превращают в соответствующий кетон и одновременно удаляют защитную группу ТГП, получая таким образом соответствующее 3 окси- пр оизводное по следующему способу: раствор IxlO M бициклб-ТГП-окси-эти- лендиоксида в ацетоне (15 мл) кипятят с обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (Ю. мп) в течение 8 ч. Ацетон упаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные экстракты после обычной обработки упаривают досуха, получая около (0,6-1)х10 М оксике- тона.

Пример 9. 5г с1,1-2 экзо- карбоксиметил-7-эндооксибицикло Гз. 3.0)октан-7-эндо-ДМТБ силилового ; эфира (по примеру 1, стадия Б) в 100 МП водного метанола омыляют 2 г КОН при температуре кипения с обратным холодильником. После удаления метанола в вакууме водный раствор калийной соли экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром. Последние экстракты объединяют и упаривают досуха, получая 4,5 г d,l- кислоту, которую затем разделяют на оптические антиподы (+) и (-) эфедрином.

1,32г (-)-7-эндооксибицикло 3.3.0J октан-7-ДМТБ-(силиловый простой эфир)- -2-экзокарбоксикислоты растворяют затем в 20 мл ТГФ и обрабатывают 10 МП 1 М BHi, в ТГФ. После 4 ч вы-, держки при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно добавляя 20 мл 1,5 н. NaOH. Затем ТГФ удаляют в вакууме и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации и упаривают опуская обработку диазометаном,

досуха, получая 1,02 г (-)-7-эндо- -окси-2-экзооксиметилбицикло 3.3.Oj (ЭКтан-7-ДМТБ-силилового эфира, М 270 м/е.

Ллалогично получают (+)-изомер и рацемическую смесь.

Пример 10. В атмосфере инертн.ого газа перемешиваемую суспензию 0,4 г NaOH (75%-ная дисперсия в минеральном масле) в 13,5 мл ДМСО нагревают до 60-65 С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при 20- , при этом последовatельно добав50

получают следующее соединения:

5 (c,t), 13t-lU, 158-Диокси-9а- -деокси-9 а-метилен 17-циклогексил-1 19, 20-.тринор-простацикл-5, 13-диено вая кислота, ЯМР (CDClj) РРм: 3, (Ш, м.); 4,03 (Ш, м.); 5,27 (Ш, щирокий т.); 5,5 (2Н, м.)

5 (c,t), nt-lU, 158-диокси-9а- -деокси-9а-метилен-17 (2 -тетрагидр gg фурил)-18,19,20-тринор-простацикл- -5,13-диёновая кислота, ЯМР(СОС1з) Л РРм: 3,60-4,24 (5Н, м.); 5,26 (Ш, т.); 5,53 (2Н, м.); 7,33 (ЗН, широкий с.)

0

5

0

5

0

5

0

ляют 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенил- фосфонийбромида в 6 мл ДМСО и 0,85 г 2-экзо-(3 8-окси-нон-1 -транс-1 - -енил)-3-эндооксибициклоГЗ. 3.0 |октан- -7-ол-3,3 -биС-ТГД-простого эфира. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (5x12 мл) и смесью этиловый эфир - бензол (17x12 мп). Объединенные органические экстракты повторно экстрагируют 0,5 н. NaOH (13x15 мл) и водой до нейтрализации, а затем сливают. Объединенные водные щелочные экстракты подкисляют.до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфир - пентан. Промывают до нейтрализации, сушат над Na2SO;j и удаляют растворитель, после, чего получают 0,86 г 11,15-бис-ТГП-простого эфира 5,13t- -110 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен- -20-метилпростациклин-5,13-(диеновой кислоты).

Полученный продукт затем эт ерифи- цируют обработкой диазометаном, и удаляют пиранильные защитные группы следующим образом.

Сложный метиловый эфир растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10-i молярного эквивалента пара-толуолсульфокислоты. Спустя 4 ч пара-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином и полученную смесь упаривают досуха. После очистки на силикагеле получают сложный метило- . вый эфир 5,13t-l lo/ 15S-диoкcи-9a-дe- oкcи-9a-мeтилeн-20-мeтшI-пpocтaцикл- -5, П-диеновой кислоты, HjOj 360, который затем разделяют на Iотдельные 5 с-, 131-и 5t-l3t-H3OMepM жидкостио-жидкостной хроматографией.

Используя аналогичную методику.

0

получают следующее соединения:

5 (c,t), 13t-lU, 158-Диокси-9а- -деокси-9 а-метилен 17-циклогексил-17, 19, 20-.тринор-простацикл-5, 13-диено- вая кислота, ЯМР (CDClj) РРм: 3,74 (Ш, м.); 4,03 (Ш, м.); 5,27 (Ш, щирокий т.); 5,5 (2Н, м.)

5 (c,t), nt-lU, 158-диокси-9а- -деокси-9а-метилен-17 (2 -тетрагидро- g фурил)-18,19,20-тринор-простацикл- -5,13-диёновая кислота, ЯМР(СОС1з), Л РРм: 3,60-4,24 (5Н, м.); 5,26 (Ш, т.); 5,53 (2Н, м.); 7,33 (ЗН, широкий с.)

35

5 (c,t), 13t-l lcx 15S-диoкcи-9a- -дeoкcи-9a-мeтилeн- 17 фенил-18, 19, 20- тринор простацикл-5, 13-диеновая кислота, ЯМР (CDCl), с/, ррм: 2,67 (2Н, т.); 3,68 (1Н, м.); 4,09 (1Н, м.); 5,26Ч1Н, широкий т.); 5,5 (2Н, м); 7,27 (5Н. с.)

5 (c,t), 13t-llof, 153-диокси-9а- -деокси-9а-метилён-1б-фенокси-17, 18 19, 20-тетранор простацикл- 5, новая кислота, ЯМР (CDClg), f, ppm: 3,78 (IH, м.); 3,98 (2Н, д.); 4,52 (1Н, м.); 5,25 (Ш, т.); 5,70 (2Н, м,); 5,75 (ЗН, широкий с) ; 6,80 7,45 (5Н, м.)

Аналогично получают 5t-llc/, 15S- -диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-ме- тилпростацикл- 5 ен-1 3 иновую кислоту, ЯМР (CUCl) , с/, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (Ш, т.); 5,30 (1Н, т.)иее 5с изрмер, ЯМР (СВС1з) f, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (Ш, м.) 4,40 (1Н, т.);. 5,27 (1Н, т.), атакже 5t-11 о/, 1 5К-диокси-9а-деокси-9а-мети лен-20-метилпростаци1сл-5 ен-1 3-ино- вую кислоту, ЯМР (CDC1 з), с/, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (Ш, м) ; 4,39 (Ш, т.); 5,30 (Ш, т.) и ее 5с- изомер, ЯМР (CDClg), (/, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (Ш, м.); 4,40 (Ш, т.); 5,28 (1Н, т.).

Пример 11, При перемешивании и охлаждении извне для поддер- жания реакционной температуры 20-22 раствор полученного трет-бутилатка- лия в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбо- ксибутилтрифенилфосфонийбромида в 10 мл ДМСО и 0,65 г 2-экзо-(2 -бром- -З 5-окси-окт-1 -транс- -енил)-3- -эндооксибицикло 3.3.0 Зоктан-7-он- -3,3 -бис-ТГП-простого эфира в 5 мл ДМСО, После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляют таким же количеством воды, подкисляют до рН 5 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый зфир - пентан. Кислотные водные фазы сливают, Объединенные органические экстракты экстрагируют 0,8 н. NaOH (5x20 мп), а затем водой до нейтрализации. После слива органических фаз водные П1елочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагируют сме- 2ью 1:1 этиловый эфир - пентан. Объединенный экстракт сушат над , фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивания.

1

15

20

, Q

, ; - 25

С

6058236

После выпаривания досуха получают сырой 1 lo/ , 155-диокси-9а-деокси-9а- -метиленпростацикл-5-ен-13 иновая кислота (сложный метиловый эфир)- -11, 15-бис-ТП1-простой эфир. После удаления пиральной защитной группы и последующего разделения жидкостно- жидкостной хроматографией получают сложный метиловый эфир 5с-11с/, 15S- -диокси-9а-деокси-9а-метиленпрпста- цикл-5-ен-13-иновой кислоты и 5t-reo- метрический изомер, СМ - 344 м,/е; Г - - 300 м/е; СМ - - м/е. Аналогично получают соединения по примеру 10.

Пример 12. При использовании по примерам 10 и 11 бицикло ГЗ.3,OJ октан-7-он-З,3 -бис-ТГП-прос- тых эфиров, полученных по примерам I (стадия 0) и 2-4, получают сложные метиловые эфиры следующих кислот:

5с, 13t-lla , 158-Диокси-9а-деокси- -9а-метиленпростапикл-5, 13-диеновая кислота, М - H,jO 346 м/е

5с - 11о, 158-Диокси-9а-деокси- -9а-метилен-16К-фторпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, 362 м/е

5с - 1Ы, 153-Диокси-9а-деокси- -9а,метилен-165-фторпростацикл-15- -ен-13-иновая кислота, - HjOj 362 м/е

5c-llof, 153-диокси-9а-деокси-9а- -метилен-17(2)-тетрагидрофурил-18, 19, 20-тринор-простацикл-5-ен-13-иновая кислота, - 386 м/е

5с-11й , 158-Диокси- 9а-деокси-9а- -метиленпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, . H,jO 344 м/е

5с, 13t-llo , 1,58-Диокси-9а-деокси- -9а-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, - 346 м/е

5с, 13t-llo/, Г58-Диокси-9а- дёокси- -9а-метилен-- 63-метилпростацикл-5,13 -диеновая кислота, М -Н50 -360 м/е

5с, 13t-11« , 15Я-Ди.окси 9а-деок- си-9а-метилен-2() -метилпростацикл-5, 13-диеновая кислота,fM -Hj 0 360 м/е

5с, l3t-lU, 15S-Диoкcи-9a-дeoк- cи-9a-мeтилeн-l 7-циклогексил-18, 19, 20-тринор-простацикл-5, 13-диеновая g кислота, ГКМ120 37. м/е

5с, 13t-lle, 15Б-Диокси-9а-деокси- 9а-метилен-17-фенш1-18,19,20-тринор- простацикл-5,1З-диеновая кислота, м/е и их 5-транс-гео-

30

35

40

45

50

13

37

метрические изомеры, в частности сложный метиловый эфир St-l-la, 15S- диокси 9а-деокси--9а-метиленпроста- цикл-5 ен -13-иновой кислоты и 15R- эпимеры обоих, в особенности сложный ме гиловый .эЛир 5t-llc/, 15Н-диокси- 9а-деокси-9а метиленпрос тацикл--5--ен- -13-иновой кислоты. Все сложные метиловые эфиры затем омьшяют, получая :свободные кислоты, в особенности 5t-l Ы, 158-диокси-9а деокси -9а-ме- ,тиленпростацикл -5-ен 13-иновую кислоту, ЯМР (CDClj), Л РРт: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (1Н, м); 4,40 (IH, широ- кий т.); 5,28 (1Н, иир окий т.); и 5t-1 Ы, 153-диокси-9а-1деокси-9а-ме- тиленпростацикл-3-ен-1З-иновую кислоту, ЯМР (CDC1.3),V, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (Ш, м.-); 4,39 ( 1Н, гшро- кий т.); 5,29 (1Н, широкий т.).

Пример 13. Раствор (0,45 г) 2-экзо-(З S-окси-окт-1 -транс-1 - -енил)-3-эндооксибицикло ГЗ,3,0 октан -7-он-3,3 -бис-ТГП-простого эфира в этилацетате гидрируют при температуре окружающей среды и нормальном давлении в присутствии 0,1 г 5%-ного Pd (CaCOj), до поглощения 1,01 эквивалента водорода. После фильтрования и выпаривания досуха получают 0,42 г 2-экзо(З В-оксиоктан-1 -ил- -3-эндо-оксибициклоГЗ,3,0 октан-7- -он-3,3 -бис-ТГП-простого эфира.Обработкой этого соединения реагентом Виттига, полученным из 4-карбокси- бутилфосфонийбромида по примерам 10-12 получают продукт, который эте- рифицируют диазометаном и депранили- зируют, в результате чего получают 0,12 г сложного метилового эфира По/ 15Б-диокси-9а-деоксиметиленпроста- цикл-5-еновой кислоты, м/е.

С помощью жидкостно-жидкостной хроматографии вьщеляют 5-цис- и 5- транс-геометрические изомеры.

Аналогично получают 5t-llo/, 15S- -диокси-9 а-деок си-9 а-метилен-2 0-э тил- простацикл-5-еновую кислоту, ЯМР { CDClj j, c/i, ppn: 0,91 (ЗН, т.); 2,35. (2Н, т.); 3,5-3,9 (2Н, м.);. 5,26 (1Н, т.); 5,6 (ЗН, пшрокий с).

Пример 14. Используя (З-карб- оксипропил)-фосфинийбромид вместо (4-карбоксибутил)-фосфонийбромида, аналогично примерам 12 и 13 получают: следующие кислоты:

1360582

38

5 0

5

0

5

0

5

0

g

5с, I3t-llo/, 153-Диокси-9а-деок- си-9а-метилен-2-нор-простацикл-5,13- -диеновая, м/е

5с-11 о1, 15В-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-2-нор-простацикл-5-еновая, м/е

5с-11« , 1 55-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-.-нор-простацикл-5-ей-13- -иновая, rM -H20J 316

Пример 15. Используя (5-карб- оксипентил)-фосфонийбромид по примерам 12 и 13 получают 5с, 13t-1Ы, 153-диокси-9а-дeoкcи-9a-мeтилeн-2- -агомо -простацикл-5, 13-диеновую кислоту, м/е, ГМ -СНз} 565 м/е, в виде трис-триметилсилиловых эфи- ров и 5,13t-ll-ci, 158-диокси-9а-деок- си-9а-метилен-20-метил-2-агомо-про- стацикл-5,13-диеновую кислоту, М 594 м/е, м/е, в виде трис-триметилсилиловых эфиров.

Пример 16. Раствор (0,37 г) сложного метилового эфира 5с, i3t- -1Ы, 153-диокси-9а-деокси-9а-мети- ленпростацикл-5,13-диеновой кислоты из примера 12 нагревают до . в 10 мл бензола с 250 мг 2,3-дихлор- -5,6-дицианобензохинона в течение 8 ч. Осадок удаляют фильтрованием. Бензольный раствор очищают на корот- .кой колонке из окиси алюминия, в .результате чего получают 0,29 г сложного метилового эфира 5с, 13t-ll 5 - -окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен- простацикл-5,13-диеновой кислоты, M/e,CMMiiO 344 м/е.

Раствор- этого продукта в си этило вый эфир - толуол охлаждают до -20°С и обрабатывают 1,2 мл 1 М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Спустя 2,5 ч при -20°С реакцию гасят раствором . Отделяют органическую фазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (элюент:смесь этиловый эфир - этиладетат),в результате чего получают 0,1 г сложного . метилового эфира 5с, 13t-11(/, 153-деокси-15-метил-9а-деокси-9а-ме- тиленпростаникл-5,13-диеновой кислоты, 360 м/е и 0,072 г 15R- -оксиэпимера.

Пример 17. Раствор 3-эндо-ок- си-2-экзо-(2 Я-ацетоксигептаноамидо)- -бицикло СЗ,3,0J октан-7-он-З-ацетата, М 367 м/е,,из примера .6 в .безводном диметилсульфоксиде подвергают взаимодействию с илидом формулы (ill), полученным из 4ткарбоксибутилтрифенилфосфонийбромида, и после омыления получают 5с, t-1Ы, 153-диокси -8а-деокси-9а-метилен - З-аза-1 4-ок- сопростадикл -5-еновую кислоту, 5ШР (СВС1з),с/ , ррт: 0,89 (ЗН, т.); 3,64 (Ш, м.); 3,97 (1Н, м.); 4,10 (1н, м.); 5,33 (1Н, вшрокий т.); 7,52 (1Н, широкий д.), которую подверга- ют хроматографии, получая 5с t-lM, 153-диокси-9а-деокси-9а-метилен-13 -аза-14-оксопростацикл-5--еновую кислоту-, м/е, в виде трис-три- метилсилилового эфира, ЯМР (свободная кислота) (CDClj-), с/, ррш: 0,89 (ЗН, т.); 3,64 (1Н, м,); 3,97 (IH, м); 4,10 (IH, м); 5,33 (1Н, широкий т.); 7,52 (Ш, широкий т.); ИК (чис- тьй), , см- : 3360, 3300, 1705, 1630

1545. Аналогично получают соответствующее 15К оксисоединение из 2К -ацет- окси исходного соединения примера 6. Пример 18. В атмосфере азота к.перемериваемому раствору трет-бу- тилаткалия (3,36 г), свежесублимиро- ванного, в сухом ДМСО (36 мл) добав- ляют 6,5 г 4-карбоксибутилтрифенил фосфонийбромида, получая темно-красный раствор илида. После добавления раствора 2-экзо-(З R-окси-4 )-фенок- си-бут- -транс-енил)-3-эндоокси- бицикло 4,3,()нонан-7-она (0,8 г) в 9 мл сухого JIJ ICO реакционную смесь перемеиивают в течение 5 ч при 2°С, охлаждают, разбавляют водой (50 мл), подкисляют до рН 5 и.экстрагируют этиловым зфиром ( мл).Водную фазу отбрасывают. Объединенные эфирные экстракты промьшают водой (Ю мл причем эту промывку сливают), и 0,5н. NaOH (Д 6 мл) и водой до нейтрализации. Объединенные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагируют этиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат и упаривают досуха, в результате чего получают 5(Z,E), 13t-llo/, 15R-дйoкcи-9a- -деокси-9а-7-агомо-диметилен-16-фен- окси-17,18,19,20-тетранор-простацикл -5,13-диеновую кислоту (смесь 5с- и 5 -ге6метрических изомеров) , 400 м/е, м/е (Z и Е cooTB.eTCTB iTOT цис- и транс-).

Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографи- ческого разделения на кислотной SiO,j (40 г на каждый 1 г кислоты), используя в качестве элюентов смесь циклогексан - этилацетат.

Пример 19, Используя кето- спирты по примеру 7, часть Г, анало- гично примеру 18, получают следующие простациклановые кислоты:

5c-13t-l Ы, 158-Диокси--9а-дёокси- -9а,7а-гомо-диметилен-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпррстацикл-5,13-диеновая, М 400 м/е

5с, 13t-lЫ,.15Б-Диокси-9а-деок- си-7а-гомо-диметилен-17-циклогексил- -18,19,20-тринорпростацнкл-5,13-диеновая, м/е

5, 13tvl 1«, 155-Диокси-9а-деокси- -9а,7а-гомо-диметилен-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпростацикл-5,13-диеновая, м/е

5t, 13t-no/, 15S-Диoкcи-9a-дeoк- cи-9a, 7а-гомо-диметш1ен-17-циклогек- сил-18,19,20-тринорпростацикл-5,13- -диеновая, М 404 м/е

Пример 20. Эфир1а.й раствор 5%-ного метилмагнийиодида (5 мл)до- бавляют к перемешиваемому раствору сложного метилового эфира 51,131-1Ы- -окси-15-оксо-9а-деокси-9а,7а-гомо- -диметш1енпростадикл-5,13-диеновой кислоты (0,4 г) в смеси 2:1 этиловый эфир - толуол (12-мл) и охлаждают до -30°С. После перемегггивания в течение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до 0°С и оставшийся реагент разлагают, добавляя 20%-ный водный . Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и после добавления пиридина (0,1 мл) упаривают досуха. Остаток, растврренный в сухом метаноле (10 мл), перемешивают с безводным (0,1 г) в течение 2 ч. Раствор фильтруют, упаривают в вакууме. Полученный сырой материал распределяют между этилацетатом и

20%-ным . Органический слой

после обработки концентрируют до не- большого объема; остаток абсорбируют на SiOj (20 г). Элюированием смесью 80:20 этиловый эфир - изопро- пиловый эфир получают сложный метиловый эфир 5i,13t-llo, 153-диокси- -15-метил-9а-деокси-9а,7а-гомо-ди- метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты м/е (0,1 г).

Свободные кислоты получают нагреванием с обратным холодильником ра- створа сложных метиловых эфиров в смеси 80:20 метанол - вода в присут ствии 2%-ного . Растворитель упаривают в вакууме. Остаток распределяют между этиловым эфиром и водои. Органические слои повторно экстрагируют (),5%-ным K-jCOj и сливают. Объединенные щелочные фазы подкисляют до j)H 6 и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают, сушат над M6S04 и упаривают досуха, в результате чего получают свободные кислоты.

Пример 21. При использовании этилмагнийбромида вместо метилмагний- иодида аналогично примеру 20 получают соответствующую 15-этилпростадик- ладиеновую кислоту.

П р и м е р 22. Раствор каждого из 3-эргдооксикетонов, полученных по

примеру 8, части П, в сухом ДМСО (2 мл) добавляют к раствору.илида, полученного следуювщм образом: в атмосфере азота к 15 мл ДМСО добавляют трет-бутилаткалия (1,35 г), а затем к нему добавляют 4-карбоксибутилтри- фенилфосфонийбромид (2,6 г), получая темно-красный р-аствор илида. После добавления оксикетона, реакдионную смесь нагревают при 40-42°С в течени 6ч, охлаждают, разбавляют водой (20 мл)., подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют этиловым эфиром (5 мл) . Водную фазу сливают, в органические экстракты собирают, про- мывают водой (5 мл, причем эту промывку сливают) и экстрагируют 0,5н. NaOH ( мл) и водой до нейтрализации. Объединенные щелочные экстракты соединяют, подкисляют до рН 5 и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промы - вают водой (2 мл), сушат над и упаривают досуха, получая смесь 5Z- и 5Е-КИСЛОТ.

Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографи-

ческого

t разделения на БЮЛГе

- -IРе -свободный), используя в качестве элюента смесь - этилацетат (SiOj 30 г на каждые 0,2. г кислоты).

Таким способом получают: 5t, ,13t-llo;, 158-Диокси-9а-деок- си-9а-нор-метиленпростацикл-5,13-диеновая, кислота, м/е, .j 537 м/е, .К -С5Н,481 (в виде трис-ТМС-эфира); ЖР (CDClj), с/, ррт 0,85 .(ЗН, т.); 3,00 (Ш, м);-3,6- 4,22 (2Н, м); 5,14 (IH, м.); 5,55 (2Н, м.);

5,13t-l 1 of, 1,55-Диокси-9а-дeoкcи- -9a-нop-мeтилeн-20-мeтилпpocтaцикл-5 13-диеновая кислота, М 566 м/е.

5

0

5

0

5

0

5

0

м/е.

5

м/е, rM -C HJJ 481 ,в виде трис ТМС эфира

5t-l 1с/, 155-Диокси-9а-деокси-9а- -нор-метилен-20-метилпростацикл-5- -ен-13-иновая кислота, М 564 м/е, м/е, м/е, в виде трис ТМС эфира

5t, 13t-l 1о, 158-Диокси-9а-деокси- -9а-метилен-7а-нор-метиленпроста- цикл-5,13-диеновая кислота, , в виде трис-ТЛС-эфира, ЯМР (CDCl) , ppm:0,89 (ЗН, т.); 3,33 (1Н, м;); 4,05 (2Н, м.); 5,15 (1Н, м.); 5,55 (2Н, м.)

5 (с ,t), 13t-1 1 я, 1 5В-диокси-9а-де- окси-9а-7а-гомо-диметиленпростацикл- -5,13-диеновая кислота, ЯМР (CDClj), (/ ,. ррп: 0,88 (ЗН, т.); 3,6-4,2 (2Н, м.);,5,31 (.1Н, м.);.5,55 (2Н, м.)

5t, 13t-1 1 с/, 158-Диокси-9а-деокси- -9а,7а-гомо-диметиленпростацикл-5, 13-диеновая кислота, м/е, ; M -H20J 346 м/е, м/е,

М -КгО-С5Ы,,275 м/е

5t-l1 d, 15S-Диoкcи-9a-дeoкcи-9a- -метилен-7а-нор-метилен-1 6S-фтор- простацикл-5-ен-13-иновая кислота, м/е

5t-l 1 , 15S-Диoкcи-9a-дeoкcи-9a- -метил ен-7а-нор-метилен-1 бЕ-фтор- простацикл-5-ен-13-иновая кислота , м/е

5t,13t-lЫ,15S-Диoкcи-9a-дeoкcи- -9а-метилен-7а-нор-метилен- 1 7-фенил- -18,19,20-тринорпростацикл-5,13-ди- еновая кислота, м/е

5t, 13t-l le/, 155-Диокси-9а-деокси- -9а,7а-гомо-диметш1ен-16-метилпро- стацикл-5,13-диеновая кислота, М 378 м/е, M -H20J 360 м/е 5t, 13t-l 1 о(, 15В-Диокси-9а-деокси- -9а-7а-гомо-диметилен-16-метилпро- стацикл-5,1 3-диеновая кислота, М 378 м/е, , м/е

5t-lЫ,153-Диокси-9а-деокси-9а, 7а-гомо-диметиленпростацикл-5-ен-13- -иновая кислота, м/е

5с, 13t-lЫ,15В-диокси-9а-деокси- -9а-нор-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, мХЗЗб, CM -CjH-Н оУ 247 м/е

5с, 13t-llc, 153-Диокси-9а-деок- си-9а-нор-метилен-20-метилпростацикл- -5,13-диеновая кислота, м/е

5с-1 Id,153-Диокси-9а-деокси-9а-нор -метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13- -иновая кислота,, м/е

5с, 13г-1Ы, ISS-flHOKCH-ga-fleoK- си-9а -метилен-7а-нор-метиленпроста- цикл-5,1 З-диеновая кислота, . О 318 м/е

5с, 13t-l Ы, 155-Диокси-9а-деокси- -9а,7а-гомо-диметиленпростацикл-5,-- 13-диеновая кислота, 364 м/е

5с-1Ы, 158-Диокси-9а-деокси-9а- -метш1ен-7а-нор-метилен-1б8-фтор- простацикл-5-ен-13-иновая кислота, м/е

5с-11 о , 15Б-Диокси-9а-деокси-9а - -метилен-7а-нор-метилен-1бК-фтор- простацикл-5-ен-13-уновая кислота, м/е

5с, nt-llof, 158-Диокси-9а-деок- си-9а-метйлен-7а -нор-метилен-17-фе- нил-18,19,20-тринор-простацикл-5, 13-диеновая кислота, 352 м/е

5с, 13t-llo(, 153-Диокси-9а-деок- си-9а,7а-гомо-диметилен-1бЗ-метил- простацикл-5,13-диеновая, кислота, м/е

5с, Bt-llc, 15S-Диoкcи-9a-дeoк- cи-9а, 7 а-гомо-диметилен-16-метилпро- стацикл-5,13-диеновая кислота, М 378 м/е

. 5с-1Ы, 15В-Диокси-9а-деокси-9а, 7а-гомо-диметиленпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, м/е . и их 15К-изомеры.

Пример 23. Раствор сложного метилового эфира 5, 13t-4R, 11W, 158 -окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл -5,13-диеновой кислоты в 5 мл этанол обрабатывают 0,05 г гидрата лития и 0,3 мл воды, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Удаление метанола под вакуумом, подкисление до рН 5,6 и быстрое экстрагирование этилацетатом дает 5, 1 3t-4R, 1 1 о , 158-триокси-9а-деокси- -9а-метиленпростацикл-5,13-диеновую кислоту. Обработкой перемешиваемого этилацетатного раствора 0,5 ч. поли- сиролсульфоновой смолы (в форме н- иона) дает 1,4- рлактон 5, 13t-4R, licit, 153-триокси-9а-деокси-9а-мети- ленпростацикл-5,13-диеновой кислоты, т.пл, 51-52 0, fy/-H20j 330 м/е.

По той же методике получают 1,4- пактоны следующих кислот:

5с, 13t-9a-Деокси-9а-метш1ен-4Б, 15Б-диокси-17-циклогексил-18,19,20- -ц -тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота, м/е, ЯМР (CDCli), С/, ррп: 4,03 (1Н, .м.); 5,12

0

5

5

п

5 0 5 Q

g

(1Н, м.); 5,41 (1Н, м.); 5,56 (2Н, м.) .

5с, 13t-9а-Диокси-9а-метилен-4S, 15Б-диокси-16-фенокси-17,18,19,20-(- -тетранор-простацикл-5,13-диеновая кислота, ГМ -Н20: 350 м/е, -ЯМР (CDClj), V, ррга: 3,98 (2Н, д.); 4,52 (1Н, м.); 5,10.(1Н, м.); 5,42 ( 1Н, м.); 5,7 (2Н, м.); 6,80-7,45 (5Н,м.).

5с, 131-9а-Деокси-9а-метш1ен-4Е, 15Б-диокси-1б8-метилпростацикл-5,13- -диеновая кислота, K -H-20j 328 м/е

5с, 13t-9а-Деокси-9а-метилен-4К, 15Б-ДИОКСИ-1бБ-фторпростацикл-5,13- -диеновая кислота, M -ILO2 332 м/е, а также их 5-транс-геометрические изомеры в нат-, энант- и (1,1-формах.

П р и мер 24. Раствор 0,35 г. сложного метилового эфира 5с, 13t- -15S-OKCO-9а-деокси-9а-метиленпроста- цикл-5,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эфир - толуол охлаждают до и при перемешивании обрабатывают 5 мл 5%-ного метилмаг- нийиодида в этиловом эфире. После перемешивания в течение 4 ч температуру смеси доводят до О С и реакхщю гасят 20%-ным водным хлористым аммонием. Затем органическую фазу промывают водой, бикарбонатом натрия и снова водой, сушат над Mg804, обрабатывают О,1 мл пиридина и упаривают в вакууме, получая смесь 15S- и 15R- спиртов. После разделения на силика- геле с использованием в качестве элю-: ента смеси 80:20 этиловый.эфир - изог пропиловый эфир получают 0,1 г сложного метилового эфира 5с, 13t-15S- -окси-9 а-деокси-9а-метилен- 15-т4етш1-j пррстацикла-5,13-диеновой кислоты, .203-344 м/е, ЯМР (CDClj), d, ppm: 0,88 (ЗН, т.); 1,14 (ЗК, с.); 3,66 ( ЗН, с.); 5;25 (Ш, широкий т.); 5,52 (2Н, м.); и 0,1 г 15R-H30Mepa.

П р и м е р 25. При перемешивании и наружном охлаждении для поддержания температуры реакции 20-22 С, последовательно добавляют дициклогек- силкарбодиимид (12,7), пиридин (665 мл) -и трифторуксусную кислоту (0,83 мл)к раствору 2-экзо-оксиметил- -3-эндооксибицикло 3,3,0 октан-7-он- -7,7-этилендиоксид-З-ТНР-эфира (12 г) в смеси бензол - ДМСО 75:25 (80 мл). Реакционную смесь разбавляют бензолом (50 мл), фильтруют, промывают водой До нейтрального состояния и сушат над сульфатом натрия. Раствори-

45

тели упаривают до небольшого объема (30 мл) и этот раствор добавляют при перемегаива нии к раствору фосфоната натрия, полученного путем добавления раствора 2-оксооктилдиметилфосфоната (rOjS г) в бензоле (30 мл) к суспензии 80%-ного гидрида натрия (1,35 г) в бензоле (125 мл). Через 15 мин реакция заканчивается. Реакционную смесь нагревают с уксусной кислотой (6 мл), промывают водой до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают досу-

136058246

НИЛ ацетона при в вакууме водную суспензию экстрагируют этилацета- том. Органические экстракты собира ют, промывают солевым раствором, высушивают над NagRO и после упаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке. После элюирования смесью н-гексан - этилацетат (50:50) получают следующие кетоспирты: 2-экзо- -(2 -бром-З R- окси-нон-l -транс-l - -енил)-3-эндооксибицикло СЗ,3,0J октан- 7-он (З.г) и 2-экзо-(2 -бром-3 R10

ха в вакууме, остаток хроматографиру- g -окси-нон-1 -транс-l -енил)-3-эндо-

ют на геле. Элюированием смесью н-,

гексан - этилацетат (80:20) получают

2-экзо-( 3 -OKCo-HOH-l -транс-l -

-енил)-3-эндооксибицикло 3,3.

тан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТНР-эфир„„

(12,7 г) в. виде желтого масла, ИК

(четкий), :), cfi4 2970, 1690, 1670,

1625, ЯМР (CDClj), c/i , ppm: 0,88 (ЗН,

т.); 3,2-4,2 (7Н, м.); 4,60-4,75 (Ш,

м.); 6,18-6,20 (1Н, д.); 6,79-6,89

(1Н, дв. д.);

25

оксибициклоСЗ,3,0 октан-7-он (4,2 г).

В атмосфере инертного газа (Nj) к раствору трет-бутилаткалия (18 г) в сухом ДМСО (180 мл) добавляют 4- -карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 -г), получая красный раствор илида. Затем через 5 мин добавляют полученный ранее раствор 3 В-спирта (4,2 г). Реакционную смесь вьщержи- вают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь разбавляют избытком 30%-ного водного раствора 4 ( 350 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (5 х50 мл). Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом (15 мл), затем экстрагируют 1 н. NaOH (5 15-мл) и промывают водой до нейтрализации промывных вод. Основные экстракты

К раствору этого соединения в сухом пиридине (100 мл) добавляют при перемешивании пиридинбромгидро- бромид (24 г). Через 1,30 ч смесь .разбавляют30%-ным водным раствором (500 мл) и экстрагируют этил ацетатом. Органические экстракты собирают и промывают до нейтрально с- ти, сушат над Na,jS04 и упаривают до сухого состояния в вакузпме. Остаток очищают на R.O геле (растворитель для элюирования: гексан - этилэфир 80:20), получая 2-экзо-( 2 -бром-З - -oKco-HOH-l -транс-1 -енил)-3-эндо- -оксибицикло 3,3.0 октан-7-он-7,7- -этилендиоксид-3-ТНР-эфир (13 г),ИК .(четкий), ), 2940, 1685, 1610.

Раствор полученного бромкетона j(l2,6 г) в метаноле (32 мп) прикапывают в раствор NaBK (4,2 г)в-мета-; ноле (65 мл) ,охлажденный до -20 С. Восстановление заканчивается за 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют избытком 30%-Кого водного раст вора NaH2P04 и экстрагируют этил- ацетатом. Органические экстракты собирают, промывают солевым раствором, высушивают над . Растворители вьшаривают досуха,в вакууме. Остаток (12 г) растворяют в ацетоне (100 мл) и затем обрабатьшают 1н. водным раст вором щавелевой кислоты (50 мл) в течение 12 ч при 40 С. После удале-

-окси-нон-1 -транс-l -енил)-3-эндо-

оксибициклоСЗ,3,0 октан-7-он (4,2 г).

В атмосфере инертного газа (Nj) к раствору трет-бутилаткалия (18 г) в сухом ДМСО (180 мл) добавляют 4- -карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 -г), получая красный раствор илида. Затем через 5 мин добавляют полученный ранее раствор 3 В-спирта (4,2 г). Реакционную смесь вьщержи- вают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь разбавляют избытком 30%-ного водного раствора 4 ( 350 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (5 х50 мл). Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом (15 мл), затем экстрагируют 1 н. NaOH (5 15-мл) и промывают водой до нейтрализации промывных вод. Основные экстракты

объединяют, подкисляют до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром (, 1)10). Эти органические экстракты объединяют, проМ)тают рас-| солом, высушивают над .. и расторитель упаривают -досуха в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке, используя- смесь этилэфир - уксусная кислота (100:0,5) в качестве элюента, в следующей последовательности:

5Q

55

5Z-ll.o, 153-диокси-9а-деокси-9а- .-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13- -иновую кислоту (1,21 г), ЯМР -- (CDClj), (f , ppn: 0,90 (ЗН,.т.); 4,00 (IH, мультиплет); 4,40 (IH, т.).; 3,27 (IH, т.); и 5Е-11о(, 153-диокси-9а- ;-деокси-9а-метилен-20-метилпроста- цикл-5-ен-13-иновую кислоту (1,84 г)

ИК (четкий),-J, см- 3350, 2115, 1705, ЯМР (CFjCO.D), с, ppm: 0,9 (ЗН, т.); 4,00 (1Н,,м.); 4,40 (Ш,- т.); 5,30 (Ш, т,.); 6,38 (ЗН, м.).

Аналогично исходя из спиртов,по-- лученных после проведения реакции Виттига с 4 карбоксибутилтрифенил фосфонийбромидом и хроматографичес- кого разделения на SiO, и исполь- зуя смесь этиловый эфир - уксусная кислота (99, 5:0,5), получают соединения:

5Z -11 V, 15R-Диoкcи -9a-дeoкcи-9a -мeтилeн-20-мeтилпpocтaцикл-5-eн-l 3- -иновая кислота (0,4 г), ЯМР (СБС1з) с/ , ррт: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (IH, м.) 4,40 (1Н, т.); 5,28 (IH, т.);

5Е-11 о(, 15Р.-Диокси-9а-деокси-9а - -метилен-20-метилпростацикл-5 ен-13- -иновая кислота (0,8 г), ЯМР (CDClj) ofl, ppm: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (IH, м.) 4,49 (1Н, т.); 5,30 (1Н, т.).

5(Z,Е)-158-окси-9а-деокси-9а-мети лен-20-метш1простацикл-5 ен-13 -ино- вая кислота, ЯМР ICDC1 ,), с/, ррт: 0,90 (ЗН, т.); 4,39 (1Н, т.); 5,22 (1Н, широкий т.); 6,75 (2н, широкий с.);

П р и м е р 26. Используя 2-оксо- нонилдиметилфосфонат вместо 2-оксо- октилдиметилфосфоната, получают следующие соединения:

5Z-11C/, 158-Лиокси-9а-деокси-9а- -иновая кислота СМ -Н20 358 м/е (М -2К20)340 м/ё, Ж-1Р (СВС1з), с/, ррт: 0,88 (ЗН, т.); 2,37 (2Ы, т.); 3,98 (1Н, м.); 4,40 (Ш, т.); 5,30 (1Н, широкий т.); 5,98 (ЗН, широкий с,)..

5Е-1Ы, 15Б-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-этилпростадикл-5-ен-13- -иновая кислота, м/е, 1М -2Н20 340 м/е, IP (CDClg), с/, ppm: 0,88 (ЗН, т.); 2,36 (2Н, т.); 3,98 (1Н, м.); 4,39 (IH, т.); 5,30 (1Н, широкий т.); 5,62 (ЗН, широкий и их 15R эпимеры:

5Z-1U, 15Е-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-эткппроста1 ;икл-5-ен-13- -иновая кислота, м/е, tl-l -2H20j 340 м/е

5Е -1 Ы, 15R-Диoкcи-9a-дeoкcи-9a- -мeтилeн-20-этилпpocтaцикл-5-eн-13- -шIoвaя кислота, к м/е CK -2HiO 340 м/е

П р и м е р 27. Раствор свежесуб- лимированного трет.-бутилаткалия (3 г) в безводном ДМСО (30 мл) последовательно обрабатьшают при ком- нагнои температуре в атмосфере азота 4-карбоксибутилтрифенилфосфоннй- бромидом (5,4 г) и раствором 2-экзо- -(3 R-ОКСИ-НОН-l -енил)-3-эндоокси-

бициклоГЗ,3,0}октан-7-она (600 мг) в ДМСО (5 мл). Реакционную смесь выдерживают в течение 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и затем вливают в 30%-ный водный раствор NaHjPO. Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты экстрагируют водным 1н. NaOH. Водный щелочной экстракт подкисляют затем до рН 5 и снова экстрагируют диэтиловым эфиром Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным Са„ЯО( и упаривают досуха. Остаточное масло подвергают хроматографии на силикагельной колонке, используя смесь диэтилэфир (95,5) - уксусная кислота (0,5) в качестве растворителя для элюирова-- ния, получая 90 мг 5с-1 Ic/, 158-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-20-метш1про- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, ЯМР (,(/ , ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (IH, т.); 5,27 (IH, т.); и 130 мг 5t-llrt , 15Я-диокси-9а- -деокси-9а-метилен-20-метилпроста- цикл-5-ен-13-иновой кислоты, ЯМР (CDCl,), /, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (Ш, т.); 5,30 (1Н, т.).

Исходя из 2-экзо-(3 Н-окси-нон-1 -инил)-3-эндооксибицикло 3,3,0 октан-7-она получают 5с-По , 15Н-ди- окси-8а-деокси-9а-метилен-20-метил- простацикл-5-ен-иновую кислоту, ЯМР (CT),cf, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,99 (1Н, м.); 4,40 (1Н, т.); 5,28 (1Н, т.) и 5t-llo , 15Н-диркси-9а -деокси- -9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен- -13-иновую кислоту, ЯМР (CDClj),/ , ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (Ш, м.); 4,39(1Н, т.); 5,30 (Ш, т.).

Исходя из 2-ЭКЗО-(3)S-OKCH-OKT-

-1 -инил)-3-эндооксибицикло С3,3,07 октан-7-она и соответственно из его 3 Н-оксиизомера получают:

5с-1 1 о(, 153-Диокси-9а-деокси-9а- -метиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯМР (СВСЗ-з), , ррт: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (Ш, м.); 4,39 ( Ш, широкий т.); 5,29 (1Н, широкий т1)

5t-l 1 о/, 15Б-Диокси-9а-деокси-9а- -метиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту. ЯМР (CDCl),, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (1Н, широкий т.); 5,28 (1Н, широкий т.);

5с-11 , 15Р-Диокси-9а-деокси-9а- -метш1енпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯМР (CDCl), t, ppm: 0,90

(ЗН, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (1Н, широкий т.); 5,28 (Ш, широкий т.);

5t-l 1 d, 1 5Е-Диокси -9а-деокси-9а- -метиленпростацикл 5 ен -13--иновую кислоту, ЯМР (СБС1з),сГ, ррт: 0,90 ,(ЗН, т.)-, 4,00. (IK, м.); 4,39 (1Н, широкий т.);, 5,29 (IH, широкий т.)

П р и м е р 28. Процесс ведут аналогично примеру 23. Используя следуюпще фосфонаты:

2-Оксодёцилдиметилфосфонат

2 -Ок со из од ецилдиме тилфо сфон ат

2-Оксоундецилдиметилфосфонат

2-Оксоизоундецилдиметилфосфонат получают следующие соединения:

5Е-1 Ы, 153-Диокси 9а--деокси-9а- -метш1ен-20-н-пропилпростацикл-5-ен -13-иновая кислота, м/е ЯМР (CDClj), , ррт: 0,83 (ЗН, т.); 4,37 (1Н, т.); 5,28 (Ш, т.); 7,21 (ЗН, широкий)

5Z-1 1о, 153-Диокси -9а-деокси-9а- -метш1ен-20-Н -пропилпростацикл-5-ен- -.13-иновая кислота, м/е ЯМР (CDClj); с/ , ррт: 0,88 (ЗН, т.); 4,36 (Ш, т.); 5,23 (-IH, т.);.7,34 (ЗН, широкий)

5Е--1Ы, 158-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20- изопропиленпростацикл-5- -ен-13-иновая кислота, ГМ -Н20 м/е, ЯМР (СВС1з ) , о , ррт: 0,86 (6Н, д.); 4,38 (1Н, т.); 5,24-(1Н, т.); 7,52 (ЗН, широкий) - 5t--llo(, 158-Диокси -9а-деокси-9а- -метилен-20-изопропилпростацикл-5- -ен-13-иновая кислота, М -Н203 372 м/е, ЯМР (СБС1.з), с/ , ррт: 0,85 (6Н, д.); 4,36 (1Н, т.); 6,24 (ЗН, широкий); 5,25 (Ш, т.)

5Е-11 о(, 158-ДиоксИ -9а -деокси-9а- -метилен-20-н-бутилпростацикл-5-еН - - П-иновая кислота, М 386 м/е, ЯМР (CDC1,), Д ррт: 0,89 ХЗН, т.); 4,39 (1Н, г.}-, 5,28 (Ш, т.); 7,88 (ЗН, широкий)

5Z-llo(, 158-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен- -иновая кислота, М -Н5гО м/е, ЯМР (CDClj), ррт: 0,89 (ЗН, т.); 4,39 (Н, т.); 5,25 (Ш, т.); 6,70 (ЗН, широкий)

5Е-1 Ы, 15Б-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-изобутилпростацикл-5- -ен-иновая кислота, М -Н20 м/е ЯМР (CDCI.J), cf, ррт: 0,86 (, д,) 4,34 (1Н, т.); 5,26 ClH, т.У; 7,32 (ЗН, широкий)

5

5

о 0

5

n

g

5

5Z- По/, 158-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, , , .ЯМР (CDCl,), f, ppm: 0,86 (6Н, д.); 4,32 (1Н, Ti); 5,27 (IH, т.); 6,54 . (ЗН, широкий) .

5Е-1Ы, 15Е-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-н-пропилпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, С M -Н,, 0, м/е ЯМР (СБС1з),сО, ррт: о,88 (ЗН, т.); 4,38 (Ш, т.): 5,26 (IH, т.); 6,26 (ЗН, широкий)

5Z-1 1 о(, 153-Диокси-9а-деокси-9а- -мётилен-2()-н-пропилпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, м/е , ЯМР (CDCl.a), f , ppm: 0,88 (ЗН, т.);

4.38Он, т.);- 5,24 (1Н, т.); 6,02 (ЗН, широкий)

5Е-11с/, .15Е-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-изопропилпростацикл-5- -ен-13-иновая кислота, .0 372 м/е, ЯМР (CDClj), , Ррт: (6Н, д.); 4,37 (1Н, т..); 5,27 ( 1Н, т.); 6,58 (ЗН, широкий)

5Z-11 , 15Е-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-изопропилпростацикл-5- -ен-13-иновая кислота, М -Н203 372 м/е, (СБС1з), «, Ррт: 0,86 (6Н, д.); 4,36 (Ш, т.); 5,27 (IH.j т.); 6,63 (ЗН, широкий)

5Е-1Ы, 15Е-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-н-6утилпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, м/е, ЯМР (CDClg), /, рри: 0,89 (ЗН, т.);

4.39(1Н, т.); 5,26 (Ш, т.); 6, 40 (ЗН, пдарокий)

5Z, 11 с, 15К-Днокси-9а-деокси-9а- -метилен-2()-н-бутилпростацикл-5-ен- - 13-иновая кислота, м/е, ЯМР (CDClj), c/ ,-ppm: 0,89 (ЗН, т.); 4,39 (1Н, т.); -5,25 (Ш, т.); 6,46 (ЗН, широкий)

5Е-11 о, 153- -Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-иаобутилпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, tM -Hj01 386 м/е, ЯМР (CDCla), с, ррт: 0,86 (6Н, д.); 4,38 (Ш, т.); 5,25 ( 1Н, т.); 6,58 , (ЗН, широкий)

5Z-llc, 15Е-Диокси-9а-деокси-9а- -метилен-20-изобулитпростацикл-5-ен- -13-иновая кислота, м/е, ЯМР (СПС1з), сГ, ррт: 0,87 (6Н, д.); 4,37 (Ш, т.); 5,25 (1Н, т.); 6,04 (ЗН, широкий)

П р и м е- р 29. Используя 2-оксо- -3-R-метилгептилдиметилфосфонат и (1,1-2-экзооксиметил-3-эндооксибицик- ,3.0J октан-7гон-7,7-этилендиок-

сид-и-ТНР-эфир, после бромирования промежуточного (V,/3-ненасыщенного ке- тона гидротрибромидом пиридиния, восстановления с помощью NaBHq, удаления защитных групп и хроматографи- ческого разделения аналогично примеру 25 получают d,l-2-3K3o-(. -бром- -З В-окси-4 Н-метил-окт-Г -транс- - -енил)-3-эндооксибицикло 3,3,0 октан-ig -У-он, ЯМР (СБС.з),с/ , ррп: (ЗН, д.); 1,00 (ЗН, д.); 3,73 (1Н, д.); 5,83 (Ш, д.); 5,85 (1Н, д.), и его ЗВ-эпимер.

Метиловый эфир 5Z-llo/, 58-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-1бБ-фторпрО стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, M -H20J 362 м/е

Метиловый эфир 5Z-1Ы, 15К-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-16Е-фтор11ро- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, м/е

Метиловый эфир 5E-11Z, 15 -диок- си -9а-деокси-9а-метилен-16R-фтop- пpocтaIl5икл-5-ен-13-нновой кислоты, , м/е

Метиловый эфир 5Z-1 1о/, 1 5Е-диок- Промежуточные продукты по примеру 15 си-9а-деокси-9а-метилен-1б8-фтор- 25 превращают в следующие соединения: . простацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

d,l-5(Z,E-l Ы, 15S-Диoкcи-9a-дeoк- cи-9а-метилен-1бК-метилпростацикл-5- -ен-13-иноБая кислота, ЯМР (CDClj), , с/, ррт: 0,91 (ЗН, т.); 0,99 (ЗН,.д.); 3,98 (1Н, дд); 4,25 (Ш, м.); 5,25 (Ш, широкий т,) , . .

d,l-5(Z,E)- 1 с, 15К-Диокси-9а-де-; окси-9а-метилен-16К-метилпростацикл-

20

30

-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР ( 25 М -Н-гО Зб м/е

, ррт: 0,97 (3Hi д.); 4,27 (Ш, широкий д.); 5,25 (Ш, широкий т.)

П р и м е р 30. d,l-16(R,B)-0Top- -20-метилкарбопростациклин rd,l-5E, 1ЗЕ-11 о(, 15В-диокси-9а-деокси-9а-ме- тилен-1fi(R,В)-фтор-20-метилпроста- цикл-5,13-диеновая кислота.

320 мг d,l-Зc(-oкcи-./5-(3 -S-oкcи- -4 -(К,8)-фтор-1 -транс-ноненил)-7- -оксобициклоГ3.3.02октана вводят в реакцию по примеру 11, получая 103 мг указанного соединения, а так-

,же его 5Z-изoмepoв dl-5Z, 13Е-1Ы, 153-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16 (R,S)-фтор-20-метилпростацикл-5,13- -диеновой кислоты и 15К-9пимеров обоих соединений. Тонкослойная хроматография для этого соединения показала следующие результаты (диэтило вый эфир + .2% АсОН) :

0. м/е

Метиловый эфир 5E-llcf, 15Е-диок- си-9а-деокси -9 а-метилен-16Е-фторпро- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, СМ -Н2ПД 362 м/е

Метиловый эфир 5Е- Ы, 15Н-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-1б8-фтдрпро- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

Метиловый эфир 5Е-1Ы, 15К-диок:- си-9а-дeoкcи-9a-мeтилeн-16S-фтopпpo- cтa икл-5-ен-13-иновой кислоты, . м/е

После этого все метиловые зфиры подвергают рмылению, получая свободные кислоты.

Пример 32. В результате реакции 4-карбоксибутилтрифенилфосфо- нийбромида с соответствующими Зкс- 35 -окси-.й-( 2 -бром-З -окси-4 -фтор- -HOH-l -транс-Г -енил)-7-оксобицик - лоС3.3.0 октановыми щ оизводными в соответствии с примером 11, получают следующие соединения:

5(Z,E)-1 1с/, 15Б-Диокси-9а-деок- си-9 а-метилен-16 8-фтор-2 О-метилпро- стацикл-5-ен-13-иновая кислота, Ci)(,8 (1% СНС1з), ИК (пленка), смЛ 1710 (СООН); 2215 ,3360

40

45

UIH

ЯМР (СРС1з), , ррт: 0,89 (ЗН, т.); 3,77 (1К, м.); 4,0-4,3 (1,5Н, м.У; 4,67 (0,5Н, м.); Н в С, --50 Гц; 5,27 (1Н, т.).

П р и м е р 31. Аналогично приме- рам 10 и 11, используя соответствующие бициклоСЗ.З,0 октан-7-он-3,3 - -бис-ТНР-эфиры, полученные в примерах 1 (стадия II), 2-4, получают:

Метиловый эфир 5-Z-llo/, 158-ди- окси-9а-деокси-9а-метилен-16Е- фтор- простацикл-5-ен-13-иновой кислоты, СМ -МгО: 362 м/е

Метиловый эфир 5Z-llo/, 58-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-1бБ-фторпрО стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, M -H20J 362 м/е

Метиловый эфир 5Z-1Ы, 15К-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-16Е-фтор11ро- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, м/е

Метиловый эфир 5E-11Z, 15 -диок- си -9а-деокси-9а-метилен-16R-фтop- пpocтaIl5икл-5-ен-13-нновой кислоты, , м/е

Метиловый эфир 5Z-1 1о/, 1 5Е-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-1б8-фтор- простацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

М -Н-гО Зб м/е

0. м/е

Метиловый эфир 5E-llcf, 15Е-диок- си-9а-деокси -9 а-метилен-16Е-фторпро- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, СМ -Н2ПД 362 м/е

Метиловый эфир 5Е- Ы, 15Н-диок- си-9а-деокси-9а-метилен-1б8-фтдрпро- стацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

М -Н-гО Зб м/е

Метиловый эфир 5Е-1Ы, 15К-диок:- си-9а-дeoкcи-9a-мeтилeн-16S-фтopпpo- cтa икл-5-ен-13-иновой кислоты, . м/е

После этого все метиловые зфиры подвергают рмылению, получая свободные кислоты.

Пример 32. В результате реакции 4-карбоксибутилтрифенилфосфо- нийбромида с соответствующими Зкс- -окси-.й-( 2 -бром-З -окси-4 -фтор- -HOH-l -транс-Г -енил)-7-оксобицик - лоС3.3.0 октановыми щ оизводными в соответствии с примером 11, получают следующие соединения:

5(Z,E)-1 1с/, 15Б-Диокси-9а-деок- си-9 а-метилен-16 8-фтор-2 О-метилпро- стацикл-5-ен-13-иновая кислота, Ci)(,8 (1% СНС1з), ИК (пленка), смЛ 1710 (СООН); 2215 ,3360

(широкий, - С э ЯМР (CDClg), с/,

ОН.

ррш: 0,88 (ЗН., т.); 3,96 (Ш, кв.); 4,44 (Ш, д.); 4,5 (1Н, дв. м.);

5,22 (1Н, т,); 5,24 (Ш, т.)

5(г,Е)-1Ы, 15Н-Окси-9а-деокси -9а-метш1ен-1 бБ-фтор-20-метилпрос тацикл-5-ен-13-иновая кислота, ,9 (1,04% СНС1э), ИК (пленка), 33,60 . широкий

.

ОН

2215 (), 1710 (СООН),.ЯМР (CDClg) / , ppm: 0,01 (ЗН, т.); 3,97 (IH, м.); 4,15 (1)2Н, м.(; 4,41 (1Н, м.); 4,69 (1)2Н, м.); 5,24 (Ш, м.)

5(Z,E )-1U, 158-Диокси-9а-деокси- г-9а- метилен-16К-фтор 20-метилпростз - цикл-5--ен--13 -иновая кислота, 42,2 (1,7% CHClj), ИК (пленка),

см- : 3360 (широкий, С :f ); 2215

iJn

(); 1710 (СООН), ЯМР ( CDC.1-j), с/ , рри: И,90 (ЗН, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,21 (1)2Н, м.); 5,24 (Ш, м.); 5,5 (широкий с.);

5(Z,E)-ll-o , 15Е-Диокси--9а-деокси .-9а--метилен-1 бК-фтор-20-метилпрос та- цикл-5-ен 13-иновая кислота fo Jj) +77,5 (1,03% СНС1з), ИК (пленка),

л), см- : 3360 (Ctojj ); 2215 ();,

1710(СООН), ЯМР (CDClj), f, ppm: 0,91(ЗН, т.); 3,96 (1Н, м.); 4,17 (02Н, м.); 4,44 (IH, дв. м:); 5,24 (Ш, м.); 5,5 (широкий с.)

Пример 33. Сухой карбонат калия (0,26 г) добавляют к раствору 5 (Z ,Е) -1 1 с;, 153-диокси 9а диокси- 9а- метилен-20-метилпростацикл- 5 ен 13- -иновой-кислоты (0,5 г) и метилйоди- да (0,12 мл) в 3 мл сухого диметил- формамида. Полученную смесь переме - гаивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После фильтрации от неорганического материала полученный органический раствор разбавляют во- дои (15 мл) и затем тщательно экстрагируют этиловьм эфиром. Эфирные экстракты собирают, промывают водой и упаривают досуха, получая сложный нетиловый эфир 5(Z,E)-1Ы,153-диокси- . -9а-деокси-9а-метилен-20-простацикл- -5-ен-13-иновой кислоты (0,42 г), ГК -Н-гО 358 м/е, ЯМР (CDCl,), сС, ppm: 0,89 (ЗН, т.); 3,67 (ЗН, с.); 3,95 (1Н, м.)-; 4,36 ( Ш, широкий т.) 5,25 (IH, широкий т.).

П р и м е р 34. В атмосфере инертного газа (азота) к раствору трет-бу- тилаткалия (18 г) в суком диметил- сульфоксидё (180 мл) добавляют 4- -карбоксибутилтрифенилфосфонийбромил (32.,4 г), получая красньй раствор или да. Затем через 5 мин добавляют раствор (+)-2-экзо-(2 -бром-З S-окси-нон- - 1 -транс-l -енш1)-3-эндооксибицикло t3,3,оЗоктан-7-она (4,2 г). .Реакционную смесь вьщерживают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере инертного газа, разбавляют избытком 30%-ного водного раствора NaHPO (примерно 350 мл) и затем экстрагируют этиловым эфиром ( мл). Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом(15 мл) и затем экстрагируют 1н. NaOH ( мл) и водой до нейтрализации остатков от промывания. Основные экстракты объедняют, подкисляют до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром (З 3() мл, U15 мл, 1«К) мл). . .

Органические экстракты объединяют промывают рассолом, суиат над сульфатом натрия.Растворитель упаривают в вакууме досуха, получая (+)-5(Z,E) -11о,15 Б-диокси-9а-деокси-9а-мети- лен-20-метилпростацикл-5-ен-13-ино- вую кислоту (2,3 г), ЯМР (CDClg), f, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1Н,.м.); 4,40 (1Н, т.); 5,30 (1Н, т.).

Пример 35. К перемешанной смеси трет-бутилаткалия (2,0 г) и 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийброми да (4,0 г) добавляют 10 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в атмосфере аргона в течение 10 мин к полученной суспензии илида добавляют по каплям раствор 3-оксо- -6-ЭКЗО-1 -транс-2 -f-poM-3 В-З 4 S- -окси-4 -метил-5 -2 -фурил-(пент-.1 - -енил)-7-эндооксибицикло f3.3.Oj октана (о,58 г) в тетрагидрофуране (5мл)

Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, вьшивают: в 100 мл 30%-ного водного раствора NaH,PO.

Отделенную органическую фазу упаривают досуха и остаток элюируют на силикагеле, получая 0,13 г 5(Z,E)- .-9а-деокси-9а-метилен-11 , 15Б-диок си-1бЗ-16-метил--17-(2 -фурил)-18,19, 20-тринор-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты; ЯМР (90 МГц) CDClg), , грт 0,98 (д., ЗН); 2,69 (м.,..2Н); 3,96 (м., Ш); 4,26 (дв. д., 1Н); 5,23 (м., 1Н); 5,99 (д., 1Н); 6,24 (дв. д., 1Н); 7,26 (д., Ш).

Аналогично получают следующие соединения:

5(Z,Е)-1ЗЕ-9а-Деокси-9а-метилен- -1Ы, 58-диокси-1б8-16-метил-17-(2 - -фурил)-18,19,20-тринор-простацикл- -5,13-дир.новая кислота, ЯМР (90 МГц) ( С1)С1з), с/ , ppm: 0,96 (д. ЗН); 2,70 (м. , ЗН); 3,96 (м., Ш); 4,.12 (м., 1Н); 5,25 (т., 1Н); 5,53 (м., 2Н); 6,03 (д., 1Н); 6,31 (дв. д., 1Н); 7,34(д., 1Н) .

5( Z ,Е)-1 ЗЕ 9а -Де. а-метилен- -По/, 158-диокси-17 -(2 -фурил)-18,19 , йО-тринор-простацикл-З,13-диеновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClj), f, ppm: 2,71 (т., 2Н); 3,70 (м., Ш); 4,08 (м., 1Н); 3,24 (т., 1Н); 3,33 (м., 2Н); 6,03 (д., IH); 6,29 (дв. д., Ш); 7,32 (д., 1Н):

Аналогично получают метиловые эфи- ры кислот, перечисленных в примере 33

Пример 37. Раствор метилового эфира ЗЕ-9а -деокси--9а-метилен-1 1, 135-диокси-20-метилпростацикл-3-ен- -П-иновой кислоты (1,2 г) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) обрабатывают при перемешивании дигидропираном

3(7,Е)-9а-Деокси-9а--метилен-1 1с/, ю (0,88 мл) и п-толуолсульфокислотой 138-диокси-1б8-16-метил -17-(2 -фу- (7 мг) . Спустя 3 ч реакционную смесь

выливают в

рил) -18,19,20-тринор-простацикл -3 - -ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (СВС1з),с, ррт: 0,98 (д., ЗН); 2,68 (м., 2К); 3,96 (м., 1Н); 4,23 (дв. д., 1Н); 3,23 (м., 1Н); 3,99 (д., 1Н); 6,23 (дв. д., Ш); 7,26 (д., 1Н):

3 (Z ,Е) - 1 ЗЕ-9а-Деокси-9а-метилен- -По/, 1 ЗН-диокси-1 6S-1 6-метил-1 7- -(2 -фурил)-18,19,20-тринор-проста- цикл-3,13-дионовая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClg), о , ррп: 0,96 (д., ЗН); 2,71 (м., ЗН); 3,96. (м., 1Н);

.4,12 (м., 1Н); 3,24 (т., Н); 3,33 (м., 2Н); 6,03 (д., 1Н); 6,32 (дв. д., Ш); 7,34 (д., )Н)

3 (7j ,Е) -1 ЗЕ-9а-Деокси-9а -метилен- -1Ы, 13Е-диокси-17 -(2 -фурш1)-18,19, 20-тринор-простацикл-З,3-диеновая кислота, ЯМР .(90 МГц) ( CDC1 з), , ррт: 3,71 (т., 2Н) 3,71 (м., Ш); 4,08 (м., Н); 3,23 (т., 1Н); 3,33 (м., 2Н); 6,06 (д., lH)j 6,29 (дв. д., 1Н); 7,33 (д., 1Н).

П р и м е р 36. Сухой к.арбонат калия (0,28 г) добавляют к раствору 3(г,Е)-9а-деокси -9а-метилек-1 Ы, ЗS- -диoкcи-16S-16-мeтил-l 7-(2 -фурил)- -18, 19,20-тринор-простащ1кл-3 -ен-13- -иновой кислоты (0,3,г) и метилйоди- да (0,17 мл) в сухом диметилформами- де (3,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Неорганический материал отфильтровывают, а органический раствор разбавляют водой (20 мл) .и тщательно экст рагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты собирают, промывают водой и упаривают, получая метиловый эфир

40 мл 30%-ного водного ра- створа NaH,jPO и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты 15 собирают, промывают водой, сушат и упаривают досуха, получая ЗЕ-9а-де- окси-9а-метилен-1Ы, 13В-бис-(2 -тет- рагидропиранилокси) - 20-метилпроста- цикл-З-ен-13-иновую кислоту (1,9 г).

2 Этот продукт используют на следую щей стадии без дополнительной очистки. Кеочир;енное желтое масло растворяют в 30 мл толуола, охлаждают до и перемершвают в атмосфере ар гона. Добавляют д1ВАН (9,9 мл 1,2н. раствора в толуоле) по каплям. Образовавшийся в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при -70°С. Реакционную смесь подогревают до

30

-40°С и перемешивают

течение

1 ч. Затем ее охлаждают до -7О С.Реакцию быстро гасят изопропанолом (З мл). Смесь обрабатывают 7 мл 30%-ного водного раствора .

35 Всю смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, фильтруют при отсасывании, и фильтрат упаривают досуха. Сырое вещество очищают на си ликагеле с использованием в качест

40 ве элюента смеси состоящей из н-гек- сана и этилацетата в соотношении 7:3, получая 1,482 г ЗЕ-1-нор-2-ок- симетил-9а-деоксй-метилен-1 1 « , 13S- -бис-(2 -тетрагидропиранилокси)-2045 -метштпростацикл-3-ен- 3-иновой кислоты. Это соединение (1,3 г) растворяют в 23 мл ацетона и затем добавляют 7,.3 мл 2 н. серной кислоты.

Полученный раствор перемешивают при

3(г,Е)-9а-деокси-9а-ме тил е н-Гы7 Т5В- 50 комнатной температуре. Ацетон отго- -диакси-1б8-16-метил-17-(2 -Аурил)- Р пониженном давлении, а вод- -18,9,20-тринор-простацикл-5 -еН 13- раствор экстрагируют этилацета- -иновой кислоты (0,43 г), ЯМР (90 МГц) «Рганический слой промывают (СПС1з), , ррт: 0,96 (д., ЗН); 2,70 ° раствором ( и рассо1-г ППМ м РЛ71ТТЯТ ИЯ ГТ Р РЧ ППГТМ чТХ/

(м., ЗК); 3,63 (с., ЗН); 3,97 (м., 1Н); 4,25(дв. д., 1Н); 3,23 (м., 1Н); 3,99 (д., 1Н); 6,25 (дв. д., 1Н); 7,26 (д., 1Н).

55 лом и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Полученное светло-желтое масло подвергают очистке на силикагеле (элюент: смесь гексана и этилацетата

Аналогично получают метиловые эфи- ры кислот, перечисленных в примере 33.

Пример 37. Раствор метилового эфира ЗЕ-9а -деокси--9а-метилен-1 1, 135-диокси-20-метилпростацикл-3-ен- -П-иновой кислоты (1,2 г) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) обрабатывают при перемешивании дигидропираном

выливают в

40 мл 30%-ного водного ра- створа NaH,jPO и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривают досуха, получая ЗЕ-9а-де- окси-9а-метилен-1Ы, 13В-бис-(2 -тет- рагидропиранилокси) - 20-метилпроста- цикл-З-ен-13-иновую кислоту (1,9 г).

Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Кеочир;енное желтое масло растворяют в 30 мл толуола, охлаждают до и перемершвают в атмосфере аргона. Добавляют д1ВАН (9,9 мл 1,2н. раствора в толуоле) по каплям. Образовавшийся в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при -70°С. Реакционную смесь подогревают до

-40°С и перемешивают

течение

1 ч. Затем ее охлаждают до -7О С.Реакцию быстро гасят изопропанолом (З мл). Смесь обрабатывают 7 мл 30%-ного водного раствора .

Всю смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, фильтруют при отсасывании, и фильтрат упаривают досуха. Сырое вещество очищают на си ликагеле с использованием в качест

ве элюента смеси состоящей из н-гек- сана и этилацетата в соотношении 7:3, получая 1,482 г ЗЕ-1-нор-2-ок- симетил-9а-деоксй-метилен-1 1 « , 13S- -бис-(2 -тетрагидропиранилокси)-20-метштпростацикл-3-ен- 3-иновой кислоты. Это соединение (1,3 г) растворяют в 23 мл ацетона и затем добавляют 7,.3 мл 2 н. серной кислоты.

комнатной температуре. Ацетон отго- Р пониженном давлении, а вод- раствор экстрагируют этилацета- «Рганический слой промывают ° раствором ( и рассоППМ м РЛ71ТТЯТ ИЯ ГТ Р РЧ ППГТМ чТХ/

лом и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Полученное светло-желтое масло подвергают очистке на силикагеле (элюент: смесь гексана и этилацетата)

получают 445 мг чистой 5Е-1-нор-2- оксиметил-9а деокси-9а-метилен 1 1 «, 155-диокси-20-метилпростацикл-5-ен-- 13-иноврй кислоты, ЯМР (90 МГц) CDC1, ), с/-, рри: 0,90 (ЗН, т.); ,60 (2Н,;т.); 3,94 (1Н, м.); 4,34 1Н, т.); 5,26 (1Н, широкий т.).

Аналогично получают следуюище соеинения:

5Z-1 -нор-2-Оксиметил-9а-деокси - -9а-метш1ен -1 1 с/, 15Б-диокси-20-ме- тилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClg), c/i, ррга: 0,90 (ЗН, т.); 3,60 (2Н, т.); 3,94 (Ш, м.); 4,34 (1Н, т.); 5,28 (IH, широкий т.)

5Е-1-нop-2-Oкcимeтил-9a -дeoкcи- 9a -мeтилeн-1 10, 15S-диокси-1бЗ-фтор 20-мвтилпростацикл -5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCI j, f , ppm: 0,88 -(ЗН, т.); 3,58 (2И, т.); 3,96 (1Н, кв.); 4,44 (Ш, д.); 4,50 (1Н, дв. м.); 5,22 (1Н, широкий т.)

5Е-1-нор-2-Оксиметил-9а-деокси- -9 а-м е ти л ён-1 1 с(, 15 S-диок си-1бК-фтор- -20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClj), tC , ppm: 0,88 (ЗН, т.); 3,58 (2Н, т.); 3,96 (1Н, кв.); 4,44 (1Н, д.); 4,50 (IH, дв. м.); 5,24 (1Н, широкий т.)

5Е-1-нор-2-Оксиметил-9а-деокси- -9а-метилен-1 1 с/, 158-диокси-1бЕ-фтор- -20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDC1 3) , с/, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 3,61 (2К, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,21 (l)2H, м. (Hj; 4,46(1Н, дв. д.); 4,72 (1)2Н, м. (Hj; 5,24 (Ш, м.)

5/J-1 -нор-2-Оксиметил-9а-деокси- -9а-метилен-11 о, 15S-диoкcи-16R-фтop- -20-мeтилпpocтaцикл -5-eн-13-инoвaя кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCl), , ppm: 0,90 (ЗН, т.); 3,61 (2Н, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,21(1)2Н, м. ( 4,46 (Ш, дв. д.); 4,72 (l)2H, м. (Н); 5,25 (1Н, м.)

II р и м е. р 38. К перемешиваемой смеси трет-бутилаткалия (0,450 г) и 4-(2 -тетрагидропиранилокси)-бутш1- трифеьшлфосфонийбромида (1,732 г) добавляют 8 мл безводного тетрагид- рофурана в атмосфере азота. Через 10 мин перемешивания при комнатной температуре суспензию илида охлаждают до U°C и обрабатывают (по каплям) раствором 0,527 г 3-оксо-6-экзо 1 - -транс-2 -бром-З 8-(2 -тетрагидро- пиранилоксинон- -енил J -7-эндо-(.

-тетрагидропиранилокси )-бицикло 3. J, Ojоктана в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную-смесь перемешивают при

в течение 30 мин, а затем реакцию гасят добавлением 10 мл 30%-но- го водного . Реакционную смесь разбавляют еще NaHjPO (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Отделен У органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Остаток хроматографи- руют на силикагеле (элюент: смесь диэтилового зфира и н-гексана 70:30), получая 0,541 г 5(Z,E)-l-Hop-2-(2- -тетрагидропираннлоксиметил)-9а-деок- си-9а-метилен- 1 1 , 15S-бис-2 -тетра- гидропиранилокси)-20-метилпростацикл--5-ен-13-йновой кислоты.

Это соединение (0,541 г) растворяют в 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (20:10:5). Реакционную смесь перемешивают в те-

чение 18 ч при 25°С, разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатс м. Органическую фазу отделяют, сушат над и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элю-

ент: смесь этилацетат - гексан в соотношении 70:30), получая 0,285 г чис той 5(2,Е)-1-нор-2-оксиметил-9а-д е- окси-9а-метилен-По| , 158-диокси-20- -метш1простацикл-5-ен-13-иновой кислоты, ЯМР (90 МГц) (CDClj), У, ppm: 0,90 (ЗН, т.); 3,60 (2Н, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,34 (1Н, т.); 5,25 (Ш, широкий т.).

Пример 39. В атмосфере азота

0,3 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфо- нийбромида добавляют к смеси 0,15 г трет- бутилаткалия и 2 мл сухого ди- м етилсульфоксида. Смесь затем обрабатывают раствором 0,04 г З-оксо-6-экзо-(1 -транс-2 -бром-3 S-3 -окси-7 -цис-нон-1 ,7 -диенил)-7-эндооксибицикло 3.3,0 октана в 2 мл диметилсульфоксида. Через 2 ч реакционную

смесь разбавляют водой, подкисляют

2 н. серной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирную фазу экстрагируют 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, водные щелочные экстракты собирают,

подкисляют до рН 5 и экстрагируют смесью н-пентана и диэтилового эфира в соотношении 20:80. Конечные органические экстракты собирают, про- мьшают водой, сушат и упаривают досуха, получая после очистки 3(Z,E)- -19г-9а-деокси-9а метилен--1 Ы, 15S- -диокси -20 метилпростацикл-5, ен-П-иновую кислоту (0,02 г), ЯМР

10

(90 МГц) (CDClj), , ррт: 3,94 (м.

1Н); А,38 (м., 1И); 5,10-5,50 (м.,

ЗН); 5,36 (иирокий с., ЗН); которую

хроматографируют на силикагеле (элю

ент: смесь этилацетата, н-гексана и.

уксусной кислоты 70:30:4i получая

0,006 г 5г -19г 9а -деокси-9а-метилен -11 о , 153-диокси-20-метилпростацикл-5Z-19г-диен-13-иновой КИСЛОТЫ, ЯМР

(90 МГц) (CDCl), (/, рри: 3,95 (м.

Ж); 4,39 (м., 1К); 5,10-5,50 (м.,

ЗНУ; 5,37 (широкий с., ЗН); и 0,011г

5Е-19г-9а-деокси-9а-метилен-11 о;, 15S -диокси-20-метилпростацикл-5, 19-ди6Н-13-ИНОВОЙ кислоты, ЯМР .(90 МГц)

(CDClj), ,, ррт: 3,95 (м., 1Н); 4,39 20 15Е-диокси-1б8-16-метил-20-метилпро-.

(широкий т., 1Н); 5,0-5,6 (м., ЗН); стацикл-5,19-диен-13-иновая кислота.

15

-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClj), с/, ррп: 3,95 (м., 1Н); 4,38 (широкий т., 1Н); 5,0-5,6 (м., ЗН); 5,29 (иирокий с., ЗН)

5 (Z, Е) -197.-9а-Деокси-9а-метилен- - d, 15К-диокси- 6S-16-метил-20-ме- тилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCls), J, ppm: 0,95 (д., ЗН); 3,92 (м., 1Н); 4,38 (м., Ш); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,34 (широкий с,, ЗН)

5Z-19Z-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн-lЫ, 15R-диокси-16S-16-метил-20-метилпро- стацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClj), f, ррп: 0,96 (д., ЗН); 3,91 (м., 1Н); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,35 (широкий с., ЗН)

5Е-1 9Z-9a-fleoKCH-9a-MeTmieH-l 1 of.

5,3 (широкий с., ЗН).

Аналогично получают следующие соединения :

5(Z,Е)-19Z 9a-Дeoкcи-9a-мeтилeн- -1 lof, 158-диокси-1бЗ-16-метш1-20-ме- тилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDC1 ,) , , ррт: 0,95 (д., ЗН); 3,93 (м ., Ш); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,35 (широкий с., ЗН)

5Z-19Z-9a -fleoKCH-9a-MeTmieH-l 1 с/, 1 бБ ДИокси-1 бВ-метил-20-мети.ппроста- цикл-5, 19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDC1 ), 5 РРк: 0,96 (д, ЗН); 3,92 (м., Ш); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,36 (широкий с.э ЗН);

5E-19Z 9a-Дeoкcи-9a-мeтилeн-l 1 с, 158-диокси-16S-16-метил-20-метилпро- стацикл-5, 19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) CCDClj), с/, ppm: 0,95-(д,,. 3,91 (м,, 1Н); 4,37 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м,, ЗН); 5,34 (широкий с,, ЗН)

5(Z.,,E)-i9Z-9a-Дaoкcи-9a-мeтилeн- -11 d 5В-диокси-20-метилпростацикл- -5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCls), .У , ррт: 3,94 (м., 1Н); 4,37 (м., Ш); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,37 (широкий с., ЗН)

5Z-19Z-9a-Дeoкcи-9a-мeтилeн-l 1 i, 15К-диокси-20-метилпростацикл-5,19- -диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц)

25

ЯМР (90 МГц) (СБС1з),, ррт: 0,94 (д., ЗН); 3,91 (м., 1Н;; 4,37 (м.,

1Н); 5,10-5,50 (м. , 3H)J 5,33 (широкий с., ЗН)

30

Пример 40, В атмосфере инерт- кого газа, перемешиваемую суспензию 0,4 г NaH (75%-ная дисперсия в минеральном масле) в 13,5 мл диметилсуль- фоксида нагревают до 60-65 С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вьщерживают при 20-22 С при этом последовательно добавляют 35 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфо- нийбромида в 6 мл диметилсульфоксида и 0,8 г 2 -экзо-(3 8-ркси-окт-1 -инйл -3-эндооксибицикло 3.3,0 октан-7- он- -3,3 -бис-тетрагидропиранилового эфи-

40

ра.

После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу зкстрагируют этиловым .

45 эфиром ( мл), а затем смесью этилового эфира и бензола ( мл). Объединенный органический экстракт повторно экстрагируют 0,5 н. гидроокисью натрия ( мл),а затем во50 дои до нейтрализации, а затем удаляют. Объемный водный щелочной экстракт подкисляют до рН 5,3, экстрагируют смесью этилового эфира и пентана 1:1

и промывают до нейтрализации экстракта.

(CDCl,), ) ррга: 3,95 (м., 1Н); 4,38 р Сушат над сульфатом натрия и удаля- (м., Ш); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,36 ют растворитель. Получают 0,8 г Цв ,

15В-диокси-9а-деокси-9a-мeтшleнпpo- cтaцикл-5-ен-13-иновой кислотьг-11, 15-бис-тетрагидропиранилового эфира.

(широкий с., ЗН)

5E-19Z-9a-Дeoкcи-9a-мeтилeн-l i, 15К-диокси-20-метилпростацикл-5,19-

15Е-диокси-1б8-16-метил-20-метилпро-.

-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClj), с/, ррп: 3,95 (м., 1Н); 4,38 (широкий т., 1Н); 5,0-5,6 (м., ЗН); 5,29 (иирокий с., ЗН)

5 (Z, Е) -197.-9а-Деокси-9а-метилен- - d, 15К-диокси- 6S-16-метил-20-ме- тилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCls), J, ppm: 0,95 (д., ЗН); 3,92 (м., 1Н); 4,38 (м., Ш); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,34 (широкий с,, ЗН)

5Z-19Z-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн-lЫ, 15R-диокси-16S-16-метил-20-метилпро- стацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClj), f, ррп: 0,96 (д., ЗН); 3,91 (м., 1Н); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,35 (широкий с., ЗН)

5Е-1 9Z-9a-fleoKCH-9a-MeTmieH-l 1 of.

стацикл-5,19-диен-13-иновая кислота.

25

ЯМР (90 МГц) (СБС1з),, ррт: 0,94 (д., ЗН); 3,91 (м., 1Н;; 4,37 (м.,

1Н); 5,10-5,50 (м. , 3H)J 5,33 (широкий с., ЗН)

Пример 40, В атмосфере инерт- кого газа, перемешиваемую суспензию 0,4 г NaH (75%-ная дисперсия в минеральном масле) в 13,5 мл диметилсуль- фоксида нагревают до 60-65 С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вьщерживают при 20-22 С при этом последовательно добавляют 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфо- нийбромида в 6 мл диметилсульфоксида и 0,8 г 2 -экзо-(3 8-ркси-окт-1 -инйл -3-эндооксибицикло 3.3,0 октан-7- он- -3,3 -бис-тетрагидропиранилового эфи-

ра.

После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу зкстрагируют этиловым .

45 эфиром ( мл), а затем смесью этилового эфира и бензола ( мл). Объединенный органический экстракт повторно экстрагируют 0,5 н. гидроокисью натрия ( мл),а затем во50 дои до нейтрализации, а затем удаляют Объемный водный щелочной экстракт подкисляют до рН 5,3, экстрагируют смесью этилового эфира и пентана 1:1

Продукт растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором И) М пара-толуолсульфокиспоты.Спустя 4 ч пяра-толуолсульфокислоту ней- трализук$т пиридином и смесь упаривают досуха. Очисткой на силикагеле получают 0,Д г 1 1 , 15S-диoкcи-9a-мeтилeн- пpocтaцикл-5-ен-1 3-иновой кислоты, ЯМР (CDCl,),. , ррт: 0,90 (ЗН, три- пл); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (1Н, широкий, т.); 5,28 (1Н, широкий т.).

Предлагаемые соединения формулы (l) более стабильны в интервале, рН 0-11, в частности при физиологичес- :ких значениях рН, что приводит к более длительному действию и более по- стоянной биологической активности. Источником такой более высокой стабильности является отличающаяся химическая структура этих соединений по сравнению с природным простацикли- ном. В результате наличия гетероато- ма кислорода в 2-окса-бицикло 3.3.0J октановой системе природный проста

циклин является экзоциклическим еноль ным простым эфиром и поэтому чрезвы- чайно чувствителен к кислоте. Продукт взаимодействия с кислотой, 6-кето- ,. почти не имеет биологической активности, отличающей природный про- .стациклин. Соединения (l) не имеют кислорода в бициклической системе и, следовательно, не являются енольны- ми простыми эфирами, т.е. не отличаются такой высокой стабильностью,как природные производные, поэтому их мож можно принимать орально. Соединения формулы (l)c тройной связью в 13-14 положении (л -цепи или с защищающей группой, например -алкильной, или электроноакцепторной, например фтор около гидроксила в положении 15 (Н или Н.-гидроксил), являются более устойчивыми по отномению к ферментам (например, 15-ПГ-дегидрогена- за), вызывающим метаболическое разложение природного пр остациклина.

Фармакологические действия природного простадиклина: при ингаляции его больным астмой предотвращаются неспецифически вызванные (например, от капель воды или от усилия) бронхо- спазмы (S. Biahko et al J. Res Medi- .cal Science, 1978, 6, 256), вливании мужчинам проявляется гипотензивная и вазодиляторная активность, кроме того, предотвращается образование агрегаций кровяных телец и разрушаются эти агрегации (SzekeЪyet-

5

0

Res Coimn 1978, 10, 545), проявляется стимулируюр1;ее действие на. матку обезьян и женщин, а также лютеолитическая активность, обеспечивается зтцита слизистой оболочки желудка от образования язв, вызываемых нестероидными антивоспалитель- ными препаратами, например ацетилсалициловой кислотой (АСА) и индомета- хином.

Химическая нестабильность природного простациклина затрудняет применение его в фармацевтических целях. У соединений формулы (l) нежелательная химическая нестабильность ПГ1 отсутствует.

В -табл. 1 показано in vitro ин- гибирующее действие на аг-регацию кровяных телец, вызванную 1 мкм А в плазме, йбогащенной кровяными тельцами, и гипотензивное действие на анасте- зированных крыс двух соединений (l).

Таблица 1

Примечание: 1- ПП,; 2 - 5t, 13t-llo, 153-диокси-9а-деокси-9а- -метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота; 3 - 5t, 13t-llo, 153-диокси- -9а-деокси-9а, 7а-гомо-диметиленпро- стацикл-5,13-диеновая кислота.

По сравнению с ПП при равных дозах антиагрегационной активности, лютеологическая активность in vitro у хомяков составляет 5 и, соответственно, в 3 раза вьше (сравнение с dl-5,13t-l 1 of, 158-диокси-9а-деокси- -9а-9в-диметилен-17-циклогексил-18, 19,20-тринор-простацикл-5,I3-диено- вой кислотой и 5с, 13t-llof, 155-ди- окси-9а-деокси-9а-, 7а-гомо-димети- лен-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- -простацикл-5,13-диеновой кислоты).

Противоязвенная активность соединения dl-5,13t-l 1 /, 158-диокси-9а-деок си-7-нор-метиленпростацикл-5,13-дие-

6313

новая кислота при равных дозах анти- аггрегационной активности более чем в Ю раз вьте, чем эта же активность

nrij.

В экспериментах способность инги- бировать, вызываемые этанолом желу- дочные язвы используют мужские особи крыс весом 190110 г, которых содержат на голодном пайке, но со свог бодным доступом к воде в течение 15 ч. Испытуемое соединение вводили зверькам параллельно за 5 мин до введения этанола (95°, 2 мл/кг перораль- но). Через 2 ч после введения этано- ла крыс умерщвляют путем шейной транс локации и обескровливания. Желудки, перехваченные зажимами в кардии и в сфинктере привратника, быстро извлекают, заполняют физиологическим раствором, погружают на 30 с в 0,4%-ный формалин, вскрывают вдоль большей кривизны и исследуют на выявление изъязвления согласно ппсале, приведенной в табл. 2.

Таблица 7. оценки желудочных язв Железистая часть) у крыс

тый застой

Соединение

64

Продолжение табл.2

Интенсивньй сосудистый застой и мелкое кровоизлияние Кровотечение в слизистой и под- слизистой, небольшай поверхностная эрозия, небольшие язвы числом менее 3

До 10 небольших язв мм) или 4-5 средних язв

До 15 небольших язв или 5-6 больпшх язв

До 10 больших язв плюс много небольших язв

Более 10 крупных язв плюс много мелких язв, прободные язвы

Дозировку, способную вызвать 50%-ное ингибирование,изъязвления

обозначают как ЕД. и ее значение выражают в /кг.

nrij, испытанное в виде натриевой соли в дозировках до 800 у/кг, не проявило зависящего от дозировки ин- гибирования защитного действия от вызванного этанолом изъязвления.

Испытанные карбопростациклиновые соединения (l) показали при различных дозировках очевидное ингибирова- ние вызываемого этанолом Iизъязвления. Значения ЕД оприведены в табл. 3,

Таблица 3

Ингибирование вызьгоаемого этанолом л ёлу- дочного изъязвления у крыс ЕДд,, T /Kri- через рот

СООСНз

212

65

136058266

Продолжение табл.З

ноос

420

145

он он 20

А НООС

он он

170

-20

5 ноос

он он

140

он он

соон

45

55

он он

соон

650

67

9 НООСО

/L

1360582 68

Продолжение табл.З

66Д

10

он он

СООН500

он он

п НООС

114

он 20

12

СООН85

он он

13

625

14

%

185

15

16

он он

480

255

69

136058270 Продолкение табл. 3

17

он он

0,92

о

: f / Q

П с

н ОН

250

19 НОНоС

20

он он

СООСНу

21

22

126

86

225

143

23

250

Испытывали следующие соединения:

1) 5(г5Е)-13Е 9а-дезокси-9а-мети- лен-11 А, 153-дигидрокси 20-метш1он СНз

простацикл-5,13-диеновая кислота, метиловый эфир;

2)5Е 9а-дезокси 9а-метилен-1 1 е/, 15Н-дигидрокси-20-метш1простацикл- S- eH-lS-HHOBaH кислота;

3)5%-9а дезокси--9а-метилен-1 Ы, 153-дигидрокси-20 -этилпростацикл-5 --eH-lS-HHOBaH кислота;

А) 5Е-9а-дезокси-9а-метилен 11 rf, 158-дигидрокси-20-н-пропилпроста1р1кл- 5-ен-13-иновая кислота;. Q

5)5Е-9а дезокси-9а-метилен-1Ы, 15Б-дигидрокси-20-н-бутилпростацикл- -5-ен-13-иновая кислота;

6)5(%,Е)-9а -дезокси-9а-метилен

-1 Ы, 15Е-дигидрокси-16 -фтор 20-метил 45 простацикл-З-ен-13 иновая кислота;

7)5(Z,E)-9a -дeзoкcи-9a-мeтилeн- 1 V,15Е-дигидрокси- 6-метилпроста- цикл-5-еи-13-иновая кислота;

8)5(г,Е)-9а-дезокси -9а-метилен -п -155-гидрокси-20-метилпростацикл-5- -ен-13 -иновау г кислота;

9)5Е, 13Е-9а--дезокси 9а -метилен- -1 lof, 158-дигидроксипростацикл -5, 13- -диеновая кислота;25

10)5(Z,E), 13Е-9а-дезокси-9а,7а- -гомо-диметил-1 1 в, 153-дигидроксипро-

:Стацикла-5,13-диеновая кислота; 11) 5Е-9а-дезокси-9а-метилен-1 I of, 158-дигидрокси-20-этилпростацикл-5 оО

еновая кислотаi

12) 5(г,Е)-195-9а-дезокси-9а-мети- лен-1 1о{, 153-дигидрокси-20-метш1проста- цикл-5,19-диен-1 3-И Новая кислота;

13)5(7.,Е -13Е-9а-дезокси-9а-ме- тилен- LO, 158-дигидрокси-1.7-фенил- -18,19,20-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота;

14)5(Z,E)-13E-9a-дeзoкcи-9a-мeти- лeн-l 10, 158-дигидрокси-1.6-фенокси-17,, 18,19,20-тетранор-простацикл-5,13-диновая кислота;

15)5(7.,Е)-13Е-9а-дезокси-9а-ме- тилен-11 , 158-дигидрокси-17-циклогек- СШ1-18,19,20-тринор-простацикл-5,13- -диеновая кислота;

16)5(Z,Е)-1ЗЕ-9а-дезокси-9а-мети- лен-1 1 of, 15Б-ДИГИДРОКСИ-17-( 2 -тетра- гидрофурил) -18,19,20-трино-р-простацикл-5,13-диеновая кислота;

- , . . ои

17)5(Z,E)-9a-дезокси-9а-метилен-

-11 о , 158-дигидрокси-1бЗ-16-метил-17- -(. -фурил)-18, 19,20-тринор-прсста- . цикл-5-ен-13-иновая кислота;.

18)5(Z,E)-9a-дeзoкcи-9a-мeтилeн- 55 -1 1 о(, 158-дигидрокси-13-аза-14-оксо- простацикл-5-еновая кислота;

19)5Е-1-нор-2-гидроксиметил-9а- -дезокси-9а-метш1ен-11 (У, 155-дигид35

5

О

и

5

5

рокси-20-метилпростацикл -5-ен-13-ино- ,вая кислота;

20)5(Z,E)-9a-дeзoкcи-9a-мeтшIeн- -I 1 of, 153-дкгидрокси-20-метилпроста- цикл-5-ен-13-иновая кислота, метиловый эфир;

21)5Z,13E-9a-дeзoкcи-9a-мeтилeн- -4S, 158-дигидрокси-17-циклогексил-18, 19,20-1л)-тринор-простацикл-5,13-дие- новая кислотат,4-лактон;

22)5Z,1ЗЕ-9a-дeзoкcи-9a-мeтилeн- -4S-1 55-дигидрокси-16-феноксит17,18, 19,20-ш-тетранор-простацикл-5,13-ди- еновая кислота-1,4-лактон;

23)5Z,1ЗЕ-9а-дезокси-9а-метилен- -158-гидрокси-15-метйлпростацикл-5, 13-диеновая кислота, метиловый эфир. ,

Острая токсичность соединений формулы (l) 1-23 выявлена на крысах при пероральном введении и составляет больше 10 мг/кт, т.е. выше 1000 . Те же соединения активны при гораздо более низких дозировках, что видно из табл. 3. Следовательно, соединения (l) нетоксичны при их зф фективных дозировках.

Кроме того, соединения (l) усиливают родовую деятельность, поэтому могут быть использованы вместо окси- тоцина, т.е. как средства, вызывающие роды или абортирующие погибший плод как у людей, так и у животных. Для этих целей соединения вводят . внутривенно или орально в дозах приблизительно 0,01 мкг/кг/мин до окончания родов.

;, Кроме того, соединения формулы , (l) являются лютеолитическими, поэто. му пригодны для регулирования оплодотворения с тем преимуществом, что : ОНИ гораздо меньше стимулируют гладкую мускулатуру и поэтому не вызыва- ют побочных эффектов природных про- .стагландитов так их, как рвота ипонос. Поскольку соединения 1 облада - ют антиязвенной активностью, то их можно использовать для снижения, подавления избыточной желудочной секреции у млекопитающих. В этом случае они снижают до предела или устраняют образование желудочно-кишечных язв и ускоряют заживление любых . язв, уже имеющихся в желудочно-кишечном тракте. В этом случае Hx jia3Ha- чают в виде внутривенных вливаний илт« внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций, дозы для внутривенных вливаний составляют 0,1- 500 мкг/кг/мин. Общая суточная доза

73

как для инъекции, так и для влива - ний составляет 0,1-20 мг/кг в зависимости от возраста веса и состояния пациента или животного и от способа введения,

. Соединения формулы (l) обладают активностью против образования агрегаций кровяных телец, т.е. способны ингибировать образование агрегаций кровяных телец, снижать клейкость для предотвращения образования тромбов и растворять недавно образовавшиеся тромбы, соответственно расслабляя коронарные сосуды. Поэтому эти соединения пригодны также для предотвращения или лечения инфаркта миокарда тромбозов, привлечении атеросклероза, артериосклероза, диги- перлипедимии.

Фор.мула из-обретения - Способ получения 9-деокси-9а- -метилен-изостеров общей формулы (l

CH4CH2VD4CH2)m,-I, С (СН2))(, - .

Ui-- -r-fS..ij

Ж в

2р У-еЧсН2)(ШгЪг1 в RS R.

где R - свободная или С -С- -алкилэтерифицированная карбоксий

ная группа;

D - группа -CHj- или СН-ОН; один из ( --водород, а другой - водород

или гидроксил; один из водород или С -С4-алкш1, а

другой - .оксигруппа; каждьй из независимо - водород, С С,-алкил или фтор; X . - группа -(CHj) (где или

1), или--О-;

. У - группа , -С С::: (транс) или -ШС- . Н

-СО-;

и п каждый равен 0; 1 или 2; п 0, 1 или 2; ,.l,2 или 3; или 1;

или 2,, причем сумма p+q является целым числом от 1 до

3;

8274

R - водород, С -С -алкил, цик- логексил, фенил, тетрагид- рофурил или 2-фурил, или их лaктoнoвj отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

0

,А

(СН2)р.ДСНг)я

;

Л1Рц

6

(CH)

3

kRT

где p,q,y,n,n2,X,R,R7. и Rj имеют

указанные значения; один из

-р иК - водород, а другой - водород, оксигруппа или заищтная группа, присоединенная к бицик- лической системе через простую эфирную связь;

один из

- водород или С -С -алкин, а другой - гидроксил или щитная группа, присоединен- , ная к боковой цепи через простую эфирную связь; у имеет указанные значения

или альтернативно представляет группу где Z - галоген,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (ill)

f-CK-((, .

D,m и pi имеют указанные значекия;

- () или (RgO)jpH-O- группа, где каждый Eg - независимо 0 -С -алкил или фенил, Н - свободная или (-С -алкилэтерифицированная

карбоксильная группа или ее соль или R - группа , где R - защитная группа, присоединенная к -CHj- через простую эфирную связь, причем любая группа У - в исходном соединении формулы (и) в получающемся в результате соединении формулы (l) превращается в группу с последующим при необходимости удалением любых защитных групп из полученных продуктов и осуществлением лю- бой из следующих стадий: окисление полученного соединения формулы (I), где один из R и Rf - водород, а другой - гидроксил, с предварительной

75 1360582 76

f

защитой лругих функциональньк групп,ствующих соединений формулы (1),,где способных к окислению при этих ус- RI - С -С -алкилэтерифицировянная ловиях; неклеофильное добавление ккарбоксильная группа; омыление полу- свободному карбонилу, образовавшему- ченного соединения формулы (l), где ся таким образом Haw-цепи соедине-R - с -С -алкилэтернфицирбванная ния, для получения после удаления.карбоксильная группа, с получением всех защитных групп соответствующегосоединения формулы (1), где R - груп- соединения формулы (l), где один изпа -GOOH; превращение соединения фор- R и Ry - С -С -алкш1, а другой - ю мулы (l), где R - СООН и D - СН-ОН гидроксил; этерифицирование получен-.в лактон и разделение смеси изомерного соединения формулы (l), в кото--ных соединений формулы (l) на отдель- ром R - -СООН, с получением соответ-,ные изомеры.