Способ получения 6-диметоксиметил-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена Советский патент 1983 года по МПК C07D307/77 

CD

о:

о

п

Э Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6-диметоксиметил-3-оксо-2-оксабицикло(3,3,0)-окт-7-ена. Указанное соединение является промежуточным в полном синтезе прос тагландинов (ПГ) - биологически активных природных соединений. Известен способ получения б-диметоксиметил-З-оксо-2-окса-бицикло(3,3,0)-окт-7-ена из ацетоксифульве на в Пять стадий по схеме (1): СИОАС. 5ЯОАС ч CHgsCHNO; АГ,НС1 {.зфир fv) . JiU2 диоксан one н 1(во.)сн Л X X CH(ORJ3l /-/ 2НС1 Kaif02 СН(ОЕ)2 JH(OR)2 ««Н л-ме Ацетоксифульвен вводят в реакцию Дильса-Альдера с нитроэтиленом, полученный 5-гнитро-7-ацетоксиметиленбицикло(2,2,1)-гепт-2-ен (II) превращают в альдегид, который подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом и затем полученный ацетал подвергают последовательному воздей ствию едкого натра и соляной кислот ты, В результате получают гидроксамовый эфир (V), который превращают ё целевой продукт при действии на него раствора NaNO Ll . Основным недостатком этого cnocci ба является его многостадийность. Целью изобретения является упрощение процесса путем Сокращения чис ла стадий получения целевого продук та с пяти до двух (сравнить схемы I и II). Поставленная цель достигается способом получения 6-диметоксиметил 3--оксо-2-оксабицикло( 3, 3,0)-окт-7ена общей Фо эмулы СН(ОСЯ5)2 путем взаимодействия б-ацетоксифуль вена с ни роэтиленом в органическом растворителе в условиях реакции Дил са-Альдера с получением 5-нитро-7ацеток:;иметиленбицикло-( 2,2,1 )-гепт 2-ена и с последующей обработкой о его в атмосфере инертного газа сначала метилатом натрия при О - (-5)°С, а затем хлористым водородом в среде абсолютного метанола при (-20) . При необходимости процесс проводят в присутствии катализатора HgO-BF . Процесс протекает по схеме (2): (JH-OAC IWaOCHj 2 нС1/меон (;н(оС11з)2 Выход целевого продукта при проведении процесса с катализатором или без .него сравним. Однако продолжительность процесса при использовании катализатора и проведении реакции при более высокой температуре 50 С составляет 12 ч в отличие от проведения процесса без катализатора (24 ч). Катализатор получают известным способом 2 . П, р и м е р 1. 5-нитро-7-ацетрксиметиленбицикло(2,2,1)-гепт-2-вн. К раствору 2,5 г.(О,018 моль) б-ацетоксифульвена в 10 мл, безводного бензола по каплям прибавляют раствор 3,9 г (0,053 моль) нитроэтилена в 10 мл безводного бензола с. такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась в интервале 15-25 С. Перемешивают при комнатной TeivinepaType 3ч, упаривают реакционную смесь в ваккуме до 1/3 первоначального объема и хроматографируют на силикагеле Л 100/160fU , элюируя смесью бензола с этилацетатом 9:1. Получают 1,8 г (48%) хроматографически чистого 5-нитро-7-ацетокси- .метиленбицикло(2,2,1)-гепт-2-ена (V) в виде желтого масла,К| 0,85 (силуфол UV254 в системе бензол:этилацетат 9:1). Мол. вес 209 (массПМР, S , м.д.: 1,20 дтр, 1Н; 2,20 м 1Н, 3,60 м 1HJ 3,80 м 1Н (цикличесkne протоны); 4,90 м 1Н (CHN02) 2.04с ЗН (); 6,0 м и 6,42 м 2Н (НС-СН); 6,52 с 1Н (-СН-0). П р и м е р 2. Получение 6-диметоксиметил-3-оксо-2-оксабийикло( 3,3,0)-окт-7-ен без катализашара. Синтез проводят в инертной атмосфере. К сэхлаждаемому льдом (0°С) раствору 1.5г (7,2 ммоль) бициклогептена

(v) В 20 мл абсолютного -метанола добавляют по каплям 0,95 г (17,6 ммоль) метилата натрия в 12 мл абсолютного метанола и перемешивают 4 ч при О С. Полученный раствор прикапывают к 50 мл охлаждаемого (-20С) 2н. раст- 5 вора НС1 в абсолютном метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, нейтрализуют.твердым NaHCOg, отфильтровывают, растворитель удаляют в Ю вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле Л 100/160 U , элюируя продукт смесью хлороформ:гексан 3:2,

Получают 0,84 г ацеталя (l) (60%). .R 0,75 (пластинки Силуфол в си- -JS стеме ацетон 5:2:1,5). Мол. вес(масс-спектрометрически)198. Вычислено для С|оНцОл1У8. ИК-спектр, р-р в 1112, 1140, 1170, 1195 и 1218 (С-0), 1750 (), ,0 2835 (CHjО).«Спектр ПМР/р-р в /S , М.Д.: 1,48-2,72 4Н (протоны циклов), 3,34 с 6Н (OCH), 3,68 1Н (СНО) 4,2 л 1Н (HC/OMein, 5,8-6,2 м 2Н (),25

Пример 3. Получение 6-диметокси-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)окт-7-ен с катализатором. Синтез проводят в инертной атмосфере. К охлаждаемому льдом раствору 0,55 г (2,6 ммоль) 5-нитро-7-ацетоксиметиленбициклоГ2,2,1 )гепт-2-ена (V) в 13 мл абсолютного метанола по каплям добавляют 0,31 г (5,7 ммоль) метилата Na в 5 мл метанола и перемешивают 4 ч при- . Полученный раствор прикапывают к 20 мл 1,9 и раствора НС2 в абсолютном метаноле при -20°С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, затем добавляют катализатор 0,0015 г HgO в 0,05 мл и смесь перемешивают в течение 6 ч при 50°С. Реакционную смесь .нейтрализуют насыщенным раствором NallCO, экстрагируют хлороформом, экстракт сушат MgSO, растворитель удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле Л 100/160 JU , элюируя продукт смесью хлороформ:гексан 3:2.

Получают 0,30 г (55%) хроматографически чистого продукта (I), идентичного по данным тонкослойной хроматографии, ИК-спектроскопии и .ПИРспектроскопии с соединением, описанным в примере 2.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6ТрКСИМЕТИЛ-З-ОКСО-2-ОКСАБИЦИКЛО , 1 (3,3,0)-ОКТ-7-ЕНА путем взаимодей- , ствия 6-ацетоксифульвена с нитроэтиленом в органическом растворителе в условиях реакции Дильса-Альдера с получением 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-