Способ получения производных циклопентановой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07C177/00 

ванноП хлористоводородной кислоты в присутствии изопропанола в хлорофор ме, предпочтительно в виде 2%-ного (об.) раствора. Целевые соединения вьщепяют и очиг.ают известными спосо бами. Применение соединений формулы 1 в синтезе простагяаадинов и их анал гов дает преимуадества по сравнению с обычным синтезом, состоящие в том что двойная связь в карбоксильной цепи может быть прямо восстановлена а при.обычном синтезе необходимо се лективное восстановление 5-цис-двой ной связи без затрагивания 13-транс -двойной связи. Пример. Нетил-7-{2Э-димет ойсиметил-3 at, 5 оС-ди- (4-фенилбензоил ркси)-циклопент-1 сС-ил1гепт-5-цис-эноат (500 мг) сильно переманивают поя аргоном 10 мин в двухфазной сис ме, состоящей из 2% пропанола в хло роформе (20 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (10 мл). Хлороформный слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформсяи(2О мл Органические слои объединяют, последовательно пробивают HacbfflseHHfcBvi водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высупмвают над сульфато магния, профильтровывают и раствс итель испаредот. Маслянистый остаток кристаллизуют при суюке в высоком вакууме к получают 7- 2| -формил-Зо, 5о6-ди (4-феиилбензоилокси) -циклопент гепт-5-цйс-эноат. Па силикагельнык пластинках Мерка марки Gr-254 Rp- 0,4 (5% этилацвтата в толуоле). Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе соответствует требует юй структуре и обнаруживает следуимдие главные сигналы (величины ): 3,51,ЗН синглет, метиловый сложный эфир 5,3-5,6,4Н мультиплет, СН-О и олефиновые протоны j/ie HHuuur«3 7,8-8,0 2HS fi дублеты / VGOO 8,0-8,2, 2Н/ 7,22-7,73, 14Н мультиплет, осталь ные ароматические протоны 10,01-10,14, 1Н дублет, -СНО. Аналитический образец получают обработкой указанного продукта эфиром. Метил-7- 2(-диметоксиметил-ЗоС 5аСди-(4-фенилбенэоилокси)-циклопент-1оС-ил)гепт-5-цис-эноат, применявший ся в качестве исходного материала в указанном процессе, получают следующим образом. 4(%-Диметоксимётил-2, 3, 3aj}, 6aJ}-тетрагидро-5сС-гидрокси-6р-йодо-2-оксициклопенто Ыфуран (4,0 г) в су хом толуоле (40 мл) перемешивают под аргоном 80 С с три-н-бутилгидридом олова (6,6 г) 18 ч. Растворитель уда ляют под уменьшенным давлением и остаток перемешивают с петролейным эфиром (т.кип. 40-60с; 100 мл) 30 мин. Растворитель декантируют и оставшееся масло хроматографируют на флорисиле (50 г). Элюирование смесью, содержащей 25% этилацетата в толуоле, и затем этилацетатом дает 4 -диметоксиметил-2,3,ЗаЭ ,6а -тетрагидро-5(1-гидрокси-2-оксициклопенто Ь)фуран в виде масла; НршО,3 (20% ацетона в хлороформе). Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе показывает следующие характеристические пики (величиныс) : 3,40- и 3,42, 6Н,2 синглета, метокси 4,04-4,3,6 (1Н мультиплет,5рпротон J1H дублет, - СН(ОМе)2 {.1Н мульгиплет, ад|Ьпротон 4р -диметоксиметил-2, 3, Зар, 6а/5-тетрагидро-5 1-гидрокси-2-оксоциклопентоЫфуран (4,1 г) перемешивают под аргоном в сухом толуоле (30 мл) и получившийся раствор обрабатывают избытком свежеперегнанного дигидропирана (17 мл), затем 2,0 мл 0,1%-ного (вес/объем) раствора толуол-п-сульфокислоты в сухом тетрагидрофуране. Через 45 мин смесь обрабатывают гиридином (0,50 мл) и затем этилацетатсял (150 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл). Органический слой отделяют, промывгиот насыщенньЕи солевым раствором (50 мл), высушивают над сульфатом магния,профильтровывают, растворитель испаряют и получают неочищенный лактон 4р-диметоксиметил-2,3,Зар,бар-тетрагидро-2-оксо-5с.- (тетрагида)опиран-2-илокси)-циклопенто{Ь фуран; Rp-0,70 (20% ацетона в хлороформе). Неочищенный лактон (6,2 г) растворяют при перемиаивании в сухом диметоксиметане (120 мл) под аргоном при (хлороформная охлаждающая ванна Дриксшд ) и добавляют 112 мл ди-изобутилалюминий гидрида. Через 30 мин добавляют метанол (3 мл), смеси дают нагреться до комнатной температуры и добавляют этилацетат (600 мл) и насыщенный солевой раствор/вода(1:1). Смесь профильтровывают через кизельгур Хайфло (торговая марка) и фазы разделяют. Водную фазу снова экстрагируют этилацетатом (300 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), высушивают над сульфатом магния, профильтровывают, растворитель удаляют и получают неочищенный лактол 4р-ди-метоксиметил-2,3, За|, 6а Ь-тетрагидро-2-гидрокси-5сС- (тетрагидропиран-2-илокси) -циклоR.0,4 пентена Ь фуран в виде масла; (20% ацетона в хлороформе). Перемешиваемый раствор (4-карбоксибутил)трифенилфосфоний бромида (24,8 г) в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО, 50 мл) медленно обрабатывают под аргоном и при охлаждении ледяной баней, 2м раствором метансульфинилметил натрия в ДМСО (54,5 мл, 2,5 эк вивалента) для образования раствора соответствующего илида. Затем к раст вору илида при комнатной температуре добавляют описанный неочищенный лактол (6,3 г). Смесь перемешивают 1 ч 15 мин, затем добавляют воду (1 мл). Затем ДСМО испаряют в высоком вакуум при температуре, не превышающей 50 с Оставшуюся смолу экстрагируют эфиром (4x255 мл) и водой (150 мл). Водный слой отделяют, подкисляют 3 н. щавелевой кислотой до рН 4 и затем экстрагируют смесью (1:1) эфира и пентана (3x300 мл). Экстракты промывают насыщенным солевым раствором (150 мл высушивают иад сульфатом магния, про фи л ьтровьшают, растворитель удаляют и получают неочищенную 2р-диметоксиметил-5с/-гидрокси-ЗЛ- (тетрагидропира -2-илокси)-циклопент-1 -ил-гепт-5-цис-ановую кислоту в виде масла,при годную для применения на следующей стадии синтеза. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (70:1) с элюированием продукта 2% метанола в толуоле и получают в виде масла; ,4 (5% метанола в хлористсм мети лене) . «, Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе показывает следующие характеристичес кие пики (величины() : 3,35,6Н синглет, метокси 3,3-3,65,ШЛ 3,68-4,0 III I 4,00-4,19,2Н мультиплеты,СН-О4,19-4,38,1Н I 4,6-4,8,1Н J 5,09-5,78,2Н мультиплет, олефиновые протоны. Указанную неочищенную кислоту (4,48 г) в метаноле (45 мл) перемеши вают под аргоном при комнатной темпе ратуре с толуол-пара-сульфокислотой (240 мл) в течение 2 ч 45 мин. Затем раствор экстрагируют этилацетатом (300 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и затем насыщенным солевым раствором (60 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, профильтровывают, растворитель испаряют и получают неочищенный сложноэфиродиол, метил 7- (2(||-диметоксиметил- За(, 5с -дигидрокси циклопент-1оС-ил) гепт-5-цис-эноат в виде масла; Rp-0,65 (10% метанола в хлористом метилене), Спектр ЯМР в деПтерийхлороформе показал следующие главные пики (вели чины 6) : 3,39,6Н-синглет 3 метиловых групп 3,64,ЗН синглет 4,0-4,3 мультиплет СН-0дублетJ СН(ОМе)2 5,1-5,7,2П мультиплет, олефиновые протоны. Неочищенный сложный эфиродиол (3,3 г) растворяют в сухом пиридине (50 мл) под aproHcw, обрабатывают парафенилбензоилхлоридом (9,2 г) и смесь перемешивают 17ч. Затем добавляют воду (0,8 мл) и переманивание продолжают 3-4 ч. Смесь испаряют под уменьшенным давлением и добавляют толуол для азеотродтического удаления пиридина. Остаток экстрагируют толуолом (300 мл) и насышенньви раствором бикарбоната натрия (150 мл). Смесь профильтровывгиот через Хайфло и органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (150 мл) и объединенные органические экстракты проквлвгиот солевым раствором (100 мл), высуишвают иад сульфатом магния, профильтровывают, растворитель испаряют и получают твердый кристаллический остаток. Его тщательно обрабатывают метанолом (70 мл), затем продукт промывают метанолом (3x10 мл). Получают диметилацеталь, метил-7- 2)5-диметоксиметил-Зо, 5о -ди- (4-фенилбекзоилокси) -циклопент-1оС-ил гепт-5-цис эноат в виде белого твердого вешества; т.пл. 104,5- 106,5°С; R 0,5 (5% ацетона в толуоле) . Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе показывает следуюише характеристические пики (величины if): 3,41,ЗН синглетл 3,47,ЗН синглету метилы 3,52,ЗН синглет 4,59,1Н дублет СН(ОМе)2 5,17-5,70,1Н мультиплет, 2х СН-Ои 2 олефиновых протона 7,8-8,0,1Н 8,00-8,20,2Н дублет. Аналитический образец, три раза перекристаллизованный из метанола, имеет т.пл. 105-107°С. Пример 2. Диметилацеталь, метил-7- (2р-диметоксиметил-3с(., 5о(.-дигидроксициклопент-1оС-ил) гепт-5-цис-эноат (90 мг) перемешивают под аргоном в смеси из 2% изопропанола в хлороформе (4,5 мл) и водной хлористоводородной кислоты 1:1 (2,25 мл) 12 мин. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (5 мл) . Объединенные органические экстракты затем обрабатывают этилацетатом (5 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (4 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором (4 мл), высушивают и растворители испаряют. Получают альдегидметил-7- (2/Ь-формил-3oi, 5.-дигидроксициклопент-1с -ил) гепт-5-цис-эноат; Rp-0,2 (эфир). Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе дает следующие характеристические пики (величины сГ) : 3,58,ЗН синглет, метиловый сложный 4,12-4, 30, IH широкий синглет, -„u 4, 30-4,55,IH широкий синглет/ 5,2-5,б,2Н мультиплет, цис-олефиновы протоны, 9,78-9,83,1Н дублет, альдегидный пр тон . Диметилацеталь, применяющийся в качестве исходного материала, получают следующим образом, Ацеталь, метил-7-(2р-диметоксиме тил-Зо, 5о6-ди- (4-фенилбензоилокси) -циклопент- 1с.-ил гепт-5-цис-эноат (получен,как описано в последней час ти примера I; 500 мг), перемешивают при комнатной температуре под аргоном 22 ч в смеси из сухого метанола (7,0 мл) и хлористого метилена (4 м с порошковым безводным карбонатом к лия (205 мг; 2 эквивалента), затем смесь подкисляют до рН 3 2 н, хлористоводородной кислотой (2 мл) и экстрагируют этилацетатом (1x20 мл, 1x10 мл). Органический слой отделяют и промывают насшценным раствором би карбоната натрия (5 мл) и затем солевым раствором (5 мл). Раствор высушивают, растворитель испаряют и получают неочищенный продукт, который после хроматографии на флорисиле (4,5 г) и элюирования эфиром дает требуемый исходный материал. П р и м е р 3. Метил 7- 2|3-диметоксиметил-3с -гидрокси-5с(,- (фенилбензоилокси) -ци1шопент-1сзС ил гептаноат (400 мг) сильно перемешивают под аргоном 10 мин в двухфазной сис теме, состоящей из 2% изопропанола в хлороформе (16 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (8 мл). Реакционную смесь выливают в избыточное количество насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Водный раст вор экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) и объединенные экстракты промывают солевым раствором (50 мл) высушивают,- растворитель испаряют и получают метил-7- 2 1-формил-Зс1 -гйдрокси-5о{.- (4-фенилеензоилокси) -циклопент-1о(.-ил гептаноат в .виде прозрачного масла; Rp-0,2 (эфир). Метил 7- 2 р-диметоксиметил-Зсзб-гид рокси-5о6- (4-фенилбензоилокси )-циклопент-1оС-ил гептаноат, применявшийся в качестве исходного материала в это процессе, получают следующим образом К раствору 7- 2|3-диметоксйметил-5о6-гидрокси-3с6- (тетрагидропиран-2-илокси) -циклопент-1о(.-ил гепт-5--цисеновой кислоты (4,9 г) в эфире(20 мл добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 20 мин при комнатной температуре избыток диазометана испаряют в струе аргона и эфирный раствор промБшают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мп) Органический раствор высушивают, выпаривают досуха и получают метил 7- 2р-диметоксиметил-5о6-гидрокси-3о 248- {тетрагидропиран-2-илокси)-циклоneHT-lct-ил гепт-5-цис-эноат в виде прозрачного масла КрзО,б (5% метанола в хлористом метилене), Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе показывает величины сГ 3,4 синглет, -СН(ОСН)2 3,6, ЗН синглет, - СООСН 4,7,2Н широкий синглет,-СН(ОСНд)„ 5,45,2Н мультиплет, олефиновые протоны, М(5тил 7-{2p-димeтoкcимeтил-5ciгидpoкcи-ЗcL -(тетрагидропиран-2-илокси) -циклопент-1(Л -ил гепт-5-цис -эноат (4,3 г) растворяют в сухом пиридине (50 мл) под аргоном и обрабатывают парафенилбензоилхлоридом (4,65 г) и смесь перемешивают 17 ч. Затем добавляют воду (2,5 мл) и смесь перемешивают 2 ч. Смесь упаривают под уменьшенным давлением и добавляют толуол для азеотропического удаления пиридина. Остаток распределяют между толуолом (300 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Смесь профильтровывают через Хайфло и органическую фазу отделяют. Органический слой экстрагируют, толуолом (150 мл), органические экстракты объединяют, промывают солевым раствором, растворитель испаряют и получают метил -димет-; оксиметил-5с1-(4-фенилбензоилокси) (тетрагилропиран-2-илокси)-циклопент-1о ;-ил гепт-5-цис-эноат в виде прозрачного масла; ,8 (эфир). Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе показывает следующие пики (величиНЫ сУ) 3,42,6Н дублет, - СН(ОСНа)2 3,6,ЗН синглет, - СООСН,, 5,4,ЗН мультиплет, олефиновые прот он,ы 7,2-8,2,9Н мультиплет, ароматические протоны. Раствор 7- 2р -диметоксиметил-5с -(4-фенилбензоилокси) -3ot- (тетрагидропиран-2-илокси) -циклопент-1о -ил гепт-5-цис-эноата (6,49 г) в сухом метаноле (140 мл) перемешивают под аргоном при комнатной температуре с толуол-пара-сульфокислотой (9,4 мл 1%-ного раствора безводной толуол-пара-сульфокислоты в сухом тетрагидрофуране) 2 ч 30 мин. Затем добавляют 5 мл пиридина и 40 мл толуола, растворители испаряют под уменьшенным давлением. Остаток распределяют мекду этилацетатом (100 мп) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяют, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивают и растворитель испаряют . Получают метил 7- 2р|-диметоксиметил-3о{.-гидрокси-5о(,-(4-фенилбензоилокси) -циклопент-lcit-ил гепт-5-цис-эноат в виде прозрачного масла; Rr-0,4 (эфир). 9 М (для метилсилилового производ ного): найдено 568, 2841; вычислено 568/2856 для СдзНдлОт Раствор метил-7- 2| -,диметоксиметил-3о1-гидрокси-5о(г (4-фенил бен зоилокси) -циклопент-1оС-ил гепт-5-цнс-эноата (1 г) в этилацетате (40 мл перемешивают ночь в атмосфере водор да при комнатной температуре и давл нии в присутствии катализатора (5% палладия на древесном угле, 500 мг) Катализатор удаляют фильтрованием через Хайфло, растворитель из фильтра испаряют и получают требуемый метил-7- 2р -диметоксиметил-3о|1 гидрокси-5с.- (4-фенил бен зоил он си) -циклопент-1 1-ил гептаноат ; R -О, 4 (эфир) . Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе имеет следующие величины: 3,45,6Н синглет, - СН (ОСИ )2 3,6,ЗН синглет, - СООСНд 4,3,1Н мультиплет, СИ. ОН 4,35,1Н дублет, - СН(ОСНз)2 5,42,1Н мультиплет, .ОСО7,8-8,2,9Н мультиплет, ароматические протоны. Пример 4. Процесс, описанньлй в первой части примера 3, повторяют, применяя метил (Ь димeтoкcи мeтил-Зc.-гидpoкcи-5ofc- (4-фенилбензоил ) -циклопент-1оС-ил гепт-5-цисэноат вместо соответствующего гептаноата, и получают метил 7- 2fV-фopмил -Зo(.-гидpoкcи 5c6- (4-фенилбенЗОИлокси -циклопент-1о1-ил гепт-5-цис-эноат в виде прозрачного масла; ,2(эфир Спектр ЯМР в дейтерийхлороформе показывает следующие пики (величины сГ) : 3,55 синглет, ЗН, метиловый сложный эфир 3,5 мультиплет, 1Н ::;СН.ОН . . 4J5 мультиплет, 1Н, гидрокси 5,3 мультиплет, ЗН ;5 СН .ОСО - и трансолефиновые протоны 7,3-8,2 мультиплет, 9Н, ароматические протоны 9,9 широкий синглет, 1Н, альдегид протон Пример 5. )-Димeтoкcи мeтил-3- t- (3,5-динитробензоилокси)-5а1-гидроксициклопент-1с4--ил гепт-5-цис-еновой кислоты (лактон; 322 мг сильно перемешивают под аргоном в смеси 2 об.% изопропанола в хлороформе (15 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (7,5 мл) 18 мин при комнатной температуре. Водный слой отделяют и экстрагируют промытым водой хлороформом (15 мл). Хлороформный слой промывают последо вательно насыщенным водным растворо бикарбоната .натрия (5 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивают, раст воритель испаряют под уменьшенным давлением и получают 7- 3ct-(3 , 5-динитробензоилокси) -2 формил-5(А,- гидр коициклопент-1с1.-ил гепт-5-цис-еново 4 кислоты (лактон) в виде масла,который применяют для дальнейшей реакции R|.0,5 (эфир) . Главные пики спектра ЯМР, полученные в растворе дейтерийхлороформа (величины сГ) : 9,7 дублет, 1Н, альдегидный протон 8,9-9,1 мультиплет, ЗН, ароматические протоны 4,9-5,9 мультиплет, 4Н, два2:СН-0и два олефиновых протона. Лактоновый исходный материал получают следующим образом. Раствор 7- 2I -димeтoкcимeтил-5Qt,-гидpoкcи-Зс1-(тетрагидропиран-2- илокси)-ииклопент-loL тил гепт-5-цис-еновой кислоты (1 г) в сухом пиридине (10 tvT.) обрабатывают парафенилбензоилхлоридом (1,13 г) под атмосферой аргона. Почти немедленно выпадает осадок хлористого пиридина и смесь затем перемешивают 17ч при кокшатной температуре, добавляют воду (0,5 мл) и перемешивание продолжают еще 2 ч. Смесь испаряют под уменьшенным давлением и последние следы пиридина удаляют азеотропической дистилляцией с толуолом. Остаток разделяют между эфиром (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), смесь профильтровывают через Хайфло, эфирный слой отделяют и водный слой снова экстрагируют эфиром. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивают и растворитель испаряют. Получают смолу. Хроматография смолы на флорисиле (10 г) и элюирование сначала толуолом и затем 10 об.% этилацетата в толуоле дает 7- 2 Ъ-димeтoкcимeтил-5c.-гидpoкcи-Зc - (тетрагидропиран-2-и л оке и -циклопент-1с --ил гепт-5-цис-еновой кислоты (лактон) в виде масла; R 0,64 и 0,71 (опыты в хлороформе) . Спектр Я1,Р в дейтерийхлороформе показывает следующие пики (величины tT ): 3,35, широкий синглет, 7Н, метокси и С-ЗЭ протоны 3,65-4,7 мультиплет, 4Н, -СН(ОСН.)2И тетрагидрофуран С-2 и С-6 - протоны 5,0-5,4 мультиплет, ЗН, СН.ОСО и олефиновые протоны. Раствор лактона (1,09 г) в сухом метаноле (17 мл) под аргоном при комнатной температуре обрабатывают толуол-пара-сульфокислотой (моногидрат). Смесь перемешивают 30 мин, обрабатывают пиридином (0,30 мл), растворитель удаляют под уменьшенным давлением и последние следы пиридина удаляют азеотропической дистилляцией с толуолом. Остаток распределяют между эфиром (50 мл) и солевым раствором (10 мл), органический слой отделяют, высушивают, растворитель испаряют и