вого до красно-коричневого цвета, без запаха, устойчивы к влаге воздуха, т. пл. выше 350° С (с разложением). Комплексные соединения хорошо растворимы в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, трудно - в спирте, хлороформе, не растворимы в воде.
Пример 1. К 0,58 г (0,002 моль) соединения а в 15 мл спирта прибавляют при размешивании на холоду 0,33 г (0,001 моль} K2PdCl4 в 10 мл воды. Тотчас выпадает тяжелый коричневый осадок. Комплексное соединение отфильтровывают, промывают водой, спиртом, эфиром, т. пл. 350° С (с разложением). Выход 0,80 г (90%).
Найдено, %: :N 11,41; Pd 14,38; Cl 28,54.
C22H26Cl6N6PdS2.
Вычислено, %: N 11,08; Pd 14,05; С 28,10.
Результаты биологического тестирования соединений общей формулы 1
Пример i2. К 0,29 г (0,001 моль) соединения 1в в 10 мл спирта прибавляют при перемешивании и нагревании при 45-50°С 0,165 г (0,0005 ;иоль) K2PdCl4 ъ ( мл воды. Через 30 мин смесь охлаждают, вьшадает красно-коричневый осадок. Комплексное соединение отфильтровывают, промывают водой, спиртом, эфиром. При температуре 235° С вещество начинает разлагаться, не плавясь. Выход 0,38 г (88%).
Найдено, %: N 11,89; Pd 13,81; Cl 27,88.
C22H,6Cl6N6PdS2.
Вычислено, %: N 11,08; Pd 14,05; Cl 28,10.
При фармакологическом изучении обнарз жено, что все полученные соединения обладают биологической активностью, проявляют способность подавлять рост ряда перевиваемых опухолей мышей и крыс. Данные приведены в табл. 1-3,
) Максимально переносимые дозы.
Опыты проводили на мышах SBR с перевиваемыми опухолями: саркомой 37, саркрмой 108 и асцитной опухолью Эрлиха и на беспородных крысах с перевиваемой карциносаркомой Уокера. Препараты вводили внутрибрюшинно в максимально переносимых дозах. Введения препаратов животн ым с плотньши опухолями начинали через 3 суток после прививки опухоли и производили один раз в 1сутки в течение 10 дней; опыт заканчивали через 1-5 суток после последнего введения. Мышам с асцитной опухолью Эрлиха препараты вводили 8 раз, начиная через сутки после прививки опухоли; опыт заканчивали через сутки после последнего введения.
Результаты опытов оценивали по степени торможения плотных опухолей у леченых животных в сравнении с опухолями нелеченых животных контрольных групп, а у мышей с асцитной опухолью - по разнице между подопытной и контрольной группами в объеме плотного осадка (т. е. опухолевых клеток), получаемого при центрифугировании асцитической жидкости. Полученные данные сопоставляли с пол}ченными ранее данными о противоопухолеВОН активности свободных лигандов указанных комплексных соединений, также в максимально переносимых дозах. Такие сведе ния имелись относительно саркомы 37 и карциносаркомы Уокера.
Эти данные приведены для сравнения в табл. 2.
Для более полного сопоставления эффективности соединений один мз свободных лигандов L и был испытан в двух сериях опытов параллельно с соответствующим комплексным соединением (Lij,)2PdCl2 в одинаковых разовых дозах (8 мг1кг} с обЩИм контролем. Эти опыты были поставлены на мышах С саркомой 180 (по обычной схеме) и на крысах со сформированной карциносаркомой Уокера. Введения препаратов крысам начинали не через 3 суток, как обычно, а через б суток после перевивки, когда уже имелиеь сформированные измеримые опухоли (средние произведения 3 диаметров опухолей к контрольной в обеих подопытных группах были 3 см). В связи с поздним началом введений их количество было Сокращено до 5. После 5 введений препаратов средние произведения 3 диаметров опухолей были следующие: в контрольНОЙ группе 31,2 см, в подопытных: 4,3 см у «фыс, леченных препаратом LIU, и 8,4 см у крыс, леченных препаратом (Lii,)2PdCl2. Результаты эпих двух серий опытов представлены в табл. 3.
Учитывая, что сравниваемые препараты весьма значительно различаются по своим молекулярным массам, произведен расчет удельной (молярной) противоопухолевой активности этих препаратов на основании этих результатов по формуле:
Т-М
А„ Д-100
где AJ,- молярная активность;
Т - процент торможения роста опухоли;
Д - разовая доза препарата, мг1кг. Для соединения LI молярная активность в отношении саркомы 180 оказалась:
60-290
8-100
для комплексного соединения (Liu)2PdCl2 молярная активность в отношении этой же опухоли:
38-757
35,96.
8-100 В другом опыте, при изолированном саркомы 180 на 61 %.
646593
6
Таблица 2
Следовательно, в отношения саркомы 180 молярная активность комплексного соединения превосходит молярную активность лиганда на 65%.
В отношении карциносаркомы Уокера (сформированной) молярная активность LIU;
86-290
31,18;
8-100
активность (Li(,)2PdCl2:
73-757
69,08.
S-100
Следовательно, в отношении сформированной карциносаркомы Уокера молярная активность комплекса превосходит молярную активность лиганда более чем в два раза.
Эти данные позволяют считать, что удельная противоопухолевая активность комплексного соединения превышает активность свободного лиганда.
Формула изобретения I
Комплексные соединения ди(2-хлорэтил) аминобенз-2,1,3-т,иадиазолов с палладием
Таблица 3 испытании соединителя. (Ljj,)2PdCl2 было получено торможение роста
общей формулы 1
WC1,
где RI и Кг - СНз или N(CH2CH2C1)2, обладающие противоопухолевой активностью.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
Inorganic Compounds, J. MedicalChem., 9, 3, 1966, p. 369.
