Способ получения замещенных или незамещенных производных 3-тиофурана Советский патент 1979 года по МПК C07D307/64 

могут использоваться инициаторы ради калов, такие как бензоилпероксид или азобисизобутиронитрил. Процесс взаимодействия соединения формулы И с тиолом осуществляют в растворителе, например воде или эфире, диэтиловом эфире или углеводороде, например бензоле, гексане, или циклогексане, или без использования растворителя, В качестве циклизующего агента предпочтительно используют ненасыщенный сложный эфир, например изопропенилацетат, и в качестве кислотного катализатора, предпочтительно используют концентрированную серную кислоту соляную кислоту, хлористый цинк, трех фтористый бор, треххлористый алюминий или П-толуолсульфокислоту. Предпочтительно соотношение изопропенилацетата и 2-тиа-замещенного 1,4-диона составляет 4-5:1. Отношение кислотного катализатора к изопропенилацетату предпочтительно составляет 0,001-0,05 (мо лярное соотношение) . Кроме того, вмес то изопропенилацетата в качестве агента циклизации могут использоватьс уксусный или пропионовый ангидрид, Соотношения уксусного или пропионовогр ангидрида и 2-тиозамещенного 1,4-диона составляют предпочтительно 4-5:1 .(молярное соотношение). Гидролиз осуществляют в ПРИСУТСТВИИ сильного водного основания, например гидроокиси натрия или калия, карбонатов натрия, лития, калия и гид роокиси лития. Молярное отношение основания к 3-тиофурану равно предпоч тительно 1:1,но может быть и.таким высоким,как 3:1 или таким низким,как 0,01:1, вкачестве растворителя обыч но используют воду или смесь спирта (например, мета.нола и этайола) и воды. Температура реакции гидролиза может изменяться рт комнатной температуры до температуры кипения реакционной среды. В случае, когда основной раствор является спиртовым раствором, может образовываться тиофураноьое соединение щелочного ме талла. и м ё р 1. Получение 2-тиоацетил-1,4-бутандиаля. (A)Получение 2-бутен-1,4-диаля. Смесь 2,5-диметокси-2,5-дигидрофу рана (20 г), воды (80 мл) и уксусной кислоты (3 капли) перемешивают в течение 105 мин при комнатной температуре, 22 мин при 40с и 90 мин при 60-75°С, Анализ газо-жидкостной хром тографии в данньлй момент показывает 15, 7 % йёйвд йо го в ёщёст в а и 83, 5% 2-бутен-1,4-диал.я. Смесь охлаждают д и добавляют бикарбонат натрия (0,3 г). (B)Получение 3-тиоацетил-1,4-бутандиаля, К водному раствору, полученному в разделе А, добавляют 10 г тиоуксусно кислоты в течение 14 мин. Во время добавления температура сохраняется ниже с помощью охлаждающей бани. После 110 мин реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (3x35 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат и затем концентрируют в вакууме, получают 17,8 г желтого масла, содержащего около 80% 2-тиоацетил1,4-бутандиаля. Соединение идентифицируют с помощью масс-спектрального ЯМР и ИК анализов. В 500 мл колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, воронкой для добавления реагентов и термометром, помещают 109 мл изопропенилацетата и 0,2 мл концент-, риррванной соляной кислоты. Полученную в результате смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и, когда начинается нагревание с обратным холодильником, на протяжении 31 мин при температуре кипения реакционной среды добавляют раствор неочищеннЬго 2-тиоацетил-1,4-бутандиаля (полученного в разделе В) в 70 мл изопропенилацетата. Смесь нагревают при орошении в течение 15 мин после того, как добавление завершается. После охлаждения до 25с добавляют бикарбонат натрия (2,4 г) и смесь перемешивают в течение 20 мин. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют 60 мл бензола и 25 мл воды. Бензольный слой отделяйт, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5x25 мл), сушат .сульфатом натрия и концентрируют в вакууме: получают 14,7 г масла. Перегонка в вакууме (2,4 мм рт,столба, 50с) дает 1,24 г 97,5% чистого 3-тиоацетилфурана. Масс-спектральный, ЯМР и ИК анализы подтверждают полученную структуру как 3-тиоацетилфуран, Пример 2. Получение 2,5-лиметил-3-тиоацетилфурана при использовании изопропенилацетата, В 500 мл трехгорлую круглодонную крлбу, снабженную обратным холодильником, термометром, механической мешалкой и воронкой для реагентов помещают 225 мл изопропенилацетата, который нагревают до отекания флегмы и добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Раствор 25 г 3-тиоацетилфурана в 25 мл изопропенилацетата добавляют на протяжении .20. мин при поддержании обратного стекания флегмы. Смесь нагревают при орошении в течение дополнительных 20 мин и затем охлаждают докомнатной температуры, при добавлении 10 г бикарбоната натрия. После удаления изопропенилацетата в вакууме (35°С при 20 мм) добавляют 50 мл бензола, и смесь помещают в делительную воронку. Затем к смеси добавляют 10 мл воды, и, когда выделение углекислого газа прекратится,водный слой. отделяют центрированием в вакууме ( баня,20 мм)органической фазы дает 22,2 г темно-коричневого масла Перегонка масла дает 16,5 г 2,5-диметил-3-тиоацетилфурана,кипящего пр 47-48°С при 0,25 мм. П р и м. е. р 3. Получение 2, 5-дйметил-3-фурантиола. В трехгорлую колбу на 1000 мл снабженную термометром, обратным холодильником,, вводом азота и механической мешалкой, помещают 35 г 2,5-диметил-3-тиоацетилфурана (полученного по примеру 6) и 350 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия. Двухфазную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и через 35 мин она становится гомогенной. Смесь нагревают еще 20 мин и охлаждают до комнатной .температуры. рН раствора доводят до 1 добавлением 310 мл 20%-ной серной кислоты, и полученную смесь экстрагируют эфиром (3x100 мл Промывка объединенных эфирных раство ров насыщенным раствором хлористогсз натрия (4x75 мл), сушка безводным и удаление раствйри сульфатом натрия (25°С при 55 мм рт.ст теля в вакууме дает 26,2 г неочищенного ещества. Перегонка неочищенного материала дает 17,3 г 2,5-диметил-З-фурантиола кипящего при 79°С при 43 мм рт,ст. Масс-спектральный, ЯМР и ИК анализы подтверждают, что материал представляет собой 2,5-диметил-З-фурантиол. П р .и м е р 4.. Получение 2-метил -3-фурантиола. (A)4-кето-2-пентаналь, . В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром и вакуумным отборником, помещают 600 г 2-метил-2,5-диметокси-2,5-дигидрофурана и 2400 мл деионизированной воды. После 20 мин перемешивания при комнатной температуре смесь становится гомогенной и имеет бледный желто-зеленый цвет. Анализ пробы реакционной смеси с помощью ГЖХ через 3,25 ч показывает 22% метанола, 67% 4-кето-2-пентаналя и 9% исходного вещества. Реакционную смесь выдерживают в вакууме (26 торр при 25-30°С. После 3,25 ч анализ ГЖХ показывает 13% метанола, 82% 4-кето-2-пентаналя и 3,2% исходного вещества. Вакуумудаляют и затем реакционной смеси дают стоять при комнатной температуре в течение ночи Анализ после выстаивания в течение ночи показывает 12,9% метанола, 85% 4-кето-2-пентаналя и 2,1% исходного .материала. (B)3-Тиоацетйл-4-кето-2-пентанал В трех.горлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром и воронкой для добавления реа гентов, помешают 2325 мл раствора, полученного в (А) и 2 мл пиперидина разбавленного в 5 мл воды, К данному раствору добавляют смесь тиоуксусной кислоты (292,3 г) и пиперидина (13 мл) в течение 20 мин. После стояния дополнительно, в течение 10 мин добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, полученную в результате смесь выливают в делительную воронку и масляный слой удаляют. Водный слой экстрагируют бензолом (500 мл) и метиленхлоридом (2x500 мл). Бензольный экстракт комбинируют с масляным слоем и смесь сушат над сульфатом натрия. Метиленхлоридные экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия.Удаление растворителя в вакууме (баня при 4045°С при 15 торр) дает 414,5 г неочищенного масла из бензольного экстракта и 172,6 г неочищенного масла из метиленхлоридных экстрактбв. Неочищенный 3-тиоацетил-4-кето-2-пентаналь используют на следующей стадии. (С) 2-Метил-З-тиоацетилфуран. В трехгорлую колбу на 12 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и воронкой для добавления реагентов помещают 2950 мл изопропенилацетата и 2 мл концентри-. рованной серной кислоты. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и раствор неочищенного 3-тиоацетил-4-кетопентаналЯ1 (587 г), полученного в части (В), в 1170 мл изопропенилацетата добавляют на протяжении 35 мин. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 40 мин добавляют бикарбонат натрия (35 г) и удаляют избыток изопропенилацетата в вакууме. Давление постепенно уменьшается от 200 до 30 торр по мере того, как температура реакционной смеси падает от до , при этом значении температура поддерживается до тех пор, покаобъем реакционной смеси не будет около 1500 мл. 1,.теркал далее концентрируют в вакууме (температура бани и 5 торр) до образования темно-коричневого масла. Концентра:т разбавляют 750 мл бензола и промывают 250 мл воды. После сушки над сульфатом натрия и удаления растворителя в вакууме (температура бани 4О-50 с и давление 10 мм рт.ст.) получают 647 г темно-коричневого масла. Перегонка данного масла дает 26,8 г вещества, кипящего при 67-70с при 1,1 мм рт.ст., которое представляет 62% 2-метил-З-тиоацетилфурана. Перегонка дает 150 г 2-метил-З-тиоацетилфурана 86%-ной чистоты,при определении методом ГЖХ кипящего при 73-76°С при 5,86,2 мм рт.ст. (Д) Гидролиз 2-метил-З-тиоацетилфурана в 2-метил-З-фурантиол. 5%-ный раствор (1500 мл) гидроокиси натрия в воде нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Когда начинается стекание флегмы, добавляют 151 г 2-метил-З-тиоацетилфурана в течение 15 мин,.Через 5 мин нагревание прек щают и смеси дают охладиться Когда температурадостигает , 258,1 г моногидра а кислого вторичного фосф та натрия и 10 мл уксусной кислоты добавляют к смеси. После того, как соль растворится, смесь экстрагирую метиленхлоридОм (3x250 мл)«После сушки метиленхлоридных экстрактов фильтрованием через сульфат натрия и промывки сульфата натрия 100 мл метиленхлорида, объединенные метиле хлоридные растворы концентрируют в вакууме ( при 25 мм рт.ст.), д вая 94,8 г неочищенного 2-метил-З-фурантиола. Перегонка дает 64,8 г 2-метил-З-фурантиола, кипйщего при 55-66 С при 41-42 мм рт.ст. Формула изобретения 1, Способ получения замещенных незамещенных производных 3-тиофура общей формулы 1 -jj 7 где Rg- низший алкил или атом водорода, ацил, низший алкил, атом водорода, бензоил, фур циннамоил или пивалоил, атом водорода, отличающийся тем, что -ен-1,4-дион формулы 11 у( / О Кг R имеют вышеуказанные где R, значения, подвергают взаимодействию с тиолом формулы Я где Н„ имеет вышеуказанные значени при температуре кипения реакционно реды, причем, когда R - атом водоода, то процесс проводят в присуттвии органического основания и поученный 2-тиозамещенный 1,4-дион ормулы 1Y -рЧ Лт 10 О г где R , Rg, Rj и R имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в присутствии циклизующего агента и кислотного катализатора при температуре кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт и/или, когда Rg - ацил, или арил, при необходимости подвергают его основному гидролизу в водной или водно-спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта формулы. I, где R.J -атом водорода, 2.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве органического основания используют, пиперидин, пиридин, триэтиламин, хинолин или СХ--ПИКОЛИН. 3.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве циклизующего средства используют изопренилацетат. 4.Способ поп,1, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют серную или соляную кислоту. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. М,, 1953, Иностранная литература , т,1, с,104.