Способ получения -метилбензиламино -1-бутанола Советский патент 1979 года по МПК C07C91/04 

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения (S) 2-(S)- оС-метилбензиламино -1-бутанола, являющегося ключевым полупродуктом для синтеза высокоактивного антитуберкулезного препара та этамбутола, представляющего собой ( + ) -форму 2,2- (этилендиимино) -ди-1-бутанола, Известен способ получения (S) 2-(S)- оС-метилбензиламино -1-бутанола, заключающийся в том, что 1,2-бутандиол микробиологически окисляю в 1-окси-2-бутанон, которым затем восстановительно алкнлируют (-)- об-метилбензиламин путем каталитического гидрирования под высоким давлением и в -присутствии высокоактивного йалладиевого катализатора (11.1-окси -2-бутанон, помимо микробиологического окисления,может быть получен химическим путем - дегидрированием 1,2-бутандиола над окисью меди при 180°С 2 или гидролизом 1-хлор-2-бу танона 3 с выходом 45-50%. Выход (S) 2- (S)-сзС-метилбензиламино1-1-бутанола составляет 34-40%. К недостаткам этого способа можно отнести проведение селективного окисления микробиологическим путем, связанное с громоздкостью аппаратуры, длительностью процедуры (несколько дней), применение специфически-х ре гентой и условий. Более приет ллемым является способ получения (S)2-(S)- сС-метилбензиламиноТ-1-бутанола, основанный на алкилировании (-)- оС-метилбензиламина ( + )-амидом сХ--броммасляной кислоты с последующими этерификацией и восстановлением получаемого об-метилбензиламиномасляногЪ эфира с помощью комплексных гидридов металлов, напри-мер NaBH4.l4 Все промежуточные соединения, получаемые на различных стадиях данного способа, содержат два асимметрических атома углерода, что указывает на существование двух диастереоизомерных форм этих соединений, разделение которых может быть в принципе осуществлено на различных стадиях. Общий выход целевого продукта, считая на (+)-амид оС-броммасляной кислоты, составляет -J 40-42%. Однако и этот способ имеет ряд существенных недостатков, основными из которых являются многостадийность, применение таких взрыво- и огн-еопасных вещес.тв, как гидриды металлов, относительно низкий выход целевого продукта. Целью настоящего изобретения явля ется упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается за счет того, что (S) (-)- оС-метилбензиламин подвергают взаимодействию с 1-бром-4-окси-1,2-бутадиеном при температур 60-80°С с последующим каталитическим гидрированием образующегося (R) (S) 2-.(S)-сС-метилбензиламино -З-бутин-1-ола и обработкой получен ного продукта минеральной кислотой. Согласно изобретению, описываетс способ получения (S)2-(S)- оС-метил -бензиламино -1-бутанола, заключающийся в том, что (S) (-)- сС-метилбензиламин подвергают взаимодействию с 1-бром-4-окси-1,2-бутадиеном при температуре 60-80 0 в течение 10-20 в присутствии акцептора выделяющейс бромистоводородной кислоты. В качест ве акцептора используют триэтиламин или исходный (S)(-)- о -метилбензиламин взятый в избытке и возвращаемый и реакционной смеси после ее .обработки в неизменном виде.. Промежуточный ацетиленовый продукт выделяют известными приемами в виде диастереомерной смеси (R) (S) 2-(S)-метилбензиламино -З-бутин-1-олов, Этот прсмежуточный продукт подвергают каталитическому гидрированию в присутствии обычных катализаторов гидрирования, таких как 5% .Pd/C или ;его смесь с 10% Ru/0 в абсолютном спирте. В ЭТИХ условиях протекает лишь селективное восстановление тро ной связи с образованием диастереомернрй смеси (S)(S)- и (R)(S)-2-( оС-метилбензиламино)-1-бутанола, причем для этой цели можно использо вать неочищенный промежуточный ацетиленовый продукт. Вьаделение целево го продукта (S)2-(S)- оС- метилбен зиламино -1-бутанола, проводят путем кристаллизации диастер омерных соле легко образующихся при действии мин ральных кислот, например соляной ки лоты или бромистоводородной кислоты в органических растворителях - этил ацетате -или смеси ацетона с эфиром (5:;1). Выход целевого продукта составляет 52-г58%. Исходный 1-брс -4-окси-1,2-бутадиен получают из продуктов бромирования винил ацетилена а|утем простых операций ацетилирования и сякыления по известной методике, не тре бующей применения специальной технической аппаратуры и специальных методов очистки. Пример. Получение (8)2-(S)- сзС-метилбеязиламино -1-бутанола. а. Получение (R) (S) 2- (S)- с метилбензиламино -3-бутим-1 олов. Раствор 1,5 г (0,01 моля) 1-бром 4-окси-1,2-бутадиена и 6,0 г (2,5-3-кратный избыток) (-)- о -метилбензиламина нагревают на водяной бане при 60-65 0 в течение 12-14 ч до полного исчезновения в реакционной смеси исходного 1-бром-4-окси-1,2-бутадиена (контроль по ГЖХ). К смеси добавляют 20 мл 2 н. НС1, нейтральные примеси экстрагируют а кислотную часть упаривают наполовину, при охлаждении медленно добавляют 40%-ный водный раствор NaOH и эйергично суспендируют ( мл) с CHgCi Отгоняют растворитель, затем при 8-10 мм отгоняют избыток (-) - (зС.-метилбензиламийа, 4,1 г (л/85%). Остаток выдерживают при 80-100 С в вакууме при 1-2 мм рт.ст. для удаления остаточных летучих веществ. Получают 1,54 г (81%) изомерной смеси (R- и 8-форм)2-( оС-метилбензиламино) -3-;бутин-1-ола. Содержание основного продукта, по данным капиллярной ГЖХ, составляет не менее 92-94% при соотношении стереоизомеров R- и S-форм 56:44 (стек лянная колонка, d 0,30 мм, 30 м, с жидкой фазой - полиэтиленгликолем .40000, температура 140с) . При перегонке в вакууме продукт частично разлагается. Т. кип. 92100°С/0,5-1 мм,. oCl-n - ( с 2,5, СНдОН). Найдено,%: С 75,92; Н 8,12; N 7,58; .rNO. Вычислено,: С 76,15; Н 7,99; N 7,40. б. Получение (S) 2-Г(Б) - сзС-метилбеньиламино -1-бутанрла. Раствор 5,5 г изомерной смеси 2-( оС-метилбензиламино)-З-бутин-1-ола без дополнительной очистки в 60 мл этилового спирта; в присутствии0,4 г 5% Pd/C гидрируют при комнатной температуре. После поглощения 1300 мл полностью Прекрап ается (в течение 5-6 ч). Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают и остаток перегоняют в вакууме. Получают 4,8 г (выход 86%) смеси Rи S-форм 2-( оС-м тилбензиламино)-1-бутанола, т.кип. 92-96 С/О,5 мм. По данным ИК-спектра и ПМР-анализа, продукт не содержит кратных связей. Для разделения 4,8 г полученной выше стереоизомерной смеси смешивают с 20 мл 47%-ной НВг, умеренно нагревают и упаривают досуха. Разбавляют сщетоном, твердый бромгидрат основания отфильтровывают (5,4 г) и дважды перекристаллизовывают из смеси ацетона с эфиром (5:1) или тилацетатом.:. Получают 2,9 г (выход 76% в пересчете на (R) (S)-смесь) бромгидрата (3)2- ; -(S)- 0 -метилбензиламимо -1-бУтанрла, т.пл. 18б-187°С, .,6° (с 2,5, С1%ОН) . Найдено,: С 52,38; Н 7,31; Вг 29,4; Вычислено,%; С 52 ,56; Н 7,35, N 5,1; Вг 29,14. Для получения свободного основания растворяют 2,9 г бромгидрата в 5 мл воды и подщелачивают концентрированны раствором NaOH, освободившееся основа ние амина экстрагируют 3x30 мл CHgClg сушат и получают 19,6 г оптически чис того (S) 2- (S) - сС-метилбенэиламино -1-бутанола, -54,6° (с 2,5, СНдОН). Обишй выход составляет 58%.в расчете на взятый dL-бромалленовый спирт. Пример 2. Получение (S) 2t (S)-A -м;етилбензиламино -1-бутайола. Раствор 1,21 г (0,01 моля) (-)- Х-метилбензиламина, 4,5 г (2,5-3-кратный избыток) 1-бром-4-окси-1,2-бутадиена, 2,0 г (0,02 моля) триэтнламина нагревают при 80°С и течение 15-18 ч до полного исчезновения в реакционной смеси исходного оС-метилбензиламина (контроль по ГЖХ) . Реакционную смесь раэбазляют 40 мл бензола и экстрагируют 3x30 мл 2н.соляной кислотой. Нейтральный слой сушат MgSO и выделяют 2 ,4 г {л/ 80 %) исходного бромаллеиового спирта. Кислотную часть насьидают поташом, экстрагируют бензолом и после отгонки астворителя и выдерживания в вакууме при 1-2 ми при нагревании получеиот 146 г (77%) смеси R- и S-форм Й-( оС7метилбензиламйн6)-3-бутйн-1-ола Для гидрирования 1,4 г этой смеси в 26 мл абсолютfi,s)ro этилового спирта присутствии 0,2 г катализатора 9,5% Ru и 0,5% Pd на угле встряхивают в атмосфере Н при комнатной температу65,2; 4 ре в течение 2,5 ч до исчерпывающего гидрирования тройной связи (контроль по ГЖХ) и получают 1,2 г (выход 85%1 смеси, стереоизомерных форм 2-( оС-метилбенэиламино)-1-бутанола, из которой по методике примера 1 выделяют 0,53 г оптически активного основания (S) 2- (§.) - оС-метилбензиламино -1-бутанола. Общий выход составляет 52% в расчете на взятый (S)(-)- сб-мётилбензиламин. Формула изобретения Способ получения (S)2- (S) - сзС-метилбензиламило -1-бутанола из (S) (-) - с --метилбензиламина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, (S) (,-1-оС втилбёнзиламин подвергают взаимодействию с 1- бром-4-окси-1,2-бутадиеном при температуре 60-80 0 с последующим каталитическим гидрированием образующегося (Я)(S)2-t(S)- оС-мeтилбeнзилaминo -3-бyтин- -oлa и обработкой полученного продукта минеральной кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент Швейцарии 502300. кл. С 07 С 91/04, 1971. 2.Reppe W. Этинилирование. Ann., 1955, 51, с.68. 3.Данилов С.Н., Тихомирова Н.С. Оксикетоны с первичной спиртовой группой. -ЖОХ , 1954, 2J, с.458. 4. Патент СССР 305647, кл с 07 С 91/06, 04.06.71.