"Гомополимеры замещенного глицидамида и/или его сополимеры с окисью этилена в качестве модели плазмозаменителя и способ их получения Советский патент 1979 года по МПК C08G65/22 C08G65/26 

вания этих полимеров, в качестве моделей плазмозаменителей. Целью изобретения является получение высокомолекулярных, гомо- и сополимеров замещенных глициламидов однородной структуры, только с простой эфирной связью, которые можно использовать в качестве модели плаз|юз аменителя. Достигается она тем, что замещенный глицидамид или его смесь с окись этилена полимеризуют в растворе хлор бензола в присутствии смеси триэтиламмония, водаа и окиси этилена, взятых в молярном соотношении 1:0,5-1:1-3 соответственно. Предварительно готовят каталитическую систему: к раствору триэтиламмония в хлорбензоле медленно прили вают рассчитанное количество водного хлорбензола и затем добавляют донор - окись этилена. Каталитическую смесь выдерживают в течение часа при для завершения реакции, после чего загружают мономеры. Ампул запаивают и помещают в термостат при 70°С; время полимеризации 24 ч. Поли мер переосаждают из бензола петролейным эфиром, сушат в вакууме при 50°С,затем растворяют в воде, остатки катализатора отделяют центрифугированием. Полимер лиофилизуют. Вязкость определяют в воде при 25с. Сополимеризация глицидамида с окисью этилена дает возможность модифицировать состав и структуру гете рополимеров с целью регулирования скоростей их расщепления, а следовательно и выведения из организма. Пример 1. В токе сухого арго в ампулу вводят 0,088 г (0,000775 мо ) в хлорбензоле и эквимолеку лярное количество воды - 0,014 г (0,000776 моль). После взаимодействи А1(С2Н5)5 с водой вводят при охлаждв нии 0,044 г (0,0010 моль) раствора окиси этилена в хлорбензоле. Молярно соотношение компонентов А1(СзНу)-HjO окись этилена - 1:1:1,3. Каталитичес ким комплекс выдерживгиот в течение часа при 20°С. После чего добавляют 1 г (0,005 моль) Ы,Ы-диэтил-3-фенилглицидамлда в 5 мл хлорбензола. Полимеризацию ведут и запаянной ампуле 24 ч при . ПОЛИМ.5Р осаждают петро лейным эфиром, сушат в вакууме при , затем растворяют в воде. Выпавшую гидроокись отделяют центрифугированием. Полимер лиофилизуют до постоя ного веса. Выход 0,65 г (65%) .п. 3,6. Вычислено.,% С 71,2; Н 7,82; N 6, Найдено,%: С 72,0; Н 8,12; N 6,43 Пример2. По методике поимера 1 в ампулу водят 0,888 г .(0,000776 моль) А1(С, Н5)5 в хлорбензоле и 0,0007 г (0,000386 моль) вод После взаимодействия Al(Cj,H5)3 с водой вв.одят при охлаждении 0,088 г (0,002 моль) раствора окиси этилена в хлорбензоле. Молярное соотношение компонентов: А1(С,Hj) - окись этилена, 1:0,5:2,5. Каталитический комплекс вьвдерживают в течение часа при 20°С после чего добавляют 1,5126 г (0,007 моль) ы,Н-диэтил-3-фенилглицидамида. Полимеризацию ведут 24 ч при . Полимер вьделяют методом, описанным в примере 1. Выход 1,125г (75%) ; 4,0 Вычислено,%: С 71,2; Н 7,82; N 6,39. Найдено,%: С 70,90; Н 8,13; N 5,84. Пример 3. В токе сухого аргона в ампулу помещают 0,088 г (0,000776 моль) Al(CjHg)5 в хлорбензоле и 0,014 г (0,000776 моль) воды. После взаимодействия Al(C2Hy)j с водой при о хлаждении вводят сначала сокаталитические количества окиси этилена в хлорбензоле - 0,088 г, (0,002 моль) окиси этилена. Молярное соотношение компонентов: Al(C2H5)j - окись этилена, - 1:1:2,5. Каталитический комплекс выдерживают в течение часа при . После чего вводят мономеры: 1 г (0,005 моль) Ы,Ы-диметил-3-фенилглицидамида в 5 мл хлорбензола и 2,8 г (0,08 моль) окиси этилена. Процесс ведут при 70°С. Сополимер переосаждают из бензола петролейньм эфиром, сушат в вакууме. Затем полимер растворяют в воде, выпавшую гидроокись отделяют центрифугированием. Полимер лиофилизуют до постоянного веса. Выход 3,23 г (85%), N - 1,93, что соответствует составу сополимера (ОЭ-ГА 92-8 (мол.%), (П - 3,5. П р и м е р 4. По методике примера 3 в ампулу вводят 0,08В г (0,000778 моль) AKCjHg) в хлорбензоле, 0,007 г (0,000389 моль) воды и 0,088 г (0,002 моль) окиси этилена, молярное соотнесение компонентов 1:0,5:2,5. После приготовления каталитического комплекса вводят мономеры; 1,06 г (0,005 моль) Ы,П-диэтил-3-фенилглицидамида и 1,76 г (0,04 моль) окиси этилена. Сополимеризацию проводят при 70°с 24 ч. Осаждение и обработку полученного сополимера проводят как в примере 3. Выход 2,59 г (92%).. N - 3,82, что соответствует составу сополимера ОЭ-ГА 77-23 (мол.%). rj - 2,8. Пример 5. В токе аргона в ампулу помещают 0,088 г (0,000776 моль) в хлорбензоле и 0,014 г (0,000776 моль) воды. После взаимодействия AltC2H5)j с водой при охлаждении вводят сначала сокаталитическое количество окиси этилена в хлорбензоле - 0,096 г (0,0022 моль) окиси этилена. Молярное соотношение компонентов: Al(C2Hg)H2O - окись этилeнa - Г:1:3 . Каталитический комплекс выдерживают в течение часа при 20°С, после чего вводят мономеры: 1 г (0,005 моль) Ы,М-диметил-3-фенилглицидамида и 1,4 г (О, (13 моль) окиси этилена. Процесс ведут при . Сополимер осаждают петролейным эфиром, сушат в вакууме. Затем растворяют в воде, выпавшую гидроокись отделяют центрифугированием. Полимер лиофилиэуют до постоянного веса. Выход 2,16 г (90%). N 5,9, что соответствуют составу сополимера ОЭ-ГА 25:75 (мол,%). П 1 - 2,0.

Пример 6.в токе сухого аргона в ампулу помещают 0,0044 г (0,000389 моль) AKCjHs) в хлорбензоле и 0,0035 г (0,000194 моль) воды в растворе хлорбензола. Затем при охлаждении вводят окись этилена 0,044 г (0,001 моль). Молярное соотношение компонентов: Al(C2H5)j: окись этилена,- 2:0,5:2. После выдерживания комплекса ПРИ в течение часа, добавляют 2 г (0,0125 моль) . Н,Ы-диэтил-3-метилглицидамида в растворе хлорбензола. Полимеризацию ведут в запаянной ампуле 24 ч при 70 Полимер обрабатывают по методике примера .3. Выход 1,61 г (80%).,

Вычислено,%: С 61,15; Н 9,55; N 8,95.

Найдено,%: С 60,9; Н 9,5; N 8,5.

Гомо- и сополимеры глицидамидов представляют собой каучукоподобные полимеры белого цвета, хорошо растворяются в воде, спирте, диметилформамиде, диметилацетамиде и ограниченно в ароматических углеводородах. Нетоксичны в дозах 600 мг/кг. Относительная вязкость 0,5-1%-ного раствора 1,5-2,0.

Данные ИК-спектроскопии подтверждают структурную формулу полимера.

В мономере N,N-диэтил-3-фенилглицидамида присутствуют следующие характеристические полосы: 1640 см карбонильная амидная группа: 1270 см группа -N ; 700 и 760 CN(- фенильная группа, 1220 м и 890 см эпоксидное кольцо, в полимерах глицидаидадов полностью отсутствуют полосы 1220 и 89СГсм, а вместо этих полос появляется широкая полоса при 1100 , характерная для простой эфирной связи ( - О - С) . Эти данные подтверждают, что полимеризация осуществляется за счет раскрытия эпоксидного кольца. Остальные характеристические полосы сохраняются в полимере.

Использование предлагаемой нами каталитической системы: А1(С2Нд) - донор, - позволяет получить полимеры высокого молекулярного веса, а использование замещенных глицидами &ов в отличие от незамещенных позво 1яет получить полимеры однородной структуры, т.е. только с простой эфирной связью без примеси структур с вторичной амидной связью. Указанные выше отличия позволяют использовать предлагаемое высокомолекулярные замещенные глицидакмды в качестве моделей плазмозаменителей.

Предварительные испытания полиглицидамида в качестве модели плазмо.заменителя показали, что предлагаемые полимеры и сополимеры соответствуют требованиям, предъявляеьвз 1 в настоящее время к плазмозаменителям. РНИ не токсичны (переносимая доза 600 мг/кг), апирогенны (при многократном введении не наблюдалось повышение температуры у мышей) хорошо растворяются в воде и физиологических растворах и относительная вязкость водных растворов (1,5-2,0) при концентрациях 0,5-1 вес.% близка к вязкости плаз1 ы крови человека (1,7-1,9).

Ы,Н-диэтил-3-фенилглииидамид и Ы,Ы-диэтил-3-метилглицидамид и их сополимеры с окисью этилена подвергаются значительной деструкции под действием имидазола и его производных. Это указывает, что такие полимеры должны подвергаться биодеструкции, поскольку в организме имеется значительное количество гидролитических ферментов., которые в качестве активного начала содержат имидазолькые циклы.

Для сравяения проведен гидролиз гетероцепного полиглицидамида и карбоцепного полиакриламида под действием имидазола в одних и тех же условиях (температура , время 12 ч, растворитель - вода, навеска полимера 0,5 г). Результаты испытания приведены в таблице.

N,N,-диэтил-3-фенилглицидамид

Сополимер N,N-диэтил-3.-фенилглицидамида с

окисью этилена

Полиакриламид

1,67

1,10 1,95

Из приведенной таблицы видно, что вязкость гомо- и сополимеров глицидамида уменьшилась почти в два раза, 9 вязкость полиакриламида почти не изменилась.

Формула изобретения

где

с молекулярным весом 50000-150000 в качестве модели плазмозаменителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2.J.Chem. Soc.Jap. Jnd. Chem. Sect, 70, № 10, 1808, 1967.