@ -[ @ -(Диметиламино)-алкиламино] алкиламиды оксиминоуксусной кислоты или их соли,обладающие антикурарным действием Советский патент 1982 года по МПК C07C251/38 A61K31/16 A61P39/02 

Изобретение относитез к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу (диметиламино)-алкш1амино 3 алкиламидов оксиминоуксусной кислоты, обладающих йнтикурарным действием. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине. Известные моноаминоалкиламиды оксиминоуксусной кислоты общей формулы (CH,j)pN-HCOCH NOH (f) где n 2-7. R и различные радикалы не содержащие аминогрупп 1, 2. также обладают антикурарным действием, однако их антикурарная активность значительно ниже, чем у предлагаемых соединений. Известные параметры, обладакяцйе «1нти.курарным действием (прозерин, тензи Л ОН и др.) принадлежат к антихолинэстеразным веществам, обратимо ингибирующим холинэстеразу, что влечет за собой нежелательные побочные эффекты (тахикардия, слюноотделение, бронхоррея и др.) и требует дополнительного медикаментозного, лечения 3, 4, Другой существенный недостаток антихолинэстеразных средств - невозможность их введения больным на фоне тотальной релаксации. Целью изобретения является улучшение антикурарного действия препаратов без побочного вредного эффекта, понижение токсичности препаратов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются новой химической структурой )-(диметиламино)алкиламино Ц алкиламидов оксиминоуксусной кислоты, которая выражается следующей общей формулой:

( CiH3)2N|dH2)nK(dHz)mNHd , или Процесс проводят либо без растЕ10рителя и без нагревания - путем выдержи,вания смеси реагентов не менее 48 ч при температуре 15-25°С VLSK. указано ДЛЯ случая получения моноаминоалкиламидов обшей формулы {I) f23, либо в присутртвии органического pactвopит6ля, нагример безводного эфира, путем нагреванря в течение 12ч при 35-40 С. Выходы оснований 85-95%. Кристаллические соли (предпочтительно дихлоргидраты) полУ-чйй Жз .К1эисталлическнгх или маслообразных оснований обычным способом .5 ik;-i:. -..- - - - лутем обработки последних pacirBOpoW кис лоты ь спирте с последующим фильтрованием (иногда йосле предварительного добавления эфира). Выходы солей в расчете на основание 88-98%. Для всех полученЖГХ кристаллических рсноваш и солей данные элементного анализа (С, Н, N , С8) ШЬтйетствуют расчетным величинам в пределах допустимьтх отклонений (iO,3 0,5%), В случае необходимости, например при получении образца Препарата, преднаЗНйченного ОЛЯ испоййэоёания в клинике, основание я/или сртш можно перекристаллизовать из подходящегорастворителя .П p Й M e p. -(Диметиламино)-пропиламино пропиламид оксиминоуксусной кислоты (дамоксим), а) Смешивают при охлаждении водой 11,7 г эталового эфира оксиминоуксусной кислоты и 15,9 г (диметиламино) 1фопш1амино } пропшхамина, образовавшук Си гомоге1№ую смесь остйвпяют в закрытие сосуде на 48-7 2 ч при комнатной температуре (15-25°С). Реакционная Смесь постепенно кристаллизуется. Ее обрабатывают сухим эфиром, отфильтро ШёёЬт, ЬснЬ1вайие прЪмывают эфйрШ и высушивают. Выход кртсталлического boп 2-6, . R H, CHj, х соли. Н01Г-бнс ооёгН5+НгК()у(2)(Нз) : :. . .. . ...- . ,:.:;;.;-;: ,.;,: .:-(ciH3)2i(ciH 2)пК() Щс о ,с1 zH.5 он - : - - 5 Указанные соединения обшей ( I ) получагот конденсацией эквимолярных количеств этилового эфира оксиминоуксусной кислоты и соотве тс твугощего триамина по схеме: 0. F нования 21,2 г (92%). После перекристаллизации из бензола или ацетона, т, пл. 95-96С. ,. б) К раствору 32 г этилового эфира оксиминоуксусной кислоты в ЗО мл . сухого эфира при охлаждении водой и перемешивании прибавляют постепенно раствор 43 г упомянутого в (а) амина в 40 мл эфира с такой скоростью, чтобы .температура реакционной смеси не превышала 10-15 С. Образовавшийся раствор кипятят при перемеши.вании с обратным холодильником, в течение 12 ч. Выпавший Кристаллический осадок отфильтровывают с добавлением 230 мл сухого эфира и промывают на фильтре эфиром (2-25 мл).Вь1ход бснования 51,2 г. Дополнительное количество основания (2,5 г) выпауцает из эфирньгх маточников после их хранения в течение 7-10 дней. Общий выход основания с т. пл. 90-94 0, 86,5%. Для получения дихлоргидрата (препарата дамоксим) 31 г неперекристаллизованнрго основания растворяют в 150 мл , абсоп1отнЬг6 спирта, добавляют 0,8 г ак tflBtfpbSaWiaorb угля, перемешивают 10 мин и фийьтруютГК фильтрату при охлаждег fj 9 j/ri jiJLJ A|.rt 1J , . V/WVJlCITVMv; нии водой и. перемешивании постепенно прибавляют. 35 мл 33%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном спирте. Кристаллический продукт-отфильтровывают, промывают 10 мл абсолютного спирта и высушивают. Выход 36 г (88,5% в расчете на основание), т.пл. 185-186°С. Этот продукт перекристаллизовьшают из ; водного спирта (200 мл спирта + 5 л воды) с добавлением активированного угля. Выход 31 г (76% в расчете на основание), т. пл. 185-187 С Препарат представляет собойбелый или белый слегка желтоватым оттенком по56рошок, легко растворим в воде, очень ма ло растворим в безводном этиловом спир те, не растворим в ацетоне, бензоле, эфире,Аналогичным образом получены основания и соли остальных соединений фор)мулы ( 1J ). Строение полученных Соединений формулы ( П ) подтрерждается их спектраль ными характеристиками. В ИК-спектрах оснований (в ) присутствуют зсарактеристические полосы групп С О (167О-1680 СМ--1), С N (163Q 16 40 см , иногда в виде плеча на полосе С О), N- О- (1020-1080 см- и (широкие полосы 1850-1900, 2500-2600 см ). Наличие полос, отвечаю щих ионизированным группам, связакгб с характерной для аминоалкиламидов оксиминоуксусной кислоты таутомерией типа: ч(i)xN-NHCOCH NDH 5:±)NH NHCOCH Ntf В спектрах ПМР водных кислых раствором (DrtO,,) имеются характеристические сигналы в области о 2,8-3,Ом.д. (протс(ны СНэ- Н групп) и c/ 7,6 7,8 М.Д. протоны СН М-групп). . . Для фармакологических исследований использовали воцнью растворы солей. Равноценные свойства присущи водным растворам, соответствующей кониент рации, полученным путем нейтрализации основания эквивалентным количеством соляной кислоты. Краткая химическая и фармакологическая характеристики предлагаемых соединений формулы (И ) даны в табл. 1 и 2 Их токсичность выражена в величинах ЛДдо в мг/кг для крыс (внутримышечное введение. Антикурарная активность охарактеризована степенью восстановления амплитуды сокращения икроножной мышцы кошек, достигаем;ой за трёхминутный период после введения препарата (10 мг/кг внутривенно). Восстановление до 10% от исходного уровня характеризуется сймвй- 53+ , от 10 до 30% - ++, более лом 30% - +++. Степень восстановления обеспечиваема в идентичных условиях известными йналоами предлагаемых соединений, обладающими антикурарной активностью ( СНз|П 2-7), не превышает 10-20% (п 7 ++ п. 2-6 ). Как следует из данных, приведенных в табл. 1, все предлагаемые соединения обладают антикурарной активностью. Среди них многие (№№ 3-7 11-13, см. табл. 1) сочетают высокую активность с крайне низкой токсичностью (ЛД502000). Токсичность этих послед™ в 5000-7500 раз ниже токсичности наиболее распространенного в практике антикурарного препарата-ттрозерина (ЛД5оС 38 мг/кг). . . Один из предлагаемь1Х препаратов дамоксим (№ 5), сочетающий высокую антикурарную активность, низкую тойсич -о ность.и синтетическую доступность сопоставлен с прозерином (см. табл. 2). бее предлагаемые соединения пЬлучейы одним и тем же способом с близкими выходами. Синтетическая доступность определяется поэтому предществующигуШ эта1Шмй синтеза - доступностью и стоимостью исходного сырья и методами получения исходных-(диметиламино) алкиламино алкиламянов. Препарат дамоксим и большинство остальных предлагаемых соединений .в отличие от прозерина и других Известных аитйкурарных средств не обладают антихолинэстеразным действием в терапевтических или близких к ним концентрациях . Константа ингибирования ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека ( Ki ) для дамоксима равна 1,8-Ю тогда как соответствующая величина для прозерина в loop раз выше.

664455

Характеристика соединений формулы (О ) и Их солей

8

Таблица 1

..Продолжение табл. 1

Н

14

CPTj

15

В скобках указано число опытов.

Формула и 3 о б р е т е н и э 171 - ио -Шиметиламино)алкилами

((нз)2 (Н2)к(енг).ёос5н 1яон:,

++ 17001 80

7001 80

98-100

Масло

Метанол

но}апкш1амиды: оксиминоуксусной кнсаоты обшей формз лы . . Для соединений №№ 1-6, 8-14 приведены данные для дихлоргидратов. Соединения №№ 7, 15 охарактеризованы (т.пл. анализ) в виде хорошо кристаллизующихся и негигроскопичньхх кислых оксалатов (1. 2Н,С204.). Из за токсичности щавелевой кислоты фармакологические, испытания (токсичность, антикурарная активность) этих-двух препаратов приведены на тартратах (гигроскопичны). Фармкомт-етом МЗ СССР препарату присврено название дамоКсим. , Соль гигроскопична. Влияние прозерина и дамоксима на блокирующее действие d -тубокурарина. Таблица 2 6 где n 2-6; ;ms 2-6} R H, CHj, или их сопи, обладающие антикурарной активностью. 2. Дихлоргидрат 3-Гз-(диметиламино) 1фопиламино 1 пропиламида оксйминоуксусной кислоты, обпадаюший антикурарной актегБностью. Источники информации, п|ринятые во внимание при экспертизе 3 1.Авторское cвидeтertьcтвo СССР № 205831, кл. С 07 С; А 61 С 1967. 2.Сомин И. Н., Кузнецов С. Г. Реактиваторы холинэестеразы П. Амиды оксиминоуксусной кислоты. Хим. фарм. ж., 1968, с. 8, 39. 3.Харневич Д. А. Новые курареподобные и ганглиоблокируювдие средства. М., Медицина, 1970.. -4. Кованев В. А., Ежов Ю. С., Ганина С. С. Вест. АМН СССР, 1971, № 7, с. 59. ..