(Ь4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3,2-С)-ИЛИ
(2,3-С)-ТИЕНОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R - алкил с 1-3 атомами углерода подвергают взаимодействию с амином формулы (V) п HNVR где R и К„ имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от до +15°0 с последующим выделением целевого продук та в свободном виде.или в виде соли например хлоргидрата.или оксалата. В качестве инертного растворител используют хлороформ,хлористыймети лен .и бензол. Пример 1.6 -Метиламинокар бонил- ( 3, 2-с)-тиенопиридин. К раствору 10 г (0,050 моль)б-карбокси- (3, 2-е) -тиенопиридина и 5,6 г (0,057 моль) триэтиламина в 500 мл сухого хлороформа медленно д бавляют при 10°С и интенсивном пере мешивании 6,2 г (0,057 моль) этилхл формиата. По окончании добавления п ремешивание продолжают 40 мин при комнатной температуре, после чего к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2 г. (0,064 моль) метиламина в 50 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной тем пературе 4 ч, отгоняют досуха растворитель, извлекают остаток эфиром. Эфирную фазу промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сущат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензол - диизопропило вый эфир. Получают светло-розовые кристаллы с т.пл. 99°С. Выход 79%. Пример 2. б-р-Диметиламино этиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопири дин. К раствору 10 г (0,056 моль) 6-карбокси-(3,2-е)-тиенопиридина и 5,6 г(Ь,057 моль) триэтиламина в 300 мл сухого хлороформа медленно добавляют при интенсивном перемешивании, поддерживая при этом температуру 10°С, 6,2 г (0,057 молк) этилхлорформиата - По окончании доба ления перемешивание продолжают 40 мин при комнатной температуре, пасле чего к реакционной смеси добавляют по каплям 5,4 г (0,061 моль Ь-диметиламиноэтиламина. Реакционну смесь выдерживают при комнатной тем пературе . 3 ч.30 мин отгоняют досуха растворитель и извлекают остаток 1 н. соляной кислотой. Водную кисло ную фазу промывают сначала эфиром, затем подщелачивают 6 н. едким натром и экстрагируют хлористым метиле ном. Полученный экстракт хлористого метилена сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Ма лообразный остаток подвергают очис ке через его дихлоргидрат. Получаю светло-коричневые кристаллы с т.пл 70° с (изопропанол - метанол) . 75%. Пример 3. 4-п-хлорфенил1-пиперазинил-5-карбонил-(2,3-е)тиенопиридин. К раствору 12 г (0,067 моль) 5-карбокси-(2,3-е)-тиенопиридина и 6,9 г (0,068 моль) триэтиламина в 250 мл сухого хлороформа медленно обавляют при интенсивном перемеивании, поддерживая при этом темературу 10°С, 7,3 г (0,068 моль) этилхлорформиата. После окончания добавления перемешивание продолжают 50 мин при комнатной температуре, после чего добавляют по каплям 13,2 г (0,067 моль) п-хлорфенилпиперазина, растворенного в 50 мл хлороформа. Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре 5 ч отгоняют досуха растворитель и извлекают остаток хлористым метиленом. Хлористометиленовый экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Получаемые кристаллы подвергают очистке хроматографическим методом на колонке с окисью кремния (элюэнт- - этилацетат) . Получают белые кристаллы с т.пл. 170с (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 41%. Пример 4. 6-Этиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин.. Соединение получают аналогично примеру 1 из 6-карбокси(3,2-е)-тиенопиридина и этиламина. Получают кристаллы светло-коричневого цвета с т.пл. 110°С (диизопропиловый эфир). Выход 87%. Пример 5. 5-Изопропиламинокарбонил-(2,3-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1 из 5-карбокси-(2,3-е)-тиенопиридина и изопропиламина. Получают кристаллы светло-коричневого цвета с т.пл. (диизопропиловый эфир). Выход 80%. Пример 6. 6-н-Бутиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 2 из 6-карбокси-(3,2-е)-тиенопиридина и н-бутиламина. Хлоргидрат вещества имеет вид оранжевожелтых кристаллов с т.пл. 104°С (ацетонитрил). Выход 55%. П р и м е р . 7. 6-Октиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1 из 6-карбокси-(3,2-е)-.тиенопиридина и октиламина. Получают кристаллы белого цвета с т.пл. 63°С (диизопропиловый эфир). Выход 54%. П.р и м е р 8. 6-Диметиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 6-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридина и диметиламина. Получают белые кристаллы с т.пл. 93°С (диизопропиловый эфир). Выход 5 5 %. Пример 9. 6-Диэтиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1 из б-карбокси-{3,2-е)-тиенопиридина и диэтиламина. Полу чают еветло-коричневые кристаллы с т.пл. 119°С (диизопропиловый эфир) ;Выход 80%.. Пример 10. 1-Пирролидинил -карбонил-{3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1 из 6-карбокеи-(3,2-е)-тиенопиридина и пирролидина. Веще во представляет собой белые криета лы с т.пл. 105°С (диизопропиловый эфир). Вшход 52%. Пример 11. б-Пиперидинока бонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокеи-(3,2-е)-тиенопиридина и пиперидина Вещеетво представляет собой светло коричневый порошок е т.пл. (диизопропиловый эфир). Выход 96% Пример 12. 1-Морфолинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично меру 1, иеходя из б-карбокеи-(3,2-тиенопиридина и морфолина. Вещест представляет собой белые кристаллы с т.пл. 13б°С (бензол - диизопропил вый эфир). Выход 79%. Пример 13. 5-Бензиламинок бонил-(2,3-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбокси-(2,3-е)-тиенопиридина и бензилами Вещество представляет собой еветлокоричневые криеталлы с т.пл. ИЗС (изопропиловый спирт). Выход 75%. Пример 14. б-о-Хлорбензиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси-(3,2-с)-тиенопиридйна и о-хлорбензиламина. Вещество представляет собой светло-коричневый порошок с т.пл. 169°С (метиловый спирт). Выход 58%. Пример 15. 6-Фенэтиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокси- (.3,2-е)-тиенопиридина и фенэтилами на. Вещество представляет собой еветло-коричневые кристаллы с т.пл. (изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир). Выход бб%. Пример 16. б-Аллиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин.. Соединение получают аналогично примеру 1, иеходя из 6-карбокси-(3,2-е)-тиенопиридина и аллиламина Его океалат представляет еобой белы кристаллы с т.пл. (этилацетат Выход 54%. П.р и м е р 17. б-Проппргиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично . примеру 1, иеходя из б-карбокеи-(3,2-е)-тиенопиридина и пропаргиламина. Вещеетво представляет еобой светло-розовые криеталлы с т.пл. 134°С ,(изопропиловый спирт - диизорропиловый эфир). Выход 60%. Пример 18. 6-/Ь-Диэтиламиноэтиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 2, исходя из б-карбокеи-(3,2-е)-тиенопнридина и р-диэтиламиноэтиламина. Дихлоргидрат вещества представляет собой еветло-коричневые кристаллы с т.пл. 145°С (изопропиловый спирт - метиловый епирт). Выход 81%. Пример 19. б-р-Морфолнноэтиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин. Соединение получают аналогично примеру 2, иеходя из б-карбокеи- (3 , 2-с)-тиенопиридина и Ь - (2-амин-оэтил)-морфолина. Вещество представляет собой белые кристаллы с т.пл. 104°С (диизопропиловый эфир -.изопропиловый спирт). Выход 71%. Пример 20. б-J-Димети-ламинопропиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин . Соединение получают аналогично . примеру 2, иеходя из б-карбокси-(3,2-е)-тиенопиридина и -диметиламинопропиламина. Дихлоргидрат вещества представляет еобой светло- коркчиевые криеталлы е т.пл. 14б°С (этанол). Выход 77%. Пример 21. 5-(4-Пиридилметил)-аминокарбонил-(2,3-е)-тиенопиридин . Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из 5-карбокеи-(2,3-е)-тиенопиридина и 4-аминотилпиридина. Вещество представляет собой светло-коричневые криеталлы т.пл. 167°С (изопропанол - диизоропиловый эфир). Выход 78%. Пример 22. б-(4-Пиридилетил)-аминокарбонил-(3,2-е)-тиеноиридин . Соединение получают аналогично римеру 3, исходя из б-карбокси(3,2-е)-тиенопиридина и 4-аминоетилпиридина. Вещество представлят собой оранжевые кристаллы е т.пл. 4б°С (этилацетат). Выход 98%. Пример 23. 5-(3-Метилпиидил)-аминокарбонил-(2,3-е)-тиеноиридин. Соединение получают аналогично римеру 3, иеходя из Б-царбокеи(2,3-е)-тиенопиридина и 3-аминоэтилиридина. Вещество предетавляет еобой ветло-коричневые кристаллы е т.пл. 43С (изопропанол - дийзопропклоый эфир). Выход 73%.
Пример 24iб-(3-Пиридилетйл)-аминокарбонил-(3,2-е)-тиеноиридин, .
Соединение получают .аналогично римеру 3, исходя из б-карбокси -(3,2-с)-тиенопиридина и. 3-аминоэтилпиридина, Вещество, представляет собой светло-коричневые кристаллы, с т. пл. 137°С (зтйлацетат), Выход 55%,
Пример 25. 6-(3-Трифхорметилфенил)-аминокарбонил-(3,2-е}-тиёнопиридин.
Соединение получают аналогично/ примеру 1, исходя из 6-карбокси- (3, 2--с) -тиенопиридина и .м-трифторметиланилина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллыс т.пл, 151°С (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 62%.
П р и м е-р 26. б-(4-п-Toлил-l-пипepaзинил)-кapбoнил- (3, 2-с)-тиенопиридин..
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из карбокси-{3,2-с)-тиенопиридина и .1-п-толилпиперазина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. (изопропанол - диизопропиловый эфир) . Выход 82%..
П р и м е р 27. б-(4-о-Хлорфенил-1 -1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-е)-тиекопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из б-карбокси-(3,2-е)-тиенопиридина и 1-о-хлорфенилпиперазина. Вещество представляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 140°С (изопропанол - дииэопропиловый эфир), Выход 52%4
П р и. м ё р 28. б-(4-м-Хл6рфенил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-с)тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из б-карбокеи-(З,2-е)-тиенопиридина и 1-м-хлорфенилпиперазина. Вещество представляет собой белые кристаллы е т.пл. 157°С (этилацетат), Выход 52%.
Пример 29. б-(4-:п-Метоксифенил-1-пиперазинил)-карбонил-(3,2-е)-тиенопиридин,
Соединение получают аналогично примеру 3,.исходя из б-карбокси-(3,2-е)-тиенопиридина и 1-п-метокеифенилпиперазина. Вещество предетав ляет собойбелые кристаллы е т.пл. 152°с (этилацетат - диизопропиловый эфир). Выход 72%.
Пример 30. 5-(4-о-Метоксифенил-1-пиперазинил)-карбонил-(2,3-с)-тиенопиридин..
Соединение получают, исходя из 5-карбокеи-(2,3-с)-туенопиридина и 1-о-метокеифенилпиперазина, аналогично примеру 3. Вещество предетавгляет еобой еветло-коричневые кристалJib с т.пл. 171°С (изопропанол). Вых.о.а -62%.
Пример 31. б-Карбамил-(3,2-е)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокеи-(3,2-е)-тиенопиридина и аммиака. . Вещество представляет собой белые кристаллы Ь т.пл. (ацетонитг рил), Выход 68%.
П р и м е р 32. 5-Карбамил-(2,3-с)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично ;примеру 1, исходя из 5-карбокеи-(2,3-е)-тиенопиридина и аммиака. Вещество представляет собой белые кристаллы е т.пл. 200с (ацето нитрил). Выход 76%.
Пример 33. 5-Фенэтиламинокарбонил-(2,3-е)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбонил0 -(2,3-е)-тиенопиридина и фенэтиламина. Вещеетвр предетавляет собой светло-коричневые кристаллы с т.пл. 130С (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 79%.
5 Пример 34. б-(4-Бензил-1-пиперазинил)- карбонил-(3,2-е)-тиенопириднн.
Соединение получают аналогично примеру 3, исходя из б-карбокеиQ -(3,2-е)-тиенопиридина и 1-бензилпиперазина. BeaiecTBo представляет собой белые кристалы (дихлоргидрат) с т.пл. (изопропанол - этанол), Выход 49%.
e П-р и м е р 35. б-(3,4-Диметокеифенэтил)-аминокарбонил-(3,2-е)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из б-карбокеи-(3,2-е)-тиенопиридиьа и 3,4-ди ме океифенэтиламина. Вещеетво предетавляет собой белые криеталлы е т.пл. (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 77%.
Пример 36. 5-(3,4-Димeтoкcи5 фенэтил)-аминокарбонил-(2,3-е)-тиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, исходя из 5-карбокси (2,3-е)-тиенопиридина и 3,4-диме0 токеифенэтиламина. Вещеетво представляет еобой .белые; криеталлы е т.пл. 125°с (изопропанол - диизопропиловый эфир). Выход 73%.
Пример 37. б-(4-Метил-1с -пиперазинил)-карбонил-(3,2-е)гтиенопиридин.
Соединение получают аналогично примеру 1, иеходя из б-карбокси-t3,2-е)-тиенопиридина и 1-метилпиперазина. Малеатвещества представляет собой светло-коричневый
порошок с т.пл. 168°С (изопропанол). Выход 83%.
Пример 38. (2-Тиенил)-этиламинокарбонилЗ-(З,2-е)-тиено5 пиридин. Получают аналогично примеру 1 из б-карбокси- (3,2-е) -тиенопири дин и 2-{2-тиенйл)-этиламина. Белые кристаллы, т. пл. (изопропанол). Выход 57%. Пример 39. (2-Тиенил -этиламинокарбонил -(2,3-е)-тиенопиридин... Получают аналогично примеру 1 из 5-карбокси-(2,3-с)-тиенопиридина и 2-(2-тиенил)-этиламина. Белые кри таллы, т.пл. (изрпр.опанол) . Выход 72%.: Пример 40.. б-(1-Пиперазинилкарбонил)-(3,2-с)-тиенопиридии. Получают аналогично примеру 3, из 6 карбокси-(3.,:2-с)-тиенопиридина и избытка пиперазина. Дихлоргидрат кристаллы цвета охры, т.пл. 200 С (метанол -вода). Выход 30.%. . Пример 41. 6-(2-Пиридил)-метиламинокарбонил-(3,2-е)-тиенопи ридин. Получают аналогично примеру 1, из 6-карбокси(3,2-е)-тиенопиридина И 2-аминометилпиридина. Кристаллы бежевого цвета, т.пл. 110С (диизопропиловый эфир - изопропанол). Выход 74%. Пример 42. 5- 2-Пиридил -метиламинокарбонил-(2,3-е)-тиенопиридин. Получают аналогично примеру. 1, и 5-карбокси-(2,3-е)-тиенопиридина и 2-аминометилпиридина. Беловатые кристаллы, т.пл. 95°С (диизопропило вый эфир - изопропанол). Выход 53% Приведенные ниже результаты.фармакологических и токсикологических иееледований иллюстрируют свойства соединений общих формул (I) и {II) как в отношении их токсичности и пр менимос ти, так и в отношении их акт ности в качестве успокаивающих и противовоспалительных средств и ант конвульсантов. . I. Токсикологические исследования.. Соединение Согласно общим формул (I) и (II) обладают превосходной пе носимостью организмом и весьма слабой токсичностью. Что касается острой токсичности, то ЛД-50/24 ч/кг веса тела, определенная согласно сп собу Миллера и Тэйнтера на мышах пр пероральномввеяении,превышает 400 м для всех соединений. ЛД-50/24 ч/кг веса тела, определенная согласно тб7 му же способу, при внутривенном введении для предлагаемых соедине;ний.представлена в табл. 1. .Т .aL б л и ц .а 1 Продолжение табл. 1 пш Кроме того, проведенные опыты по изучению острой, хронической, субхронической и замедленной токсичности для различных животных дают возможность говорить -об отсутствии какой-либо локальной или общей реакции на указанные соединения, возбуждения иЛианомального поведения при биохимических иееледованиях, а также каких-либо отклонений при проведении миквоскопичееких или макроскопических исследований. II. Изучение фармакологических свойств. 1. Активность в качестве успокаивающих средств (седативная активность) . А). Изучение поведения. Данные опыты проводились согласно известному способу Сэмюэла Ирвина. Производные общих формул (I) и (II) вводились мышам перорально в дозе 100 мг/кг. За прошедшими подобную обработку животными наблюдали 4 сут после введения препарата. При этом изучалось и оценивалось их поведение на основании различных физиологических параилетров (температура, сердечная и дыхательная деятельность) . У обработанных животных было замечено отчетливое ослабление моторной активности и мышечного тонуса, а также снижение состояния тревоги и ослабление реакций на шум и на окружающую среду. Б). Влияние на гипнотическое воздействие . Соединения согласно общим форму- ; лам (I) и (II) весьма значительно усиливают гипнотическое воздействие. Введение нескольким группам мышей соединений перорально в дозе 100мг/кг за 30 мин до введения инфрагипнотической дозы пентобарбиталг натрия внутрибрюшинно вызывает, заметное усиение действия барбитурата по сравнению с контрольными животными, не рошедшими обработки указанными соединениями. Число заснувших мышей, реднее время засыпания и продолжиельность сна заметно увеличиваются
у групп.животных, прошедших обработку соединениями. Результаты, полученные при применении наиболее активных соединений, приведены в табл,
Таблица2
ческого синусоидального тока напряжением 120 вольт с частотой 50 периодов в секунду 50 мл. Пропускание электрического тока вызывает конвульсивный криз, каждая из фаз которого (тонизирующая, клоническая и мышечнорелаксационная) хронометрируется. Интенсивность криза оценивается цифрой от О до 4 в зависимости от наличия каждой из фаз и их продолжительности. Изучение продуктов проводится в сравнении с воздействием фенобарбитала, антиконвульсионное действие которого известно (интенсивность криза 2) . У сравнительной группы животных, не прошедших обработку, интенсивность криза максимальная и имеет значение, равное 4. Проведение экспериментов дает возможность отметить, что все соединения общих формул (I) и (II) служат защитными веществами против электрошока.
Средние значения интенсивности криза в пределах каждой группы животных для предлагаемых соединений представлены в табл. 3.
Таблица 3
Воздействие соединений в качестве антиконвульсантов изучалось по отношению кэлектрошоку. При приложении к крысам электрического напряжения, превышающего пороговое электроконвульсионное значение, можно наблюдать экспериментально конвульсионные явления. Проводится одновременно сравнение продолжительности каждой из конвульсионных фаз и интенсивность конвульсионного криза вообще для сравнительной группы животных и для групп животных, прошедших обработку соединениями.
Животные разбивают на группы по 10 крыс в каждой. Вводилось перорально 100 мг/кг продукта на каждое животное. С обеих сторон основания хвоста каждого из животных помещают по электроду; спустя 30 мин после проведения обработки животных помещают в огороженную специальную клетку, в которой они получают импульс электри3. Противовоспалительное воздействие.
А). Метод локализации отека, вызванного каррагенином.
0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина вводят в начальный момент времени в плюсневой сгибатель мышцы правой задней лапки крысы. Кроме того, животные группы, прошедшие обработку соединениями, получают также |перорально дозу в 100 мг/кг испытуемого соединения за 1 ч до введения каррагенина, во время введения агента, вызывающего воспаление, а также спустя 1 ч и спустя 2,5 ч после введения агента, вызывающего воспаление Измерения, проводимые с использованием микрометра Роша в момент времени О и спустя 1, 2, 3 и 5 ч после введения каррагенина, поэволртют определить процентную противовоспалительную активность соединений как функцию от времени в сравнении с группой сравнительных животных (не прошедших обработки соединениями). Результаты для ряда соединений общих формул (I) и (II) приводятся в табл. 4,
Т аб л и ц а4
Проводится одновременная инъекция внутрибрюшинно 1 мл овальбумина и 0,5 мл водного 1%-ного раствора лазури Эванса в расчете на одну крысу. Кроме того, внутрикостно животным вводятся по 100 мг/кг испытуемого соединения за час до введения овальбумина и в момент введения овальбумина Интенсивность вызываемого противовоспалительного воздействия оцёнива ется индексом от 1 до 5 при соответствующем возрастании противовоспалительного воздействия. Таким образом определяется средняя интенсивность отека и процент уменьшения отечности по отношению к сравнительной группе в зависимости от времени. Процентная противовоспалительная активность для ряда соединений общих формул (1) и (11), наблюдаемая на 2-й и на 3-й ч после инъекции овальбумина, приводятся в табл. 5.
Таблица 5
Результаты опытов показали, что соединения обладают незначительной токсичностью, седативными, противовоспалительными и антиконвульсионными свойствами, а также хорошо переносятся организмом, поэтому могут найти широкое применение в медицине и.ветеринарии.
Формула изобретения
Способ получения (3,2-с)- или . (2,3-с)-тиенопиридинов формул (I) или (II)
ГГ
Гт
CON
,
соксГ
N-
0 t)
(2)
где R и Rj каждый водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода, фенил, трифторметилфенил, бензил, галоидбензил, незамещенный или замещенный 1-3 метоксигруппгили фенэтил, Пиридилметил, тиенилэтил, группа / ,j -tCHj)n--Hf
V
R
где n 2 или 3,
R и R - алкил с 1-4 атомеили углерода,
65 15 или R и R 2 вместе с атомом азота образуют пирролмдино-, пиперидинеморфолиногруппу, или незамещенный или замещенный при втором атоме аз та алкилгруппой с 1-4 атомами угле рода, незамегденной или замещенной галогеном, метокси- или алкалгрупп с 1-4-атомами углерода, фенилгрупп или бензилгруппой пиперазинил, или их солей, отличающий с я тем, что смешанный ангидрид формул (I I 1 ) и (1V): d-0-C-OR О . о C-0-C-ORi, где R - алкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с амином формулы {V) где R. и Кл - имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре (-5с)-() с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К. -и Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с.389-390.
