Хлоргидраты W-аминоацильных эфиров тропан-3-ола как стимуляторы центральной нервной системы Советский патент 1982 года по МПК C07D451/00 A61K31/40 A61P25/18 

в 40 мл толуола прибавляют 6,0 г морфолина и нагревают смесь 6 ч при кипении, по охлаждении отфильтровывают вьшавишй хлоргидрат морфолина и отгоняют толуол. Остаток фракционируют в вакууме, получают основание аминоэфира. Т. кип. 166-167° С/2 мм, п 1,4970. К раствору основания в эфире прибавляют эфирный раствор НС1, выпавший осадок перекристаллизовывают из смеси спирта с ацетоном Получают дихлоргидрат а-тропан-3-олового эфира |3-морфолилпропионовой кислоты, Т. пл. 239-240° С. -Пример 2. Дихлоргидрат тропан-3олового )3-(Ы-метилпиперазинил) пропионовой кислоты. К взвеси хлоргидрата / -тропан-3-олового эфира |3-хлорпропионовой кислоты в 40 м толуола прибавляют 5 г N-метилпиперазина, смесь кипятят 6 ч, охлаждают, отфильтровывают дихлоргидрат N-метилпиперазина, отгоняют толуол. Остаток растворяют в эфире, прибавляют эфирный раствор НС1. После перекрис таллизации из смеси спирта с петролейным эфиром получают дихлоргидрат |3-тропан-3-олового эфира |3-(М-метил пиперазинил)-пропионобой кислоты, Т. пл. 259-260° С. Пример 3. Дихлоргидрат |3-тропан-3-олового эфира /3-пиперидилпропионовой кислоты. К взвеси 2,5 г хлоргидрата |3-тропан-3-олового эфира |3-хлорпропионовой кислоты в 30 мл толуола прибавляют 3 г пиперидина, смесь нагревают при кипении 6 ч, охлаждают, отфильтровывают хлоргидрат пиперидина, отгоняют толуол. Остаток фракционируют в вакуу ме. Получают основание аминоэфира. Т. кип. 148-150°С/2 мм, п 1,5010. К раствору основания в эфире прибавляют эфирный раствор HCi, выпавший осадок перекристаллизовывают из смеси спирта с ацетоном. Получают дихлоргидрат аминоэфира, Т. пл. 255-257°С. Пример 4. Дихлоргидрат |3-тропан-3-олового эфира р-диэтиламинопропионовой

Таблица 1 кислоты. К взвеси 3 г хлоргидрата /}-тропан-3-олового эфира Р-хлорпропионовой кислотьг в 30 мл толуола прибавляют 4 г даэтиламина . и кипятят смесь 6 ч, по охлаждении отфильтровывают выпавший хлоргидрат диэтиламина и отгоняют толуол. Оставшееся основание фракционируют в вакууме. Т. кип. 123125С/2 мм, 1,4810. К раствору основания в эфире прибав эфирный раствор НС1, выпавший осадок перекристаллиэовывают из смеси спирта с ацетоном. Получают дихлоргидрат а-тропан-3-олового эфира (3-диэтиламинопропионовой кислоты. Т. Ш1. 200-203°;С. Пример 5. Хлоргидрат а-тропан- 3-олового эфира -диметиламинопропионовой кислоты. Смесь 3 г хлоргидрата а-тропан-3-олового эфира Д-хлорпропионовой кислоты и 40 мл 20%-ного раствора диметиламина в бензоле нагревают в запаянной трубке 6 ч при 100° С. После охлаждения выпавший хлоргидрат морфолина отфильтровывают, бенэол отгоняют, а полученный остаток, растворенный в эфире, обрабатывают эфирным НС1. Получают хлоргадрат а-тропан-3-олового эфира -диметиламинопропионовой кислоты. Т, пл. 213-215С (сп.-Петр. эф). Соединения общей формулы обладают выраженным центральным стимулирующим действием (см. табл. 2). В качестве критерия нейротропной активности этих соединений испольэуют суммацию импульсов в центральной нервной системе - феномен, составляюший одно из основных проявлений нервной деятельности, подд,ающийся объективный оценке. Соответствующие исследования проводят на кроликах. Определяют зависимость безусловной рефлекторной двигательной реакции {флексия задней конечности) от числа и амплитуды стимулов. Токсичность веществ оценивают по величине LDso для белых мышей при внутрибрюшинном введении.

Тропиловый эфир р (М-метилпипераэино)пропионовой кислоты, дихлоргндрат, гидрат

Тротшовый эфир р-морфолинопро1шоиовой кислоть, дихлоргидрат

Тропиловый эфир (У-морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат, гидрат

Псевдотропиловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир -диметипаминопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотролиловый эфир -диэтиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир -пирролидииопропионовой кислоты, дихлоргидрат, полугидрат

Псевдотропиловый эфир Р-пиперидинопропиоиовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотротшовый эфир р-(1М-метилпиперапропиоиовой кислоты, трихлоргидрат, полугидрат

Псевдотропиловый эфир р-морфолинопро1гаоновой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир -морфолиноваленовой кислоты, дихлоргидрат

кип. 123-125°С/2 мм, ,4810.

кип. 141-142 С/2 мм, ,4970.

кип. 145-147Ч:/2 мм, ,5000

кип. 158-160С/2 мм, п|,1,5020

кип. 166-167°С/2 мм, ,4970

кип. 148- 150°С/2 мм, п °UOIO

231-3

239-40

198-200

254

218-9

237-9

205-8

255-7

259-60

248-9

155-7

Тропиловый эфир (з-морфолино-„ пропионовой кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир о-морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат, гидрат

Псевдотропиловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир Р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир (3-диэтиламинопропионовой «ислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир |3-пирролидинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, полугидрат

Псевдотропиловый эфир (3-пиперидинопропионовой кислоты, дихлорг идрат

10

1000

270 (225-324,0)

20

540 (348,3-837)

10

620 (488,2 -787,4)

560 (459-683,2)

580 (488,3-696,6)

10

700 (593-826)

20

0,5

Псевдотропиповый эфир Д-морфолинопропиоиовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир о -морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат

1100

0,5

0,1

20

850

Формула изобретеиия

Хлоргидраты (JD -аминоацильных эфиров тропан-3-ола общей формулы

0(( О

где п 1 или 4, если NRj - морфолино, или п 2, если NRj - диметиламино, диэтиламиио, пирролидиио, пиперидиио, N -метилпиперазино или морфолино как стимуляторы цеитральиой нервной системы.

К.

Источники ииформации, 1финятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные сред30 ства, ч. 1. М..Медицина, 1972, с, 127-136.