Изобретение относится к органической химии, а именно к солям N-диарилметилеигилразила малеимовой кислоты, проявляю1цим противовоспалительную активность, что позволяет предполагать возможность их применения в медицине.
Известен N-дифенилметиленгидраЗИЛ малеиновой кислоты формулы
/
C NHCOCH CHCOOH
.полученный при взаимодействии гидрасдзона беизофенона с эквимолярным .количеством малеинового ангидрида в эфире 1при комнатной температуре
Однако этот аналог по структуре проявляет противосудорожнуга активность и незначительное противовоспалительное действие.
Предлагаемые соли N-диарилметилентидразида малеиновой кислоты общеГ формулы I
c -ijmcocn ciicoo при R R Н, п 2, X Са (la) R R Н, п 2, X Mg (16); R Н, R СН, п 1, X R R NCCH), , X NH,(lr обладают высокой против,овоспалительной активностью . . Кальциевую (laj и магниевую (1б) соли N-дифeнилмeт,илeнгидpaзидa малеиновой кислоты получают при взаимодействии дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты с эквимолярным коли чеством гидроокиси калия в этаноле при 70-75С с-последующим добавлением эквимолярного количества водного раствора хлорида кальция или магния. Аммонийные соли К-о(-п-толилбензилиденгидразида малеиновой кислоты (IB) и Ы-бис(п-диметипаминофенил) метиленгидразида малеиновой кислоты (ir) получают при взаимодействии N-обгп-толилбензилиденгидразида малеиновой кислоты или N-бис-(п-диметиламинофенил)метиленгидразида малеиновой кислоты с избытком 25%-ного раст вора аммиака в этаноле при 75 С, .К-(х -п-Толилбензилиденгидразид малеиновой кислоты и N-бис-(п-диметиламинофенил)метиленгидразид малеиновой кислоты получают при взаимодействии гидразонов соответствующих диа рилкетонов с эквимолярным количеством малеинового ангидрида в эфире при l o шaтнoй температуре Они представляют собой желтовато-оранжевые кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, диметилсульфоксиде и не растворимые в воде, бензоле, гексане. Соединения Ia-в - бесцветные крис таллические вещества, соединение 1г желто-оранжевое, С-оединеиия трудно растворимы в воде (la,б) и в органических растворителях, или растворимы 3 воде., спирте, ацетоне (is,г) и не растворимы в бензоле. П р и м е р 1. N-oi-п-Толилбенэилиденгидразид малеиновой кислоты. К раствору 1,9б г (0,02 г-моль) малеинового ангидрида в 100 мл эфира добавляют при перемешивании раствор 4,2 г (0,02 г-моль) гидразона п-толилфенилкетона в 100 мл эфира при комнатной температуре, выдерживают 1 ч,, эфир испаряют и остаток пере«ристаллизовывают из спирта Получают 5,5 г (89,1%) кристаллического продукта, ТоПЛо 182-183С (разл.). Найдено,%: С 70,28; Н 5,30; N9,11. CigH.., Вычислено,: С 70,12; Н 5,23; N 9,09 П р и м е р 2„ N-бис-(п-диметиламино(|)енил)метиленгидразид малеиновой кислоты. К раствору 1,96 г (0,02 г-моль) малеинового ангидрида в 100 мл эфира добавляют при перемешивании раствор 5,б г (0,02 г-моль) гидразона бис(п-диметиламинофенил)кетона в 600 мл эфира при комнатной температуре, выдерживают 1 ч, эфир испаряют и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 7,2 г (9,7%) кристаллического продукта, 20б-207 С (разл.). Найдено,%: С 66,17; Н 6,42; . N 14,68. С2( Вычислено,: С 66,30; Н 6,36; N.14,73. П р и м е р 3. Кальциевая соль N-диФенилметиленгидразида малеиновой кислоты (la). К раствору 8,82 г (0,03 г-моль) N-дифенилметиленгидразида малеииовой кислоты в 300 мл 9б -ного этанола при 75С добавляют при перемешивании раствор 1,68 г (0,03 г-моль) гидроокиси калия в 20 мл воды. Через 5мин приливают раствор 3,3 г (0,015 г-моль) гексагидрата хлористого кальция в 20 мл воды Смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячей воды. Получают 8,5 г (90,4) кристаллического продукта, ТоПЛ. 210-213 С (разл.)о Найдено,%: С 65,31; Н 4,11; N 9,05. . Вычислено,% С 65,17; Н 4,18; N 8,94.. Аналогично получают магниевую . соль N-дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты (1б), исходя из 3,1 г (0,015 I-моль) гексагидрата хлористого магния; выход 8,2 г (89,1), . 178-18оС (разл.) Найдено,: С 66,72; Н 4,28; N 9,24. , Вычислено,%: С 66,85; Н 4,29; N 9,17.
51
П р и м е р о Аммонийная соль N-Di-п-толилбензилиденгилразида малеиновой кислоты (1в).
К раствору 3,08 г (0,01 г-моль) N-oi п-тoлилбeнзилидёнгидpaзидa малеиновой кислоты о 200 мл 96%-ного эта иола при 75С добавляют при перемешивании 10 мл (избыток) 25%-ного раствора аммиака, Смесь охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 1 ч, затем спирт испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 3,1 г (95,3) кристаллического продукта, т„пл„ (разл,),
Найдено,: С 66,59; Н 5,97; 12,84,
C,gH,,N305
Вычислено,%: С 66,45; Н 5,89; 12,91,
Аналогично получают аммонийную оль N-бис-(п-диметиламинофенил)меилен гидра зида малеиновой кислоты (lr), исходя из 3,8 г (0,01 г-моль) ислоты, выход 3,6 г (so), т.пл. 2071 °С (разл.).
Найдено,: С 63,57; Н 6,92; N 17,68.CjiHayNsOb
Вычислено,%: С 63,46; Н 6,85; Н 17,62,
Строение заявляемых соединений доказано данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии.
Острую токсичность соединений определяли при 2 -часовом наблюдении по Керберу при внутрибрюшинном введении соединени й в крахмальной слизи белым мышам.
1 56596
Противовоспалительную активность изучали на модели агарового воспаления с субплантарным введением 0,15мл 0,15 -иого раствора агара в опытах
, на беспородных белых крысах. Все соединения инъецировали внутрибрюшинно в постоянном объеме крахмальной слизи в дозе 0,1 ЛЛзо Результа 0 ты эксперимента подвергали статистической обработке и различие считали достоверным при Р 0,05о Полученные результаты представлены в табл.1.
Т а б л и ц а 1
Как видно из табло1, все новые соединения менее токсичны, чем амидопирин, аналог по структуре близок к амидопирину по токсичности.
Данные по противовоспалительной . активности приведены в табл,2,
Таблица2
И 45659
Продолжение Габл,2 I I 
Соли N-диарилметиленгидразида малеиноной кислоты общей формулы X п s R H, п 2,х Са; при R R R R Н, п 2, X Mg; И, R СН, п 1, X .N14; R R NCCHg), n 1,.х Ш, 4 проявляю1цие противовоспалительную активность. }
. tf I Статистически достоверное отличие от контроля Как слелует из табл.2, при внутри брюшянном введении в дозе 0,1 ЛДдд соединения 1а-г обладают выраженным противовоспалительным действием, пре восходящим таковое у амидопирина, так как последний в дозе 0,1 был неэффективен и проявил достоверное противоотечное действие лишь в значительно большей дозе (0,3 ЛДд) Аналог по структуре пррявляет слабо выраженный противовоспалительный эффект при внутрибрюшинном введении в дозе 0,1 ЛЛзо Таким образом, соединения формулы I-, будучи менее токсичными чем амидопирин, превосходят его по противовоспалительной активности, а также.более активны, чем аналог по структуре, Следовательно, они могут найти применение в медицине в качестве противовоспалительных лекарственных средств.
