Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты,обладающие антихолинэстеразной активностью Советский патент 1982 года по МПК C07C219/14 A61K31/14 A61P21/04 A61P25/02 A61P27/06 

(5А) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЛИ ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВв2Л-ДИХЛОРБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к чет вертичным аммониевым солям диметиламиноалкиловых эфиров 2, -дихлорбензойной кислоты общей формулы и Гс1-О- -о-1снг1п э)з1 э 1 С1 . .. где п 2,3. Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,(-дихло бензойной кислоты обладают антихолинэстеразным действием. Известен среди антихолинэстеразных веществ прозерин -М-(мета-диметилкарбамоилоксофенин -триметиламмоний метилсульфат 11. Прозерин обладает сильной антихолинэстеразной активностью, оказывает преимущественное влияние на перифери ческие системы организма. Большие до зы прозерина могут, однако, сами вызывать нарушение нервно-мышечной проводимости в результате накопления ацетилхолина. Прозерин противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме стенокардии. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается четвертичными аммониевыми солями дйметиламиноалкиловых эфиров 2,Ц-дихлорбензойной кислоты формулы с-о-(сна)к-5(сн5): где (1); (11); проявляющими антихолинэстеразную активность. В табл.1, представлены свойства веществ I и I1

2030, 31,2C QHifcCl NO O 31 ,А

196 0,26 30,1

II

Вещества I и II однородны по данным тонкослойной хроматографии. Ус-. ловия хроматографии:адсорбент-незакрепленный слой окиси алюминия III степени активности по Брокману, растворитель - система дихлорэтан-этанол в соотношении k: , детекцию проводят парами йода.

Строение полученных веществ подтверждается данными элементарного анализа, качественными реакциями на функциональные группы: сложноэфирнуюпо получениюсолей гидроксамовых кисТаблица 1

лот, диалкиламиногруппу - по образованию и идентификации ацетальдегида. Крометого, обнаружены характеристические полосы, соответствующие функциональным группам: С-С1 (7бО сМ) (1720, 1730 см-), С-0(11301160 см-.

Четвертичные аммониевые соли получают обычным методом, а именно взаимодействием диметиламиноалкилового эфира замещенной бензойной кислоты с соответствующим галоидным алкилом в ацетоне.

О

/ )---8(СН.з1з

01

Процесс проводят путем нагревания исходных реагентов в ацетоне.

Пример. К раствору 0,01 моль диметиламиноэтилового эфира 2, -дихлорбензойной кислоты в 15 мл ацетона прибавляют 0,05 моль йодистого металла в 5 мл ацетона. Смесь кипятят в течение 15 мин. Осадок отфильтровывают jCyiuaT, перекристаллизовывают из абсолютного эфира. Получают четвертичную аммониевую соль диметиламиноэтилового эфира 2,-дихлорбензойной кислоты с выходом 7.

Аналогично из диметиламинопропилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты и йодистого метила получают четвертичную аммониевую соль диметиламинопропилового эфира 2,-дихлорбензойной кислоты с выходом 99.

Токсичность. Токсичность определяют на мышах при внутрибрюшинном введении. Исследованные соединения 1,11 нетоксичны. При введении 0,5 мг/г, пороговая токсичность не достигается.

Антихолинэстеразная активность. (Определена in vitro).Изучение антихолинэстеразной активности веществ t,II проводят по следующей методике. Гидролиз бутирилхолина холинэстеразой в присутствии ингибиторов (четвертичных аммониевых солей 1,11) изучают при 2510, , , в присутствии фосфатного буфера (0,9510 N Pa и 0,05-10 MNa,PO) в термостатированной кювете. В качестве фермента применяют холинэстереза сыворотки крови лошади производства института вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова(Москва) с удельной активностью 100 ед., бутирилхолин йодистый х.ч. (пл. 86°С). Контроль скорости реакции осуществляют методом потенциометрического титрования. Конст анту ингибирования (К-), которая равна обратной величи-, не сродства (Рертента и ингибитора, высчитывают по формуле и графически, что позволяет определить тип торможения обратимого ингибитора.

В табл. 2 приведены полученные данные по константе ин ибирования.

Вещество

I II

Прозерин Как видно из табл.2, предлагаемые соединения проявляют ярковыраженную антихолинэстеразную активность, по силе действия превышающую активность прозерина (вещество II). Кроме того, проводят испытания aH тиацетилхолинэстеразной активности предлагаемых четвертичных аммониевых солей диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты по следующей методике: фермент-очищеиный водорастворимый препарат ацетилхолин эстеразы эритроцитов крови человека, удельная активность 1,2 ед/мг, концентрация 1 мг/мл; субстрат - ацетил тиохолинбрОмид, концентрация ЬКГН рН 7,6; температура 25 ; хромоген-5,5 -дитиобис (2.-нитробензойная кислота); исследуемые соединения в концентрации 2-10 2-10 М, колориметрический метод Эллмана. В результате исследований предлагаемые соединения обратимы ингибиторами ацетилхолинэстеразы бесконкурентного типа действия. Величины 150 , составляют для I ----

935505

Таблица 2

Константа ингибирования, (Kj), моль

Q,kB k 0,80 X 10 2,0 X lOr II.- 1-10г М, величины К для I 1,9-10м, для 1 - . Таким образом, четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2, -дихлорбензойной кислоты .не токсичны и проявляют антихолинэстеразную активность. Формула изобретения Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2, -/ ихлорбензойной кислоты формулы С1-О- -о-(сад„-5(сн5)з С1 - V где ,3, обладающие антихолинэстеразной активностью. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Иашковскмй М. Д. Лекарственные средства. М., Медицина,, ч.1, 1977, с. 21U