Способ получения ацилпроизводных эритромициноксима Советский патент 1979 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных эритромицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых, полезных соединений расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции ацилирования 1 Предложен способ получения ацилпроизводных эритромициноксима, заключающийся в том, что эритромициноксим подвергают взаимодействию с хлорангидридом алифатической или ароматической монокарбоновой кислоты общей формулы RCOCC, где R - алкил или фенил, или с галоидангидридом сложного эфира дикарбоновой кислоты общей формулы cecO(CHj)f, COCR , где R - низигай алкил ij. п - целое число от 1 до 4, в среде инертного органического растворителя и в присутствии соли щелочного металла.

Целевой продукт выделяют известными приемами .

В качестве соли щелочного металла обычно применяют бикарбонат натрия.

Если это ацилирование проводится .в инертном, безводном растворителе.

как например ацетоне, при применении эквивалентного количества илинебольшого избытка средства ацилирования в присутствии соли щелочного метгшла при комнатной температуре, то получают исключительно мрнрацилпроизводные. При применении небольшого избытка больше двух эквивалентов средства ацилирования в присутствии двухкратного количества соли щелочного металла в том же инертном растворителе при повышенной температуре получают бисацилпроизводные.

Пример 1. Монопропионат

эритромициноксима.

К суспензии 5 г (6,67 ммоля) эритромициноксима в 100 мл безводного ацетона прибавляют 2,5 г (29,7 ммоля) бикарбоната натрия, затем добавляют по каплям раствор

0,798 г (5,64 ммоля) пропионилхлорида в 25 МП безводного ацетона в течение часа;. Затем еще переманивают час и реакционную смесь фильтруют к фильтрату прибавляют раствор 2,5 г бикарбоната натрия в 130 мп воды, после этого экстрагируют один. раз 100 мл и дважды по 50 мл простого эфира. Эфирные экстракты сушат

:над безводным сульфатом натрия. фильтруют и простой эфир испаряют досуха в вакууме. Продукт кристал лизуют из ацетона при прибавлении волы. Выход 3,92 г (73%), т. пл. 12б-129 С. Вычислено,% С 59,63; Н 6,02; N 3,48 C4e%zN, . Найдено,%: С 59,23; ,Н 6,18; N 3,21. Прим ер 2. Монопальмитат эрйтромйциноксима. Из 5 г (6,67 ммоля) эритромицин оксима, 2,375 г (8,64 ммоля) палькитойлхлорйда и 2,5 г бикарбоната натрия получйют как описано в примере 1, г (78,8%) монопальмита т.пл. 88-92®С. Вычислено,%i С €4,47; НЮ,01; Н 2,84 CffsTgeNaO - НаЙдено,%. С 64,28; Н 10,21; N 2,48.. -. - - ...,. . При м е р 3, Моностеарат эри :мйцййЬхсйма., Из 5 г (б,б ммоля) эритромицин оксима, 2,б1б г 8,64 ) стеар хлорида и 2,5. г бикарбоната натрия получают как описано в примере 1,. 5,24 г (77,49%) моностеарата, т.пл . Вычйеленб,: С 65,05; Н 10,12; N 2, C55H,f,a Найдено,: С 65,32; Н 10,33; N 2/91. Пример 4. Монобёнзоат эри кшци оксима. Из ;5 г (6,67 ммоля) эритромицин окрима, г (8,64 ммоля) бенэои ошорйда и 2, 5 г бикарбоната натрия как описано в примере 1, 4,15 г (73%) монобёнзоата, т.пл. 150-152 С. Зачислено,% С б1,95; Н 8,53; N 3,28 ;. C44Ht2N20l - - - ::--/ Найдено,%: С 61,72; н 8,28; ,.Зб. ,::..-..,-,.;- ,...:; ,.; :;:;,;;.,„;..„,:......... При м е р 5. Монометилсукцин эрйтр ялициноксима. : Из 5 I (6,67 ммоля) эритромицин окрима, 1,008 г (6,67 ммоля) зслоранз идрида сложного йетиловрго эфир янтарной кислоты и 2,5 г бикарбона натрий получают как описано в примере 1, 4,1 г (70,9%) монометилсукцияата, т.пл. 108-112 С. Вычислено,%: С 58,45; Н 8,76 N 3,25, . - c iH tNaOifi:. Найдено,%: С. 58,60 Н 8,70/ N 3,5/4 П р, Л М е р, б. Моноэтилсукцина 9рй 5миЦйнЬксима. Из 5 Г (6,67 ммоля) эритромицйн оксима, 1,098 г (6,67 «моля) хлор.а нтидрида слсякного этилового эфира янтарной кислоты и 2,5 г бикарбонате. натрия получают как описано в примере 1, 4,23, г (72,5%) моноэтилсукцината, т.пл. 99-102 С. Вычислено,: С 58,83, Н 8,76; N 3,.19 C,5H76N,Oi6 Найдено,%: С 58,57; Н 9,14; N 3,38 Пример 7. Монометиладипат эрйтромйциноксима. Из 5 г (6,67 ммоля) эрйтромйциноксима, 1,19 г (6,67 ммоля) хлорангидрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты.и 2,5 г бикарбоната натрия получают как описанё в примере I,, 4,5 г (76%) монометиладипата, т.пл. 89-94 С. Вычислено,%: С 59,ЗЬ; Н 8,82; N 3,14 . .. .: . , . С„ ,6 Найдено,%: С 59,06;.Н 8,60; N 3,24 Пример 8. Моноэтиладипат эрйтромйциноксима. . . Из 5 г (6,67 ммоля) эрйтромйциноксима, 1,28 г (6,67 рлмоля) хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой.кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают как описано в примере 1, 4,8 г (79,3%) мотоэтиладипата, т.пл. 82-;86°С. Вычислено,%J .С 59,71; Н 8,91; N 3,10 : С вНдвК О б Найдено,%; С 59,52; Н 8,66; N 3,01 : . Пример 9. Биспропионат эрйтромйциноксима. К суспензии 5 г (6,67 ммоля) эрйтромйциноксима в 100 мл безводного ацетона прибавляют 5 г (59,4 ммоля) бикарбоната натрия, добавляют по кайлям 1,596 г(17,29ммоля) пропионилхлорида в 50 мл безводного ацетона в течение часа. Затем перемешивают .8 час и кипятят с обратным холодильником. После охлаокдепия до комнатной температуры и фильтрования к фильтрату прибавляют раствор 5 г бикарбона:та натрия в 250 мл воды, экстрагируют один раз 100 мл и два аза по 50 мл эфира. Эфирные экстрак-. ы сушат над безводным сульфатом атрия фильтруют и простой эфир в вакууме досуха. Кристаллизуют продукт из ацетона ри добавлении воды.Выход 4,49 г (78,2%), т.пл. 196-202С. Вычислено,%: С 59,97; И 8,90; 3,25 C4b«i6N,0,s Найдено,%: С 59,36; Н 8,71; 3,34 Пример 10. Биспальмитат рйтромйциноксима. ИЗ 5 г (6,67 ммоля) эрйтромйцинксима, 4,5 г (16,38 ммоля) пальмиоилхлорида и 5 г бикарбоната натрия