СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОМИЦИЛ АМИНА Советский патент 1972 года по МПК C07D321/00 

Изобретение относится к способу получения новых ацилпроизводных 9-амино-З-О-кладиНОЗИЛ-5-О- дезозаминил-6,11,12- тригидрокси2,4,6,8,10,12- гексаметилпентадекан - 13-олида (эритромициламина), обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции ацилирования аминов.

Предлагается снособ получения ацилпроизводных эритромициламииа,, заключающийся в том, что эритромициламии подвергают реакции обмена с галогенангидридами алифатических или ароматических монокарбоновых кислот общей формулы

НСОИа,

где R - алкилостаток с 2-17 атомами углерода или фенилостаток,

или ,с галогенангидридами сложных эфиров Дикарбоновых кислот структуры

(CH2)nCOOR,

где R - низший алкилостаток, п - целое число от 1 до 4.

Целевой продукт выделяют известными приемами.

С ацилирующими агентами в присутствии соли щелочного металла, например бикарбоната натрия. Если ацилирование проводят в инертном безводном растворителе, - например ацетоне, при ирименении эквивалентного количества или маленького избытка средства ацилирования в присутствии соли щелочного металла при комнатной температуре, то получают исключительно моноацильное производное. При ирименении избытка более двух эквивалентов средства ацилирования в присутствии двукратного колт чества соли щелочного металла в том же самом инертном растворителе при иовыщеииой температуре получают бисацилпроизводные.

Эритромициламин-моноцроПример

1. пиопат.

К раствору 5 г (6,8 ммоль) эритромициламнна в 100 мл безводного ацетона прибавляют 2,5 г (29.7 ммоль) бикарбоната натрия. К полученной суспензии прибавляют по каплям раствор 0,798 г (8,64 ммоль) пропионилхлорида в 25 мл безводного ацетона в течение 1 час. Затем продолжают перемещивание в течение одного часа и реакционную смесь фильтруют; к фильтрату прибавляют раствор 2,5 г бикарбоната натрия в 130 л/л вогты.

после чего экстрагируют один раз 100 мл простого эфира и два раза по 50 JHA эфира.

Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и эфир испаряют досуха в вакууме. Для анализа кристаллизуют продукт из ацетона при прибавлении воды. Выход 4,10 г (76,2%), т пл. 122-126°С.

Вычислено, %: С 60,74; Н 9,43; N 3,54.

C4oH7.|N20,3.

Найдено, %: С 60,92; Н 9,59; N 3,21.

Пример 2. Эритромициламин-монопальмитат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 2,0 г (7,28 ммоль) пальмитоилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,78 г (72,3%) монопальмитата, т. пл. 62-67°С.

Вычислено, %: С 65,39; Н 10,36; N 2,87.

С5зН74.Н20,з.

Найдено, %: С 65,57; Н 10,42; N 2,68.

Пример 3. Эритромициламин-моностеарат.

Из 5 г (6,8 ммоль} эритромициламина, 2,5 г (8,26 ммоль) стеароилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,81 г (70,6%) моностеарата, т. пл. 63-66°С.

Вычислено, %: С 65,96; Н 10,47; N 2,80.

C55H,04N20,3.

Найдено, %: С 65,68; Н 10,77; N 2,64.

Пример 4. Эритромицнламин - монобензоат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 1,26 г (8,64 ммоль) бензоилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,26 г (74%) монобензоата, т. пл. 180 187°С.

Найдено, %: С 62,69; Н 8,56; N 3,11.

C44H74N20i3.

Вычислено, %: С 62,98; Н 8,88; N 3,33.

Пример 5. Эритромициламин-монометилсукцинат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 1,024 г (6,8 ммоль) хлорангидрида сложного метилового эфира янтарной кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,52 г (78,5%) монометилсукцината, т. пл. 114-119°С.

Найдено, %: С 59,63; Н 8,77; N 3,28.

C42H76N2Oi5.

Вычислено, %: С 59,40; Н 9,02; N 3,33.

Пример 6. Эритромициламин-моноэтилсукцинат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 1,118 г (6,8 ммоль) хлорангидрида сложного эфира (этилового) янтарной кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в в примере 1 способом 4,8 г (81,7%) моноэтилсущината, т. пл. 103-105°С.

Найдено, %: С 59,61; Н 9,28; N 3,51.

C43H78N20,5.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромнциламина, 1,215 г (6,8 ммоль} хлорангндрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 1 способом 4,75 г (79,6%) монометиладината, т. нл. 102-105°С.

Найдено, %: С 59,97; Н 8,84; N 2,96.

C.,4H8oN,Oi5.

Вычислено, %: С 60,25; Н 9,19; N 3,19.

Пример 8. Эритромициламин-моноэтиладипат.

Из 5 г (6,8 ммоль} эритромициламина, 1,31 г (6,8 ммоль} хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой кислоты и 2,5 г бикарбопата натрия получают описанным в примере 1 способом 4,70 г (76,8%) .моноэтиладипата, т. пл. 91-95°С.

Найдено, %: С 60,54; Н 9,20; N 2,98.

C45H82N20,5.

Вычислено, %: С 60,65; Н 9,28; N 3,14.

Пример 9. Эритромицнламнн-бипропионат.

К раствору 5 г (6,8 ммоль} эрнтромицнламина в 100 жл безводного ацетона прибавляют 5 г (59,4 ммоль} бикарбоната натрия. К полученной суспензии прибавляют в течение одного часа раствор 1,596 г (17,29 ммоль} пропионилхлорида в 50 мл безводного ацетона. Продолжают перемешивание в течение 8 час при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, к фильтрату прибавляют раствор 5 г бикарбоната натрия в 250 мл воды, экстрагируют один раз 100 мл и дважды по 50 мл простого эфира. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и эфир испаряют досуха под вакуумом. Для анализа продукт кристаллизуют из ацетона с добавлением воды. Выход 4,38 г (76,1%), т. пл. 194-195°С.

Найдено, %: С 60,72; Н 9,36; N 3,01.

C43H78N20,4.

Вычислено, %: С 60,96; Н 9,28; N 3,31.

Пример 10, Эрнтромициламин-биспальмитат.

Из 5 г (6,8 ммоль} эритромициламина, (16,38 ммоль} пальмитоилхлорида и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 6,13 г (74%) биспальмитата, т. пл. 65-67°С.

Найдено, %: С 68,57; Н 10,73; N 2,54.

C69Hi3oN2Oi4.

Вычислено, %: С 68,39; Н 10,81; N 2,31.

Пример 11. Эрнтромициламин-бисстеарат.

Из 5 г (6,8 ммоль} эритромициламина, 5 г (16,52 ммоль} стеаронлхлорида и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 6,54 г (75,8%) бисстеарата, т. пл. 61-63°С.

Найдено, %: С 69,47; Н 10,71; N 2,44.

C73Hi38iN2Oi4.

Из 5 г (6,8 жжоль) эритромициламииа, 2,52 г (17,28 ммолъ} бензонлхлорида и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в нримере 9 способом 4,8 г (74%) бисбензоата, т. пл. 192-195%.

Найдено, %: С 64,45; Н 8,67; N 2,69.

CsiHrsNgOu.

Вычислено, %: С 64,95; Н 8,33; N 2,97.

Пример 13. Эритромициламнн-бисметилсукцинат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромнциламина, 2,4 г (16,1 ммоль) хлорангидрида сложного метилового эфира янтарной кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,0 г (76,4%) бисметилсукцината, т. пл. 95-101 °С.

Найдено, %: С 58,65; Н 8,50; N 3,17.

C47H82N2Oi8.

Вычислено, %: С 58,60; Н 8,58; N 2,90.

Пример 14. Эритромициламин-бисэтилсукцинат.

Из 5 г (6,8 л1Л1Оль) эритромициламина, 2,649 г (16,1 млюль) хлорангидрида сложного этилового эфира янтарной кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,20 г (77,2%) бисэтилсукцината, т. пл. 160-162°С.

Найдено, %: С 59,81; Н 8,69; N 3,31.

C igHseNgOis.

Вычислено, %: С 59,37; Н 8,75; N 2,82.

Пример 15. Эритромициламин-бисмстиладипат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 2,87 г (16,1 ммоль) хлорангидрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 сиособом 5,25 г (75,6%) бисметиладипата, т. пл. 88-90°С.

Найдено, %: С 59,97; Н 8,84; N 2,96.

C5|H9oN2O|8.

Вычислено, %: С 60,09; Н 8,80; N 2,75.

Пример 16. Эритромицилампн-бисэтиладипат.

Из 5 г (6,8 ммоль) эритромициламина, 3,102 г (16,1 ммоль) хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают описанным в примере 9 способом 5,65 г (78,8%) бисэтиладииата, т. пл. 69-71°С.

Найдено, %: С 60,60; Н 9,35; N 2,86.

С5зН94М20,8.

Вычислено, %: С 60,78; Н 9,05; N 2,68.

Предмет изобретения

1.Способ получения ацилпроизводных эрнтромицилампна, отличающийся тем, что эpитpoмицилa tин подвергают реакции обмена в инертном органическом растворителе с галогенапгидридами алифатически.х или ароматических монокарбоновыч кислот общей формулы

RCOHal,

где R - алкилостаток с 2-17 атомами углерода или фенилостаток,

или с галогенангпдридами сложных эфиров дикарбоновых кислот структуры

nalCO(CH2),,COOR,

где R - низший алкилостаток,

п - целое число от 1 до 4, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2.Способ по п. I, отличающийся тем, что в качестве галогенангидридов применяют хлораигидрид кислоты или хлорангидрид сложного эфира кислоты.

3.Способ но п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии соли щелочного металла.