@ -Трихлорацетоксифталимид в качестве реагента для получения @ -оксифталимидных эфиров @ -защищенных аминокислот Советский патент 1984 года по МПК C07D209/48 

1

Изобретение относится к органичекой ХИМ1ГИ, конкретнее к новому соединению - N-триклорацетоксифталимиду который может быть использован в ка-честве реагента для синтеза N-OKCHфталимидных эфиров N-sanpimeHHbix аминокислот.

N-Оксифталимидные эфиры N-защищенных аминокислот используются в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически активных пептидов lj .

Известен способ получения N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот с использованием комплекса N-оксифталимида с дициклогексилкарбо диимидом (ДЦГК) 2.

Недостатками этого способа являются высокая токсичность ДЦГК, его способность вызывать сильную аллергию, а также высокая стоимость и труднодрступность ДЦГК. Кроме того соответствующие эфиры аминокислот образуются с недостаточно высокими выходами (65-73%). .

Наиболее близким структурным ана логом соединения, которьм может быть использован для полгучения N-OKсифталимидных эфиров (путчем его взаимодействия с аминокислотой) N-защищенных аминокислот, является N-трифторацетоксифталимид з.

К недостаткам этого реагента следует отнести его нестабильность и труднодоступность. Соединение настолько неустойчиво при хранении, что его приходится ползд1ать непосредственно перед использованием. Дпя получения этого реагента применяют избыток трифторуксусного ангидрида, который является весьма дорогим и токсичным соединением. В процессе синтеза в качестве побочного продукта образуется трифторуксусная кислота, которую необходимо регенерировать. В противном случае процесс становится еще более дорогим. Кроме того, наличие трифторуксусной кислоты среди отходов синтеза создает дополнительные проблемы с.точки зрения охраны окружающей среды. Выход эфиров аминокислот с использованием этого реагента 23,8%.

Целью изобретения является получение нового реакционноспособного и стабильного реагента для получения N-оксифталимидных эфиров N-защищен

352

ных аминокислот, исходя из дешевого и доступного сырья.

Поставленная цель достигается применением N-трихлорацетоксифталимида формулы

.0 ° ™- г-сн

II

н

О

в качестве реагента для получения N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот.

N-Трихлорацетоксифталимид получают взаимодействием хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с N-оксифталимидом в среде инертного органического растворителя:

.0

+ НС1

Реакцию проводят при эквимольном соотношении указанных реагентов или при избытке в реакционной смеси трихлорацетилхлорида. Для доведения реакции до конца и достижения выхода целевого N-трихлорацетоксифталимида предпочтительно, чтобы мольное соотношение трихлорацетилхлорида и N-оксифталимида составляло по крайней мере . В качестве примера органических растворителей, которые применяют для проведения реакции, можно указать различные апротонные органические растворители, удовлетворительно растворяющие исходный N-оксифталимид, такие как этилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран. Реакцию проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при 50-7бС. Целевой N-трихлорацетоксифталимид получается в этих условиях с выходом 95-100%. Он представляет собой твердое кристаллическое вещество, стабильное при хранении в обычных условиях, Т.Ш1. 199-200с. Соединение является реакционноспособным в реакциипереэтерификации с N-защищенными аминокислотами. Выход N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот при использовании Н трихлорацетоксифталимида составля ет 80-95%, тогда как при использовании N-трифторацетоксифталимида для получения аналогичных N-оксифта лимидных зфиров N-saownieHHbix аминокислот выход составляет л-20% з). Пример 1. Получение N-трихлорацбтоксифталимида. К суспензии 1 г (6,t ммоль) N-оксифталимида в 10 мл этилацетата при 22-23 0 прибавляют 3,3 г (18,3 ммоль) трихлорацетилхлорида. Реакционную массу перемешивают 4 ч при 70-72 С. Вьшавший при охлазкдени до 22-23°С осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом (5 мл 2), диэтиловым эфиром (5 мл 3), сушат в вакууме. Получают 1,70 г (90%) целевого продукта в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 19 200°С. Найдено.%: С 38,15$ Н.1,26, О 5,16, сЕ 34,87. С,оН41Сез04 Вычислено, %: С 38,89, Н 1,30, О 4,54; се 34,52. ИК-спектр, 1835, 1820, 1790, 1750, 1710. Пример 2. Получение N-окси фталимидного эфира бензилоксикарбонилглицина. К раствору 1,0 г (4,78 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицина в 5 мл диметилформамида прибавляют 0,46 г (5,74 ммоль) пиридина и 1,62 г (5,26 ммоль) N-трихлорацетоксифтали мида. Реакционную массу перемешиваю при 22-23С до образования раствора и оставляют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгоняю на роторном испарителе, остаток растворяют в 30 МП этилацетата, про мывают водой (10.мл 2), 5%-ным во ным раствором бикарбоната натрш; (10 мл «3), насьш5енным водным раствором хлористого натрия (10 мл 2) Этилацетатный экстракт сушат над бе водным сульфатом натрия., упаривают на роторном испарителе. Прлученный маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,60 г (95%) целевого продукта, хроматографически однородного с R 0,75 в системе бензол:ацетон:уксусная кислота (80:40:1). Т.пл. 124-125°С, лит. т.пл. 2 . Пример 3. Получение N-оксифталимидного эфира N-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина. К раствору 1,0 г (3,34 ммоль) К-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина в 5 мл диметилформамида прибавляют 0,32 г (4,0 ммоль) пиридина и 1,13 г .(3,67 ммоль) N-трихлорацетоксифталимида. Реакционную массу перемешивают при 22-23°С до образования раствора и оставляют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгоняют на ротагщонном испарителе, остаток растворяют в 30-мл этилацетата, промьгоают водой (10 мл 2), 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (10 МП 3), насыщенным водньм раствором хлористого натрия (10 мл 2). Этилацетатный экстракт сушат безводным сульфатом натрия, упаривают на ротационном испарителе. Полученный маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,45 г (98%) целевого продукта, хроматографически однородного с Rf 0,65 в системе бензол;ацетон; :уксусная кислота (80:40:1). Т.пл. 117-118°С,«с75в9 (СВ-уксусная кислота), лит. т.пл. 117-119c,toL 1, -44,6 (СЕ-уксусная кислота) 2. Пример 4. Получение N-OKCHфталимидного; эфира N- трет -бутилоксикарбонил-L-лейцина. К раствору 0,93 г (4,0 ммоль) N- Трет -бутилоксикарбонил-Ь-лейцина в 3 мл диметилформамида прибавляют 0,38 г (4,81 ммоль) пиридина и 1,36 г (4,40 ммоль) N-трихлорацетоксифталимида. Реакционную массу перемешивают при 22-23 С до образования раствора и оставляют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгоняют на ротационном испарителе, остаток растворяют в 30 мя Этилацетата, промьгоают водой (10 МП 2), 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл -3), насыщенным водным раствором хлористого

S1104135

натрия (10 мл 2). Этилацетатный|реакции переэтерификагцга с N-защищен

экстракт сушат безводным сульфатом ными аминокислотами, позволяющим

натрия, упаривают на ротационном ис-получать с высокими выходами соотпарителе. Получают масло 1,35 гветствующие N-оксифталимидные эфиры.

(89%), хроматографически гомогенное 5Кроме того, N-трихпорацетоксифталис Rt 0,70 в системе хлороформ:ме-мид является твердым кристалл 1ческим

танол:бензол (85:10:5), и с Rj 0,8Uвеществом, стабильным при хранении в

в системе бензол:ацетон:уксуснаяобычных условиях, по сравнению с

кислота (80:40:1),о(.3589 f N-трифторацетоксифталимидом (масло),

1(СВ-уксусная кислота). имеющим удовлетворительных физиТаким образом, полученный N-три- .этого, N-трихлорацетоксифтапимид лвгхпорацетоксифталимид является высоко-ко получают из дешевого, менее токреакционноспособным реагентом всичного и доступного сьфья.

ко-химических характеристик. Помимо

N-Трихлорацетоксифталимид форму ЛЫ о н l1 С1зС-С он f 8 н в качестве реагента для получения (/) N-оксифталимвдных эфиров N- защищенных аминокислот.