Способ получения морфиновых производных или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D221/28 A61K31/485 

X - хлор, бром, йод, Б инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина, полученное соединение общей формулы

Ш

IV

R . W

где к , W, Z. имеют указанные значения, эпоксидируют надбензойной кислотой в инертном органическом растворителе, полученное соединение обшей формулы

)-w

где к , W, /. имеют указанные значения, восстанавливают аяюмогидридом лития в инертном органическом растворителе при нагревании и при желании обрабатывают бромистоводородной кислотой трехбромистым бором или хлоргидратом пиридина для получения соединений обшей формулы I , где R - водород, г последующим вьщелением целевого продукта в свс одном виде или в виде соли.

Ацилирование соединений общей формулы Н проводят в метиленхлориде, хлороформе, дихлорэтане, тетрахлорметане, бензоле, толуоле, -эфире, этилацетате, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилацетамидб, диметилформамидв.

При алкилировании соединений общей формулы Ц в качестве инертного растворителя можно также применять низшие алканолы, например метанол, этанол, Н пропанол, изопропанол и т.п., Иэтрю- . тачных аминов, обычно применяемых в качестве акцептора протонов в реакциях алкилированиз или ацилирования, используют низшие триалкиламины, например триметиламин, триэтиламин, пиридин,

N -метилпиперидин.

диметиланилин. Пример

1.

,лш

,..x«t

ЧУ

3-Метокси- А -морфинан. Смесь 32,7 г (0,1 моль) 3-метоксиN -карбэтоксиморфинана в 160 мл октанола и 28 г- едкого кали кипятят t

атмосфере азота 45 мин. После охлая дения смесь обрабатывают водой и 600 мл эфира. Органический слой экстрагируют 300 мл 2 Н. НС1 и 2x300 мл воды. Соединенные водные экстракты подщелачивают водным раствором аммиака, свободное основание экстрагируют эфиром получают 2О г сырого продукта. Продукт переводят в оксалат в безводном эфире соль перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают 12 г (34,8%) с т.пл. 180-182°С.

После перекристаллизации из смеси метанол-ацетон получают продукт с т.пл. 187-189°С.

Вычислено,%: С 66,07; Н 6,71; N4,06.

С.7

Найдено,%: С 66,28; Н 6,72; П р и м е р 2.

О

(МзО

Н -Циклопропилкарбонил-З-метокси- Д ® -морфинан.

3,О г (28,7 ммоль) хлорангидрида циклопропилкарбоновой кислоты добавляют к охлаждаемому и перемешиваемому раствору 6,4 г (25 ммоль) 3-метоксиморфинана и 2,5 г (31,3 ммоль) пиридина в 30 .мл метиленхлорида в течение О мин. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь последовательно промывают водой, 15 мл 0,2 Н- раствора NaOH, 10 мл 1 H-HCl и снова водой. После высушивания сульфатом натрия растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют из 15 мл эфира, получают 7,73 г (95,7%) продукта с т.пл. 125128 С. Перекристаллизация из метанола повьпиает т.пл. до 133-135 С.

Вычислено,%: С 77,98; Н7,79; N 4,33.

Сг/Н.чЫОд.

Найдено,: С 77,86; Н 7,87; N 4,ЗО.

П р И М е р 3.

СНзО

N -Циклопропилкарбонил-8,12-эпокси3-метоксиморфинан. К раствору 3,33 г (10,3 ммоль) по пученного: в примере 2 соединения в 35 мл CHgCl при О С добавляют 2,31 г 85%-ной лл -хлорнадбензойнои кислоты (11,3 ммоль). Смесь перемеши вают при до растворения всей над кислоты, оставляют при комнатной температуре на 6 ч. После обычной обработ ки получают масло, которое растворяют в 10 мл эфира и оставляют на 24 ч при 5 С, осадок отфильтровывают и подучают 2,3 г (66%) с т.пл. 134-136. Перекристаллизация из смеси CHjClg -эфир дает продукт с т.пл, 14О-142 С, Вычислено,%: С 74,31; Н 7,42; К 4,13. Напдено,%: С 74,13; Н 7,39; N4,13 П р и м е р 4. W -Циклопропилметил-14-окси-3- -метоксиморфинан. К перемешиваемой суспензии 1,8 г алюмогидрида лития в 5О мл безводного тетрагидрофурана по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 6 г (17 ммол полученного в примере 3 соединения в 1О мл тетрагидрофурана, кипятят 1 ч, затем обрабатывают обычным способом. Продукт растворяют в петролейном эфире (т.кип. 4О-6О с) и фильтруют через смесь целита и угля, получают 5,73 г масла, после обработки безводным НС1 эфире получают 6,15 г (95,5%) хлоргидрата с т.пл. 223-225°С. Перекристаллизация из смеси метанол эфир повышает т.пл. до 259-6О С. Вычислено,%: С 67,67; Н 8,37; N3,76. и НС 1 1 / 2 Hg О Найдено,%: С 67,7О; Н 8,02; N3,72. П р и м е р 5. 3,14-Диокси- N -циклопропилметилморфинан. А. Смесь 4,1 г 11,7 ммоль хлрргидрата, полученного в примере 4, и 13,4 г безводного хлоргидрата пиридина нагрева- ЮТ в атмосфере азота при 187-195 С в 1 ч. Охлажденную см-.СЬ растворяют в 40 мл воды, подщелачивают воднь М раствором аммиака и экстрагируют 2х4О мл эфира. После сушки и отгонки растворителя получают 3 г полутвердого вещества, которое растворяют в эфире. После обработки углем продукт кристаллизуют и получают 2,54 г (69.4%) свободного основания с т.пл. 15i7-159 С. Хлоргкдрат, перекристаллизованный из метанол-ацетона, имеет т.пл. 179- 181 С с началом сжатия при 163 С содержит 1/2 молекулы кристаллизационного метанола. Вычислено,%: С 67,32; Н 8,37; N 3,83, 1/2 Найдено,%: С 67,56; Н 8,20; N3,20, Б. В охлаждаемую смесью.лед-ацетон трехгорлую колбу на 3 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой, наливают раствор 133,1 г (О,5312 моль) бромистого бора в 25О мл сухого метиленхлорида. Затем в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 58 г (0,177 моль) свободного основания, полученного в примере 4, в 1,2 л сухого метиленхлорида в течение 1 ч. По окончании добавления t реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 1 ч, затем при комнатной температуре 3 ч, В течение 1 ч при 7О С борный комплекс затвердевает и перемешивание затрудняется. В этом случае прекращают охлаждение и перемешивание ведут после того, как масса размягчится. Реакционную смесь перемеш вают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают льдо . и осторожно разлагают 35О мл холодной воды (в начальной стадии разложения может возникнуть бурная реакция, поэтому нужно энергично перемешивать и эффективно охлаждать реакционную смесь во время медленного добавления воды), переносят в колбу Эрленмейера на 4 л и осторожно обрабатывают 20О мл концентрированного раствора гидроокиси аммония при перемешивании и охлаждении, Слои разделяют, водный слой экстрагируют 2ОО мл метиленхлорида. Соединенные оргашгческие экстракты сушат сульфитом магния Н выпаривают в вакууме получают масло с количественным выходом. Масло растворяют в 25О мл ацетона, охлаждают и обрабатывают 17 мл концентрированной соляной KHcnoTiii. После