Способ получения 9-оксимных производных эритромицина А Советский патент 1990 года по МПК C07H17/08 

Изобретение относится к химии антибиотиков, конкретно к способу получения новых 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы

-В3

RlON Л

9Н3ОСН3

снз -Лен

СН3

нзСн5сГ6.

о

о

о

;хгон

Н3СО СК3

з

(I)

де R( - низший 0,,-Сд-алкил, бензиль- ная группа, незамещенная или замещенная метоксигруппой,

25

нитрогруппой, одним или дву- 20 мя атомами галоида, нафтил- метильная группа, метилтию- метильна я группа, 1,2,2-три- хлорэтоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, бензгидрильная группа; R - атом водорода или бензилок- сикарбонильная группа, при условии, что R2 не является атомом водорода, когда R 30 представляет собой метил полупродуктов в синтезе 6-0- метилэритромицинов, используемых в качестве антисептиков или промежуточных соеди- 35 нений для их синтеза. Цель изобретения - разработка спооба получения новых 9-оксимных прозводных эритромицина А, применение которых в синтезе позволит повысить 40 селективность получения 6-0.-метильных роизводных эритромицина. , Пример 1. Получение 2 тО,3 - Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Ы диметил- эритромицин А 9-оксим.45

К 300 мл сухого метанола ддбавля- ют 49,4 г (0,05 моль) г 2-0,3 -N- бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицина А, 17,4 г (0,25 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 18,73 г JQ (0,275 моль) имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Большую часть растворителя упаривают, остаток приливают к 700 мл насыщенного водного раство- -, ра бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют дважды 500 мл этилацетата. Эти этилацетатные слои объединяют, трижды промывают 300 мл насыщенного

0

5

5

0 0 35 40 45

JQ -,

водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор упаривают с целью перекристаллизации из смеси хлороформа и пет- ролейного эфира, с целью получения 34$6 г (69,3%) целевого соединения. Т.пл. 149-151°С.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84; N 2,79.

C52.Hr8N2G,T

Найдено,%: С 61,97; Н 7,58;N 2,72.

Пример 2. Получение 2/-0,3/- Ы-бис(бензилоксикарбонил)-К-диметил- эритромицин А (мета-нитробензил)- .

В 30 мл ацетона растворяют 5 г (0,005 моль) 2-0,3 НИ-бис(бензилок- сикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-оксима, 0,94 г (0,0054 моль) мета- нитробензилхлорида и добавляют 0,362 г (0,0054 моль) 85%-чого порошкообразного гидрата окиси калия, смесь перемешивают в течение 2 ч.

Растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь трижды экстрагируют 150 мл этилацетата. Слои органического растворителя объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а полученный таким путем неочищенный продукт очищают с помощью силикагелевой колоночной (р пределительной) хроматографии (Вако гель С-200, вырабатываемый Джуниа- ку Кл.). Смесь бензола и этилацета в отношении 3:1 используют в качес ве растворителя для элюирования с i лучением 4,79 г (83,3%) целевого со динения, которое затем подвергают гь рекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл. 108-ПО°С.

По аналогичной технологии получают следующие соединения:

2-0,3 -Ы-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-метилок- сим), т.пл. 118-1210G;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-этилок- сим), т.пл. 112-114°С;

2-0,3 -N-бис(бенэилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-иэопро- пилоксим), т.пл. 103-105°С;

2 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-пара-ме- токсибензилоксим), т.пл,, 100-102 С;

2 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-демртилэритромицин А (мета- хлорбензил)оксим, т.пл. 99-100°С;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (1-наф- тилметил)оксим, т.пл. 187-189°С.

Пример 3. Получение ,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-Ц-деметил- эритромицин А (пара-бромбензил)OKCHMj.

В 80 мл ацетона растворяют 20,0 г (0,02 моль) 2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил )-11-деметил эритромицин А 9- оксима, 6,0 г (0,024 моль) бромистого пара-бромбензила и добавляют 1,23 г (0,0186 моль) порошка 85%-ного гидрата окиси калия и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

По технологии примера 2 получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира с получением 21,3 (91,0%) целевого соединения. Т.пл. 100-102°С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединения:

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин A 9-Q)-(H-npo- пилоксим) , т.пл. 109-111°С;

2 -О, 3 -N-бис-(бензилоксикарбонил) - N-деметилэри тромицин А (пара- хлорбензил)оксимЗ, т.пл. 127-130°С;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (2,4-ди- хлорбензил)оксим, т.пл. 94,5-96°С;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-Јо-(пара- нитробензил)оксим |, т.пл. 119-121 С.

Пример 4. Получение 2-0,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-М-диметил- эритромицин А (метоксиметил)ок- сима.

В 20 мл тетрагидрофурана растворяют 1 г (0,001 моль) 2-0,3 -Н-бис- (бензил оксикарбонил )-1 1-деметилэритро- мицина А 9-оксима и 0,1 мл (0,0012 моль) простого метилхлормети- лового эфира, добавляют 68 мг (0,0012 моль) 50%-ного гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин.

По завершении реакции смесь разбавляют с помощью 100 мл этилацетата и к содержимому добавляют 100 мл воды. Органический слой отделяют, про- | мывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водные

раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением си- ликагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона и в соотношении 10:1-5;1 в качестве растворителя для элюировани я) , и подвергают перекристаллизации из смеси ацетона и н-гексана с получением 590 мг (56,7%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 101-104 С.

ИК (): 2420, 1745, 1735, 1700.

ЯМР (СПС13)Ј: 344 (ЗН, 6-ОСН3К Аналогично получают следующие соединения :

0 2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (метил- тиометил)оксим, т.пл. 101-104°С;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (2,2,25 трихлорэтоксиметил)оксим), т.пл. 108- lll°C; p

21-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (бензилок симетил)оксим |, т.пл. 122-124 С.

0 Пример 5. Получение 2 -0,3 - N-бис (бензилоксикарбонил)-деметнл- эритромицин А 9-(0 бензилоксима).

В 159 мл сухого 1 -диметилформа- с мида растворяют 20,06 г (0,02 моль) 2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-М- деметилэритромицин А 9-оксима, и 3,37 г (0,026 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 1,25 г Q (0,03 молв) 60%-кого гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционный раствор приливают к 600 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь подвергают экстракции один раз 300 мл этилацетата, и второй раз 200 мл того же растворителя. Этилацетатный слой промывают трижды 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают и полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с использованием си- ликагелевой колоночной хроматографии Арт. 7734 фирмы Мерк Ко, смесь этил- ацетата и н-гексана в соотношении 1:2-1:1 в качестве растворителя для элюирования), с получением 17,92 г (80,2%) целевого соединения, которое

0

5

затем подвергают перекристаллизации из этилацетата и петролейного эфира.

Вычислено, %: С 64,82; Н 7,74; N 2,56.

Cs,He4NzO,4

Найдено, %: С 64,41; Н 7,56; № 2,64.

U ыа

(см ): 3450, 1750,

10

гель С-200, смесь этилацетата и н-гек Сана в соотношении 2:1 в качестве растворителя для элюирования). Фракции характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением RY 0,21 (тонкослойный пластинчатый си- ликагель, 60 F 254, фирмы Мерк Ко., смесь хлороформа и метанола в соотношении 20:1 в качестве проявляющего агента), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 3,0 г того же вещества, которое является целевым соединением в примере 1

15

Kf ха

20

30

ИК J макс 1735, 1700.

ЯМР (С1)С1,)Ј: 4,96-5,24 (6Н), 7,20-7,50 (15Н).

13С ЯМР (CDC1,)Ј: 26,6 (С8), 171,1 (С), 33,1 (С10), 18,5 (8-СН,), 14,6 (Ю-СН3). Т.пл. 105-107°С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединения:

2 -0,3 -Ц-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9- 0-бензгид ролоксим);

2 -0,(2 метоксиэтокси)метил- оксим, т.пл. 99-104 С.

Пример .6. Получение 2-0,з Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Ц-деметилэритромицин А (орто-хлорбензил)- 25 соединения из примера 1 в хлороформе оксима.

В 60 мл Ц М-диметилформамида растворяют 13 г (0,013 моль) 2;-0,3 -бис- (бензилоксикарбонил)-Ы-деметилэритромицин А 9-оксима и добавляют 2,30 г (0,014 моль) орто-хлорбензилхлорида и 0,941 г (0,014 моль) 85%-ного гидрата натрия в виде порошка с охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2ч.

После завершения реакции смесь приливают к 400 мл воды, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем кристаллы дополнительно промывают 10 мл 10%-ного водного раствора этанола и сушат с получением 14,02 г (96,1%) целевого соединения в виде кристаллов, которые подвергают перекристаллизации из смеси э-тилацетата и н-гексана. Т.пл. 1П-113°С.

ИК If Telte (): 3420, 1745, 1735. ЯМР (CDC1,) и : 7,23-7,46 (14Н). Пример 7. Получение 2-0,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-оксима (другого оксим- ного изомера соединения, полученного в примере 1).

Маточную жидкость, полученную путем перекристаллизации в примере 1, упаривают досуха при пониженном давлении и полученный таким путем остаток разделяют с применением силикаге- левой колоночной хроматографии (ВакоПосле, этого фракции со значением 0,12 собирают и упаривают досупри пониженном давлении с получе нием 540 мг целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл. 115- 130°С.

С помощью тонкослойной хроматогра фии обнаружено, что часть этого соединения изомеризована до целевого

или в результате нагревания. Кроме того, это соединение трудно очистить путем перекристаллизации и это соеди нение не ийеет какой-либо определенной точки плавления.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84; 2,70.

C5lH68N2° r

Найдено, %: С 61,95; Н 7,90;

2,85.(

ИКуЈдКС(см ): 3650-3360; 1750;

N

N

40

1735; 1700.

Пример 8. Получение 2-0,3 М-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-(0-бензилоксима) (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5).

В 1,5 мл сухого Ы,Ы диметилформа- мида растворяют 250 мг (0,00025 моль) 45 2-0,3 -Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Н деметилэритромицин А 9-оксима - еще одного оксимного изомера целевого соединения из примера 1, полученного по примеру 7, и 65 мл (0,0005 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 25 мл (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают с ледяным охлаждением в течение 2 ч. Смесь приливают к 10 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия к сушат над безводным сульфатом магния После упаривания растворителя полу50

55

гель С-200, смесь этилацетата и н-гек- Сана в соотношении 2:1 в качестве растворителя для элюирования). Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением RY 0,21 (тонкослойный пластинчатый си- ликагель, 60 F 254, фирмы Мерк Ко., смесь хлороформа и метанола в соотношении 20:1 в качестве проявляющего агента), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 3,0 г того же вещества, которое является целевым соединением в примере 1.

Kf ха

соединения из примера 1 в хлороформе

После, этого фракции со значением 0,12 собирают и упаривают досупри пониженном давлении с получением 540 мг целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл. 115- 130°С.

С помощью тонкослойной хроматографии обнаружено, что часть этого соединения изомеризована до целевого

0

5 соединения из примера 1 в хлороформе

или в результате нагревания. Кроме того, это соединение трудно очистить путем перекристаллизации и это соединение не ийеет какой-либо определенной точки плавления.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84; 2,70.

C5lH68N2° r

Найдено, %: С 61,95; Н 7,90;

2,85.(

ИКуЈдКС(см ): 3650-3360; 1750;

N

N

0

1735; 1700.

Пример 8. Получение 2-0,3 - М-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-(0-бензилоксима) (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5).

В 1,5 мл сухого Ы,Ы диметилформа- мида растворяют 250 мг (0,00025 моль) 5 2-0,3 -Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Н деметилэритромицин А 9-оксима - еще одного оксимного изомера целевого соединения из примера 1, полученного по примеру 7, и 65 мл (0,0005 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 25 мл (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают с ледяным охлаждением в течение 2 ч. Смесь приливают к 10 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия к сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полу0

5

ченныи таким путем неочищенный продукт разделяют с применением силика- гельной колоночной хроматографии (Ва- когель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 6:1 в качестве растворителя для элюирования).

Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением Rf 0,57 (тонкослойная пластина 60 F 254, фирмы Мерк Ко, смесь бензола и ацетона в соотношении 3:1 в качестве проявляющегося растворителя), собирают и упаривают досуха с

1

70010

350 мл этилацетата.Этилацетатные слои объединяют,дважды промывают 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают и полученный таким путем неочищенный продукт очищают с применением силика- гелевой колоночной хроматографии (Ва- когель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2-3,1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 8,6 г (67,3%) целевого соединения, которое затем перекрис

Изобретение касается производных эритромицина А, в частности получения 9-оксимных производных эритромицина А, применяемых в качестве антисептиков или полупродуктов для их синтеза. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза 6-0-метильных производных эритромицина. Для получения соединений общей ф-лы I используют соединение ф-лы II: @ где R 1-C 1-C 3-алкил, бензил (он может быть замещен метокси, NO 2, моно-или дигалоидом), нафтилметил, метилтиометил, 1, 2, 2-трихлорэтоксиметил, бензилоксиметил, бензгидрил

R 2-H, бензилоксикарбонил

R 3-метил, бензилоксикарбонил при условии, что R 2≠H, когда R 3-метил. Соединение II подвергают оксимированию гидроксиламином в присутствии имидазола при их молярном соотношении 1:5::5,5 в среде метанола при комнатной температуре в течение 2-х дней. Затем проводят обработку полученного вещества галоидпроизводным ф-лы III:R 1-X, где X-галоген, в присутствии КОН, или NAOH, или гидрида натрия при их молярном соотношении 1:(1,08-2):(0,93-1,5) в среде ацетона, или тетрагидрофурана, или диметилформамида при температуре от комнатной до 0°С в течение 15 мин - 2 ч. Далее полученный замещенный 9-оксим эритромицина подвергают реакции с иодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии КОН или NAOH при их молярном соотношении 1:(1 @ 5):(0,8 @ 3) (кроме порошкообразных щелочей может быть использовано гидрид натрия) в среде растворителя - смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном или с 1,2-диметоксиэтаном либо диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в течение 40 мин - 5 ч. Полученный таким образом продукт позволяет селективно получать 6-0-метильные производные эритромицина А(с выходом до 90,2% против 80% в известном случае).

20

25

получением 50 мг вещества, являющего-. - ся целевым соединением по примеру 5.

Затем фракции со значением Rr 0,48 собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 150 мг целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира.

ВС ЯМР (CDC13): 34,4 (С&), 168,9 (С,), 35,7 (С10), 19,7 (8-СН3), 11,3 (10-СНЭ). Т.пл. 144-147°С.

С помощью хроматографии в тонком слое обнаружено, что это соединение не претерпевает изменений ни в хлороформе, ни в результате нагревания.

Пример9.30

а)Получение З -К-бензилоксикарбо- нил-К-деметилэритромицина А. В 250 мл хлористого метилена растворяют 29 г (0,04 моль) N-деметилэритромицина А

и к содержимому добавляют 27,8 мл (0,2 моль) триэтиламииа и 7,5 г (0,044 моль) бензилоксикарбонила с ледяным охлаждением. Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 5 ч и упаривают до приблизительно 50 мл. К смеси добавляют 800 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с получением 20 г целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл. 157-158°С.

б)Получение 3 -N-бензилоксикар- бонил-М-деметилэритромицин А 9-окси- ма. К 7,5 мл безводного метанола до- бавляют 12,55 г (0,0147 моль) полу35

40

45

таллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира. Т.пл. 169,5- 170,5°С.

Пример 10. Получение 3-N- бензилоксикарбонил-М-деметилэритроми- цин А 9-(0-бензилоксима).

В 30 мл М,М-диметилформамида растворяют 4,79 г (0,0055 моль) 3 -М-бен- зилоксикарбоннл-Н-деметилэритромицин А 9-оксима и 1,4 г (0,011 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 0,55 г (0,008 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка с использованием ледяного охлаждения и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Смесь подвергают обработке, аналогичной обработке, проведенной в примере 6. Полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона, в соотношении 40:1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 4,55 г (86,0%) целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта. Т.пл. 110-113°С.

Пример 11. Получение эритромицин А 9-Ј0-(орто-хлорбензил)окси- MaJ.

1,498 г ( 0,002 моль) эритромицин А 9-оксима, 354 мг (0,0022 моль) хлористого орто-хлорбензила и 168 мг (0,0025 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 100 мл, N,N- диметилформамида подвергают совмест- ченного З -М-бензилоксикарбонил-М-де-ЗО ному перемешиванию при комнатной темметилэритромицина А, 5, 1 1 г (0,073 моль) хлоргидрата гидрооксиламина к 5,5г (0,08 моль) имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 52 ч. Большую часть растворителя 55 упаривают,остаток приливают к 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют

0

5

-

0

5

0

5

таллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира. Т.пл. 169,5- 170,5°С.

Пример 10. Получение 3-N- бензилоксикарбонил-М-деметилэритроми- цин А 9-(0-бензилоксима).

В 30 мл М,М-диметилформамида растворяют 4,79 г (0,0055 моль) 3 -М-бен- зилоксикарбоннл-Н-деметилэритромицин А 9-оксима и 1,4 г (0,011 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 0,55 г (0,008 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка с использованием ледяного охлаждения и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Смесь подвергают обработке, аналогичной обработке, проведенной в примере 6. Полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона, в соотношении 40:1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 4,55 г (86,0%) целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта. Т.пл. 110-113°С.

Пример 11. Получение эритромицин А 9-Ј0-(орто-хлорбензил)окси- MaJ.

1,498 г ( 0,002 моль) эритромицин А 9-оксима, 354 мг (0,0022 моль) хлористого орто-хлорбензила и 168 мг (0,0025 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 100 мл, N,N- диметилформамида подвергают совмест- пературе в течение 1,5 ч для ускорения реакции. После этого смесь приливают к 500 мл ледяной воды и экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают

Н1

очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, этилацетат в качестве растворителя для элюирования) и перекрис-

таллизовывают из н-гексана с получе- нием 1,562 г (89,3%) целевого соединения. Т.пл. 114-117°С.

К смеси из 5 г (0,0057 моль) полученного таким путем соединения и 5,77 г (0,68 моль) бикарбоната нат- рия в 8,5 мл диоксана добавляют по капле 8,14 мл (0,057 моль) хлористог бензилоксикарбонила с перемешиванием при 55-65°С. Смесь перемешивают при 65 С в течение 1 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 10 мл дихлорметана. Полученную . смесь отфильтровывают, а фильтрат разбавляют с помощью 80 мл н-гексана с получением 5,92 г (91,6%) 2-0, N-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил- эритромицин А (орто-хлорбензил) оксйма в кристаллической форме. Это соединение идентично соединению, по- лученному в примере 6 в значениях данных точки плавления нерастворимого остатка к ЯМР.

Пример 12, Получение 6-0- метил-2 -0,3-М-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А (0- метилоксима.

В 12 мл смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) растворяют 1,02 г (0,001 моль) 2 г-0,3 -М-бис(бензилоксикарбонил)- N-диметилэритромицин А 9-(0 метил- оксима). К раствору добавляют 341 мг (0,024 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смес перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания реакции к содержимому добавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь подверга- ют -экстракции один раз с помощью 100 мл этилацетата, и другой раз - с помощью 50 мл того же растворителя. Этилацетатный слой промывают трижды 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель, упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем остаток подвергают очистке с приме- нением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь j этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворителя для

12

элюирования) с получением 0,82 г (79,1%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 62,89; Н 8,02; N 2,72.

C64H8 Nz° 7

Найдено, %: С 62,48; Н 7,93; N2,65

ИК |f макс (см ): 3500-3350, 1750 1735, 1700.

ПМР (СОСЦ) Ь : 3,50 (ЗН, 6-ОСН,), 3,79 (ЗН, N-OCH,).

ЯМР f3C (CDC1JU: 50,6 (6-ОСН 3), 69,4 (N-OCHj).

Пример 13. Получение 6-0-ме тил-2 -0,3 -N-бис (.бензилоксикарбонил Nдеметилэритромицин А 9-(0-этилокси ма).

Согласно технологиг примера 12 и с помощью 1,028 г (0,001 моль) 2- 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-П-де- метилэритромицин А 9-(0-этилрксима), 341 мг (0,002 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 12 мл смеси деметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) получают 1,05 г неочищенного продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 0,Й5 г (81,7%) целевого соединения в виде кристаллов:

ИК (): 3500-3350, 1735,

ЯМР (CDC13)Ј: 3,03, 3,04 (ЗН, 6ОСН3). Т.пл. 105-108°C.

Вычислено, %: С 63,20; Н 8,10; N 2,68.

C55H84N2.

Найдено, %: С 63,23; Н 7,84;

N 2,72.

КК yKf (): 3500-3350, 1735 1700.

ЯМР (CDC15) 64: 3,03, 3,04 (ЗН, 6ОСН9).

13С ЯМР (CDC13)& : 50,6 (6-ОСН3).

Пример 14. Получение 6-0- метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ы-деметилэритромицин A 9-JJ3- (н-пропил)оксима.

Технология аналогична примеру 12, берут 1,042 г (0,001 моль) 2- 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-Ы- деметилэритромицин А (н-пропил оксимаЗ.

370 мг (0, моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в

31

12 мл смеси DMSO и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) для ускорения реакции, получают 1,13 г неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с применением той же самой силикагелевой колоночной хроматографии, что и в примере 12, с получением 0,52 г (49,2%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; Н 8,18; N 2,65.

20

C56H86N2-°f7

Найдено, %: С 63,53; Н 8,10;N 2,75. .ик (): 3500-3350, 1748, , 1735, 1700.

ЯМР (CDC13U : 3,03, 3,04 (ЗН, 6-ОСН3).

3С ЯМР (CDClj)S : 50,7 (6-ОСН,).

Пример 15. Получение 6-0- метил-2-0,З-Н-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А 9-(0- изопропилоксима).

Реакцию проводят в соответствии с технологией примера 12 и с помощью 0,44 г (0,0004 моль) 21 -0,з -Н-бис- (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритро- мицин А 9-(0-изопропилоксима),144 мг (0,001 моль) йодистого метила и 41,8 мг (0,0006%) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 6 мл смеси ДМ80 и- тет.рагидрофурана (в отношении 1:1). В соответствии с известной технологией и с последующей очисткой на основе применения той же самой силикагелевой колоночной хроматографии, используемой в примере 12, получают 0,36 г (80,9%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; Н 8,18; N 2,65.

C56H86N °17

Найдено, %: С 63,39;Н 7,86;N 2,72.

м)гп

(): 3500-3350, 1748,

ж J мчкс- 1730, 1700.

ЯМР (CDC13)Ј: 3,03, 3,04 (ЗН,

6-ОСН г). 13,

Вычислено, %: С 62,25; Н 7,98; N 2,64.

C55H84N20(a

Найдено, %: С 62,25; Н 7,99; N 2,75.

ЯМР (CDCl3)o : 3,07 (6-ОСН,). ЯМР (CDC15)S : 50,7 (6-ОСН3). Пример 17. Получение 6-0- метшт-2 -0,3 -М-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А 9-Ј0-(ме- тилтиометил)оксима.

Аналогичной примеру 12 с использованием 230 мг (0,0002 моль) 2-0,3- 25 N-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил- эритромицин А 9- 0-метилтиометил)- оксима, 98 мг (0,0007 моль) йодистого метила и 20 мг (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 4 мл смеси ДМ80 и тетрагид- рофурана (в соотношении 1:1) получают 230 мг неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для элюирования) с получением 98 мг (42,0%) цлевого соединения в виде пены белого цвета.

ЯМР (CDC13) 8 : 2,23 (ЗН, -СН3), 3,07 (ЗН 6-ОСН ,), 5,08 (2Н, -OCE.S-)

ИК уКДп (см- ): 3500-3350,1740, 1730, 1695.

Пример 18. Получение 6-0-ме30

35

40

тил-2 -О, 3 -N-бис (.бензилоксикарбо4 нил)-К-деметилэритромицин А 9(0-бензилоксима).

С ЯМР (CDC13) 8 : 50,7 (6-ОСН). В соответствии с технологией,анаПример 16. Получение 6-0-ме-логичной примеру 12, проводят реак тил-2 -0,3 -Н-бис(бензилоксикарбо-Д1110 используя 1,09 г (0,001 моль)

нил)-К-диметилэритромицин А (ме- 502;-0,3 -N-бис(бензотлоксикарбонил)-Nтоксиметил)-оксимаД,деметилэритромицин А 9-(0-бензилоксиК 10 мл смеси ДМЬО и тетрагидро-ма), 341 г (0,0024 моль) йодистого фурана (в соотношении 1:1) добавляют 1,0 г (0,001 моль) 2-0,3 -М-бис- (бензилоксикарбонил)-И-деметилэрит- 55 ромицин А (метоксиметил)-оксимаД, 320 мг (0,0023 моль) йодистого метила и 95 мг (0,0014 моль)

метила и 99 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 12 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1). При последующей очистке, проведенной с использованием силикагелевой колоночной хроматогра14

0

0

85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин для осуществления реакции. Аналогично примеру 12, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси ацетона и н-гексана, с получением 705 мг (69,6%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 197-199°С.

Вычислено, %: С 62,25; Н 7,98; N 2,64.

C55H84N20(a

Найдено, %: С 62,25; Н 7,99; N 2,75.

ЯМР (CDCl3)o : 3,07 (6-ОСН,). ЯМР (CDC15)S : 50,7 (6-ОСН3). Пример 17. Получение 6-0- метшт-2 -0,3 -М-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А 9-Ј0-(ме- тилтиометил)оксима.

Аналогичной примеру 12 с использованием 230 мг (0,0002 моль) 2-0,3- 5 N-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил- эритромицин А 9- 0-метилтиометил)- оксима, 98 мг (0,0007 моль) йодистого метила и 20 мг (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 4 мл смеси ДМ80 и тетрагид- рофурана (в соотношении 1:1) получают 230 мг неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для элюирования) с получением 98 мг (42,0%) цлевого соединения в виде пены белого цвета.

ЯМР (CDC13) 8 : 2,23 (ЗН, -СН3), 3,07 (ЗН 6-ОСН ,), 5,08 (2Н, -OCE.S-).

ИК уКДп (см- ): 3500-3350,1740, 1730, 1695.

Пример 18. Получение 6-0-ме0

5

0

тил-2 -О, 3 -N-бис (.бензилоксикарбонил)-К-деметилэритромицин А 9(0-бе

ма), 341 г (0,0024 моль) йодистого

метила и 99 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 12 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1). При последующей очистке, проведенной с использованием силикагелевой колоночной хроматографии, получают 830 мг (75,5%) целевого соединения в виде пены белого цвета, которое затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира. Т.пл. 154,5- 156°С.

Вычислено, %: С 65,08; Н 7,83; N 2,53.

C6oH86N2-°ir

Найдено, %: С 64,76; Н 7,83;

№ 2,53.

ик У маке Сем 1): 3400, 1750, 1735, 1 /00.

ЯМ (CDC13)Ј: 2,95 (ЗН, 6-ОСН ,). 1Э

С ЯМР ()Ј: 26,4 (С8), 1/2,1 (С 4), 33,0 (С,0), 18,6 (8-СН3), 15,3 (10-СН3).

Пример 19. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис (.бензилоксикарбонил) N-деметилэритромицин А (пара-ме- 1 оксибензил)оксима.

5,Ъ г (0,005 юль) 2-0,з -И-бис- (бензйлоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А (пара-метоксибензилок- сим), 1,7 г (0,012 моль) йодистого метила и 995 мг (0,015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 60 мл смеси ДМЗо и тет- рагидрофурана (соотношение реагентов 1:1-5:0,8-3) перемешивают в течение 3,5 ч для ускорения реакции. По технологии примера 12 получают приблизительно 6 г неочищенного продукта, кс - торый затем подвергают очистке с ис-- пользованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворителя для элюи- рования) с получением 4,3 г (75,8%) целевого соединения в виде пены бело

го цвета. &

(см ): 3450, 1745, 1730,

ИК /f для кс 1700.

ЯМР (CDC1})Ј: 2,99 (ЗН, 6-ОСН 3), 3,80 (ЗН, Ф-ОСН,).

ЯМР (CDC13)( : 50,6 (Н ) 55,2 (Ф-СН3).

Вычислено, %: С 64,41; Н 7,80; N 2,46.

Найдено, %: С 63,67; Н 7,67j.

N 2,46.

Пример 20. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ц-диметилэритромицин А (па- ра-хлорбензилоксима)J.

К 100 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) добавляют

5

5

8,3 г (0,007 моль) 2-0,3 -М-бис- (бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А (пара-хлорбензилокси- ма), 2,5 г (0,,0175 моль) йодистого метила и 730 мг (0,011 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для ускорения реакции. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 50:1-25:1 в качестве растворителя для элюирова- ния) с получением 7,5 г (89,3%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,12; Н 7,50; N 2,45.

C60Hg ClN40,7

Найдено, %: С 62,96; Н 7,40; N 2,49.

0

5

ИК у (см ) : 3500-3350, 1747, 1728, 1700.

ЯМР (CDCl3)d : 3,01, 3,03 (ЗН, 6-ОСН j) .

Н5С ЯМР (СВСЦ)# : 50,7 (6-ОСН3).

Пример 21. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин А 9-Јо-(ме- та-хлорбензилоксима).

1,12 г (0,001 моль) 2(-0,3( -N-бис- (бензилоксикарбонил)-К-деметилэритро- мицин А (мета хлорбенз.ил)окси- MaJ, 320 г (0,00225 моль) йодистого металла и 73 мг (0,0011 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 12 мл смеси ДМ50 и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) перемешивают совместно при комнатной температуре в течение 2 ч. По технологии примера 16 - получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии факогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для элюироваиия) получают 1,13 г (99,7%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 86-94°С.

0

0

7,50;

С 63,12; Н

62,96; Н 7,47;

N

2,43.

Пример 22. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо17

нил)-М-деметилэритромицин А (ор- то-хпорбензилоксима)1.

В 50 мл Н,М-деметилформамида растворяют 13 г (0,0115 моль) 2-0,з -М- бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9- О-(орто-хлорбензил)- оксима, после чего добавляют 2,1 г (0,015 моль) йодистого метила и 0,827 г (0,0125 моль) 85%-ного гидра- tQ та окиси калия в виде порошка при ледяном охлаждении, и смесь перемешива- ют в течение 5 ч. После окончания реакции смесь приливают к 400 мл воды, выделившиеся кристаллы отфильтровыва- jc ют, промывают с помощью 100 мл 10%- ного водного раствора этанола и сушат. Полученный таким путём неочищенный продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта, с получением JQ iO,27 г (78,1%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 191-193 С.

Вычислено, %: С 63,12; Н 7,50; N 2,45.

С60НВ5С11Ц01725

Найдено, %: С 63,10; Н 7,39; N 2,52.

Пример 23. Получение 6-0-ме- ,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-И-деметилэритромицин А 9-Ј0(па- 30 ра-бромбенэил) оксима.

11,72 г (0,01 моль) 2-0,з -Ы-бис- (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-Гр-(пара-бромбензилоксима), 3,41 г (0,024 моль) йодистого метила и 990 мг (0,015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 120 мл ДМЗО-диметила и тетрагидрофу- рана (в соотношении l:l) совместно перемешивают при комнатной температу- ,« ре в течение 1 ч. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь д этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворителя для элюи- рования) с получение 10,45 г (88,1%) елевого соединения в виде пены бело- го цвета. Т.пл 98-103°С.

Вычислено, %: С 6Q,75; H 7,22; N 2,39.

С60Нв5ВгНаО,7

Найдено, %: С 60,92; Н 7,02; N 2,37.

ИК )f ° 1595. аке

ЯМР (СВС13) : 2,99-3,02 (ЗН, 6-ОСН3).

50

(): 3400, 1745, 1730, 55

77

tQ jcJQ

25

30

, ,« д

50

55

/0018

43С ЯМР (CDC1,) $ : 50,7.

Пример 24. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил J-N-деме тил эритромицин А 9-0)- (2,4-дихлорбензил)оксима.

К 48 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) добавляют 4,044 (0,0035 моль) 2Г-0,3 -N-бис- (бензилоксикарбопил)-Ы-деметилэритромицин А (2 ,4-дихлорбензил)окси- MaJ, 1,33 г (0,009 моль) йодистого метила и 380 мг (0,005 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают для осуществления реакции. После проведения реакции в течение 4,5 ч, реакционную массу обрабатывают по технологии примера 1, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 3,5 г (85,6%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 180-181°С.

Вычислено, %: С 61,27; Н 7,20; N 2,38.

C6on84C1 N20i7

Найдено, %: С 61,34; Н 7,04;

N 2,45.

ЯМР (СОС1Э)§ : 3,00, 3,01 (ЗН, 6-ОСНз), 5,07, 5,09 (2Н, -СН2-Ф).

Пример 25. Получение 6-0- метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ц-деметилэритромицин А (бензгидрил)оксима |.

940 мг (0,0008 моль) 2(-0,з -М- бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-(0-бензгидролокскма) вводят во взаимодействие с 350 мг (0,0025 моль) йодистого метила и 92 мг (0,0013 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в 12 мл смеси сульфо- окиси диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) и перемешивают в течение 1 ч. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетага и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворителя для элюнрования) с получением 620 мг (65,2%) целевого соединения.

ИК J вп (см-1): 3500-3350, 1745, 1730, 1700.

ЯМР (СВС1Э)Ј : 2,93, 2,99 (ЗН, 6-ОСН ,).

С ЯМР (СОС13)Ј : 50,7.

10

Пример 26. Получение 6-0-ме- ,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметштэритромицин А 9(0-три- тилоксима).

К 4 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1: 1J добавляют 450 мг (0,00035 моль) 2 -О,3 -N-бис- (бензоилоксикарбонил)-деметилэрит- ромицина А 9-(0-тритилоксима),123 мг (0,00086 моль) йодистого метила и 30 мг (0,00045 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь пе- j-емешивают в течение 3 ч для осуществления реакции. Па окончании реакции в результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт., который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый ме- jn тилен в качестве растворителя для элюирования) с получением 270 мг (59,3%) целевого, соединения.

(см 1): 3400, 1745, 1730,

К8п мяко

ИК( 1700.

ЯМР (CDCl3)ff : 2,98-3,01 (ЗН, 6-ОСН3).

П р и м е р 27. Получение 6-0-меВ I2 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) растворяют 1,1 г (0,001 моль) 2/-0,3 -И-бис(бен- зилоксикарбонил)-К-деметилэритромицин А (ортохлор бензил) оксима к содержимому добавляют 0,23 мл (0,0024 моль) диметилсульфата- и 98 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смегь перемешивают при комнатной температуре в течение УО мин для осуществления реакции. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734,фирмы Мерк Ко, хлористый метилен в качестве растворителя для элюирования), с получением 760 мг того же соединения, которое было получено в примере 22.

Пример 29. Получение 6-0-ме- тил-2 0,3 -N-бис(бенз штоксикарбо- 25 нил)Н-деметилэритромицин А (ме- та-нитробензил)оксимаТ.

В 20 мл NjN-диметилформамнда растворяют 2,97 г (0,0026 моль) 2-0,з - N-бис(бен зилок сикар бонил)-N-деметилтил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил )-Н-деметилэритромицин А 9-(0-бен- зо эритромицин А (мета-нитробензил)- зилоксима).оксимаП и к содержимому добавляют при

В 12 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу рана (в соотношении 1:1) растворяют 547 мг (0,0005 моль) 2;-0,3 -N-биследяном охлаждении 0,444 г (0,0031 моль) йодистого метила и 0,132 г (0,0031 моль) 95%-ного гидрата окиси натрия в виде порошка и смесь перемешивают с охлаждением в течение 1,5 ч для осуществления реакции. По окончании реакции к смеси приливают 70 мл этилацетата и полученную смесь пять раз промывают с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают 45 очистке с применением силикагелевон колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 2,023 г (67,4%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

(бензилоксикарбонил)-Н-деметилэритро

мицин А 9(0-бензилоксима) и 1,37 г (0,009 моль) йодистого метила, затем добавляют к содержимому 34 мг (0,00085 моль) 60%-ного гидрата натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч с целью осуществления реакции.

В результате обработки по технологии примера 12, получают неочищен- ный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734, фирмы Мерк и Ко, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 383 мг (69,0%) целевого соединения.

Это соединение идентично соединению, полученному в примере 18 Б части точки плавления, нерастворимого остатка и результатов ЯМР.

Пример 28. Получение 6-0-ме- ,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин А 9-(0-(ор- то-хлорбензил)оксима.

n

В I2 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) растворяют 1,1 г (0,001 моль) 2/-0,3 -И-бис(бен- зилоксикарбонил)-К-деметилэритромицин А (ортохлор бензил) оксима к содержимому добавляют 0,23 мл (0,0024 моль) диметилсульфата- и 98 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смегь перемешивают при комнатной температуре в течение УО мин для осуществления реакции. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734,фирмы Мерк Ко, хлористый метилен в качестве растворителя для элюирования), с получением 760 мг того же соединения, которое было получено в примере 22.

Пример 29. Получение 6-0-ме- тил-2 0,3 -N-бис(бенз штоксикарбо- 5 нил)Н-деметилэритромицин А (ме- та-нитробензил)оксимаТ.

В 20 мл NjN-диметилформамнда растворяют 2,97 г (0,0026 моль) 2-0,з - N-бис(бен зилок сикар бонил)-N-деметило эритромицин А (мета-нитробензил)- оксимаП и к содержимому добавляют при

5

0

ледяном охлаждении 0,444 г (0,0031 моль) йодистого метила и 0,132 г (0,0031 моль) 95%-ного гидрата окиси натрия в виде порошка и смесь перемешивают с охлаждением в течение 1,5 ч для осуществления реакции. По окончании реакции к смеси приливают 70 мл этилацетата и полученную смесь пять раз промывают с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают 5 очистке с применением силикагелевон колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 2,023 г (67,4%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

0

Кб

ИК г (см-1): 3420, 1745, 1738, 1700. MakC

ЯМР (CDCL3): 3,04, 3,05 (ЗН, 6- ОСН3).

Пример 30. Получение 6-0-ме- тил-Z -Q,3 N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин А (па- ра-нитробензил)оксима 7.

21

К 250 мл смеси ДМ SO и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) добавляют 20,2 г (0,0175 моль) 2-0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритроИК

22 (см- ): 3360, 1755, 1733,

ЯМР (CDC13)S : 3,01 (ЗН, 6-OCHj).

Пример 32. Получение б-0-мемицин А (пара-нитробензил)окси- 5 тил-2 -О, 3(-N-бис(бензилоксикарбо- ма, к содержимому добавляют затем нил)-М-деметилэритромицин А 9-.0-(2метоксиэтоксиметил)оксима |.

В 94 мл смеси ДМЗО и 1,2 диметил- оксиэтана растворяют 8,58 г (0,008 моль) 2-0,3 Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Ы- деметилэритромицин А (2-метокси- этоксиметил)оксима Т и 5,37 г

3,02 г (0,021 моль) йодистого метила и 1,41 г (0,021 моль) 85%-ного гидра10

та окиси калия в виде порошка с охлаждением и смесь перемешивают в те-4- чение 1,5 ч для осуществления реакции. Кроме того, к смеси добавляют 2,52 г (0,018 моль) йодистого метила и 0,586 г (0,0098 моль) 85%-ного гид- 15 (О,О 6 моль) 85%-ного гидрата окиси рата оккси калия в виде порошка и калия в виде порошка и смесь переме- смесь перемешивают в течение 2 ч. После окончания реакции в результате обработки и очистки по примеру 29 получают 5,78 г (28,3%) целевого соеди- 20 калия в виде порошка и смесь переме- нения.шивают в течение ч для осуществлеИК У (): 3400, 1748, 1730, ния реакции. По окончании реакции в 1700.результате проведения обработки по

ЯМР (CDCl,): 3,03, 3,04 (ЗН, примеру 12 получают неочищенный про- 6-OCHj), 5,12 (2Н, ), 7,50 (2Н, 25 дукт, который подвергают очистке с , НН применением силикагелевой колоночной

(0,0038 моль) йодистого метила,1,04 г

шивают в течение 1 ч. Кроме того, к содержимому добавляют 0,26 г (0,004 моль) 85%-ного гидрата окиси

f3-NOo/) 8,03 2Н, O-NOo/

Пример 31. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3; -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-деметилэритромицина A 9-{jD-(l-- нафтилметил)оксима .

В 200 мл Н,К-диметилформамида растворяют 4 г (0,0035 моль) ,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-Н-деметил- 35 эритромицин А 9- 0(1-нафтилметил)ок- сима1, к содержимому добавляют при ледяном охлаждении 0,745 г (0,0052 моль) йодистого метила и 0,254 г (0,0038 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение 2 ч. По технологии примера 12 полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке

хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк и Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 20:2 в качестве раствори- 30 теля для элюирования) с получением 6,15 г (70,8%) целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл.87- 93°С.

Вычислено, %: С 61,94; Н 8,02; N 2,53.

C57H88Ni°

Найдено, %: С 62,21; Н 7,81;

N 2,56.

ИК у гус(см- ): 3420, 1745, 1730,

40 170°- л

ЯМР (CDC13)4 : 3,03 (ЗН, 6-ОСН3).

Пример 33. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Г}-деметилэритромицин А 9-Г(0ичищеиныи нуидулт ни.цаеи1 с1кл ичис i лс/ото 1

„ль (2,/,2-трихлорэтоксиметил)-оксима .

с применением силикагелевой колоноч- чэJ

ной хроматографии (Вакогель С-200, 1,16 г (0,001 моль) 2-0,3 -N-бис- смесь этилацетата и бензола в соотно- (бензилоксикарбонил)-Н-деметилэритро- шении 3:10 в качестве растворителя мицин А (2,2,2-трихлорэтоксиме- для элюирования) с получением 2,21 г тил)оксима1, 342 мг (0,0024 моль) (54,1%) целевого соединения, которое 50 йодистого метила и 100 мг затем перекристаллизовывают из прос- (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси того изопропилового эфира. Т.пл. 193- 195°С.

Вычислено, %: С 66,42; Н 7,66; N 2,42.55

C64He8N2°17

Найдено, %: С 66,56; Н 7,67; N 2,48.

калия в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) перемешивают вместе при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В результате обработки по примеру 1 получают неочищенный продукт, который затем подвергают

22 (см- ): 3360, 1755, 1733,

Мй

(О,О 6 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь переме- калия в виде порошка и смесь переме- шивают в течение ч для осуществле(0,0038 моль) йодистого метила,1,04 г

(О,О 6 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь переме- калия в виде порошка и смесь переме- шивают в течение ч для осуществлешивают в течение 1 ч. Кроме того, к содержимому добавляют 0,26 г (0,004 моль) 85%-ного гидрата окиси

хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк и Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 20:2 в качестве раствори- теля для элюирования) с получением 6,15 г (70,8%) целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл.87- 93°С.

Вычислено, %: С 61,94; Н 8,02; N 2,53.

C57H88Ni°

Найдено, %: С 62,21; Н 7,81;

N 2,56.

ИК у гус(см- ): 3420, 1745, 1730,

170°- л

1,16 г (0,001 моль) 2-0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-Н-деметилэритро- мицин А (2,2,2-трихлорэтоксиме- тил)оксима1, 342 мг (0,0024 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси

калия в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) перемешивают вместе при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В результате обработки по примеру 1 получают неочищенный продукт, который затем подвергают

очистке с применением силикагелевой колонрчной хроматографии (Бакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 50:1-10:1 в качестве растворителя для элюирования) и перекрис- таллизовывают из смеси ацетона и н- гексана с получением 860 мг (37,5%) целевого соединения в виде частиц призматической формы. Т.пл. 1101 3°С.

Вычислено, %: С 57,07; Н 7,10; N 2,38.

Cs6n63Cl,N20,8

Найдено, %: С 57,32; Н 6,82; N2,41.

ик У максим ): 3400, 1750, 1733, 1728, 1685.

Пример 34. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ы-деметилэритромицин А 9-Јо- (бензилоксиметил)оксима.

В 100 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) растворя10

15

20

зилоксимаД (другой оксимный изомер целевого соединения из примера 18).

В 1,2 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) приводят во взаимодействие 130 мг (0,00012 моль) 2-0,3 -Н-бис(бензил- оксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-ГО-бензилоксима, полученного в примере 9 (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5), 25 мг (0,00018 моль) йодистого метила и 10 мг (0,00015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка по технологии,аналогичной принятой в примере 12. В результате обработки и последующей очистки с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацета- та и л-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворителя для элюирования) получают 102 мг (77,5%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

ВС ЯМР (CDC1,)Ј: 34,6 (С8),

12,9 г (0,015 моль) 2-0,3 -N-бис- 25 187,2 (С), 33,0 (С), 19,7 (8-СН3),

ют

(бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-ТО-(бензилоксиметилжокси- ма) , к содержимому добавляют 3,92 г (0,028 моль) йодистого метила и 1,14 г (0,017 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин для осуществления реакции. После окончания реакций в результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 100:1-12,5:1 в качестве растворителя для элюирования) и перекристаллизовы- вают из смеси простого изопропилово го эфира и н-гексана с получением 9,35 г (71,6%) целевого соединения в виде.

30

35

40

45

11,4 (10-СН,). Т.пл. 94-99°С.

Пример 36. Получение 6-0-ме- тилэритромицин А 9(0-метилоксим)-2- (3,4,5-триметоксибензоата).

В 6 мл смеси ДМЗО и 1,2-диметилок- сиэтана (в соотношении 1:1) растворяют 580 мг (0,0006 моль) эритромицин А 9-(0-метилоксим)-2 -(3,4,5-триметоксибензоата), к содержимому добавляют 136,8 г (0,00096 моль) йодистого метила и 66 мг (0,001 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для осуществления реакции. После окончания реакции к содержимому добавляют 2 мл три- этиламина и смесь экстрагируют этил- ацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

кристаллов

ик « w

(см- ):

3550-3370, 1745,

О Макс 1725, 1695.

ЯМР (СВСЦ) fr : 3,05 (ЗН, 6-ОСН3). Т.пл. 135-136°С.

Вычислено, %: С 64,12; Н 7,80; N 2,46.

Найдено, %: С 64,41; Н 7,61;

N 2,49.

Пример 35. Получение 6-0-ме тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Н-деметилэритромицин А

0

зилоксимаД (другой оксимный изомер целевого соединения из примера 18).

В 1,2 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) приводят во взаимодействие 130 мг (0,00012 моль) 2-0,3 -Н-бис(бензил- оксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-ГО-бензилоксима, полученного в примере 9 (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5), 25 мг (0,00018 моль) йодистого метила и 10 мг (0,00015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка по технологии,аналогичной принятой в примере 12. В результате обработки и последующей очистки с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацета- та и л-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворителя для элюирования) получают 102 мг (77,5%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

ВС ЯМР (CDC1,)Ј: 34,6 (С8),

5 187,2 (С), 33,0 (С), 19,7 (8-СН3),

5 187,2 (С), 33,0 (С), 19,7 (8-СН3),

0

5

0

5

0

5

11,4 (10-СН,). Т.пл. 94-99°С.

Пример 36. Получение 6-0-ме- тилэритромицин А 9(0-метилоксим)-2- (3,4,5-триметоксибензоата).

В 6 мл смеси ДМЗО и 1,2-диметилок- сиэтана (в соотношении 1:1) растворяют 580 мг (0,0006 моль) эритромицин А 9-(0-метилоксим)-2 -(3,4,5-триметоксибензоата), к содержимому добавляют 136,8 г (0,00096 моль) йодистого метила и 66 мг (0,001 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для осуществления реакции. После окончания реакции к содержимому добавляют 2 мл три- этиламина и смесь экстрагируют этил- ацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем неочищенный продукт- подвергают очистке с применением селикагеле- вой колоночной хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 4:1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 260 мл (44,2%) целевого соединения. Т.пл. 131-133°С.

П р и м ,е р 37. Получение 6 0-ме- тил-3 -бензилоксикарбонил-Н-деме- тилэритромицин А 9(0-бензилоксима).

В 3 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) растворяют 335 мг (0,00035 моль) З1-N-бензилок- сикарбонил-Ц-деметилэритромицин А 9-(0-бензилоксима), к содержимому до- бавляют 75 мг (0,00053 м) йодистого метила и 29 мг (0,00044 моль) 85%-но- го гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают с ледяным охлаждением в течение 1 ч для осуществления реакции. В результате обработки по примеру 12 получают продукт и подвергают его очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 40:I в качестве растворителя для элюирования) с получением 180 мг (152,9%) целевого соединения. Т.пл. 109-114°С.

В результате последующего применения хроматографического разделения получают 100 мг 3 -N-бензилоксикар- бонил-М-деметилэритромицин А 9-(0- бензилоксима) из исходного материа- ла.

Пример 38. Получение 6-0- метил-2 -0-бензилоксикарбонилэритро- мицин А 9-(0-бензилоксима).

По технологии примера 12 осуществляют реакцию с использованием 487 мг1 (0,0005 моль) 2 -0-бензилоксикарбо- нилэритромицин А 9-(0-бензилоксима), 78,1 мг (0,00055 моль) йодистого метила и 30,8 мг (0,0004 моль) 85%-но- го гидрата оксида калия в виде порошка в 5 мл смеси ДМ50 и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1-5:0,8-3) с последующей очисткой силикагелевой колоночной хроматографией (Вакогель С-200, этилацетат в качестве растворителя для элюирования), при этом получают 405 мг (82,0%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

1Н-ЯМР (СБС1Э)У : 2,99 (ЗН,6-ОСН)

Пример 39. Получение 6-0-ме- тил-2 -0-бензилоксикарбонилэритроми- t4HH А 9-Ј0-(орто хлорбензил)оксима1.

В результате обработки по примеру 38 с применением 1,007 г (0,001 моль) 2 -0-бензилоксикарбонилэритромицин А 9-Јр-(орто-хлорбензилоксима)Т ,185 мг (0,0013 моль) йодистого метила и 84 мг (0,0012 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетра- гидрофурана (э соотношении 1:1) для ускорения реакции, с последующей очи

10

15

20

25

30

0

5

сткой получают 855 мг целевого соединения в виде пены белого цвета.

1Н-ЯМР (CDC1,)Ј : 2,98 (ЗН,6-ОСН3).

Получение 6-0-метильных производных эритромицина А.

Пример 40. К раствору 1,4 г (0,001 моль) 6-0-меткл-2 -0,з -М- бис(бензилоксикарбонил)-Н-деметил- эритромицин А (ортохлорбензил)- оксима в 45 мл метанола добавляют 2,85 г I0%-ного палладированного угля, 6 мл (0,16 моль) муравьиной кислоты и 1 г (0,015 моль) муравъино- кислого натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После окончания реакции катализатор отфильтровывают. К фильтрату добавляют воду и рН полученного раствора доводят приблизительно до 10 с помощью водного раствора гидрата окиси натрия. Полученные таким путем кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением 5,6 г (75,6%) 6-0-метил-М-деметилэритромицин А сима. Т.пл. 247-249°С.

Вычислено, %: С 59,34; Н 9,15; N 3,74.

C,7H68N20,3

Найдено, %: С 59,35; Н 8,87;, N 3,78.

Пример 41. В смеси 12 мл воды растворяют 2 г (0,0027 моль) 6-0- метил-М-деметилэрнтромицин А 9-окси- ма и 2,25 г (0,02 моль) кислого сер- нокислокислого натрия и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После окончания реакции реакционный раствор выливают в воду, рН раствора доводят приблизительно до 10 с помощью водного раствора карбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью дихлорметана и дихлормета- новый слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, подвергают концентрированию при пониженном давлении и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и простого диэтило- вого эфира с получением 1,22 г (62,2%) 6-0-метилдеметилэритромицина А. Т.пл. 217-219°С.

Пример 42. К раствору 0,4 г (0,0005 моль) 6-0-метил-Ы-деметил- эритромицина А в 50 мл метанола добавляют 0,2 г 5%-ного палладированного угля и 0,4 мл (0,005 моль) 37%-но- го водного раствора формальдегида и смесь перемешивают при комнатной тем- .

пературе в атмосфере водорода в течение 5 ч. После окончания реакции катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл воды, рН раст вора доводят до 10-10,3 с помощью разбавленного водного раствора гидрата окиси натрия и раствор экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и подвергают концентрированию. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 0,37 г (90,2%) 6-0-ме- гилэритромицина А. Т.пл. 223-225 С. ик У йакс(): 3500-3400, 2960- 2870, 2820, 2770, 1735, 1690, 1456, 1378, 1168.

Масс (ФД)Г м/ч 748 (). ЯМР (CDCl,) (400 мнч): 3,04, 34,6 (-ОСНэ), 3,33 (ЗН, 3 -ОСНз). С ЯМР (CDC1.3) Ј : 50,7 (б-ОСН,). Пример 43 (по известному способу).

К раствору 6 г 2 -0,3 -Ы-бис(бен- зилоксикарбонил)-К-деметилэритроми цина А в 30 мл системы сухого диме- тялсульфоксидтетрагидрофуран (1:2) добавляют 3,6 мл метилйодида при (-10) - ()°С.

К охлажденной реакционной смеси добавляют порциями 576 мг 50%-ной масляной суспензии гидрида натрия при перемешивании, затем образовавшуюся смесь перемешивают в течение 1 ч, при (-10) - (-12)°С. К реакционной смеси добавляют 2 мл триэтилами- на при 0 - (-5)°С. После 2 ч перемешивания полученную смесь выливают в смесь 150 мл этилацетата и 50 мл насыщенного рассола.

После перемешивания органический слой отделяют, дважды промывают 50 мл насыщенного рассола, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают, сушат под вакуумом, получая белую пену. Анализ жидкостной хроматографией под высоким давлением показывает, что полученная белая пена содержит продукты в следующем соотношении 6-0- метилпроизводное: 6,11-ди-0 метилпро- изводное, 6,12-ди-О-метилпроизводное, 6,4 -ди-0-м етилпроизводное; 1 0-0-ме- тилпроизводное; исходный реагент и другие продукты 34:13:2: следы : :49: следы : следы.

Условия хроматографии: колонка с силикагелем (Merck silicagel GO, ZO

5

to

IS

20

25

30

35

230mesh) с использованием смеси этил- ацетата и н-гексана (1:2) в качестве элюента. Тонкослойная хроматография: (Herck silicagel GO,F254) толщина слоя 0,25 мл, смесь этилацетат и н-гексан (1:1) в качестве растворителя при комнатной температуре показывает наличие фракции, имеющих R. 0,16 (в то время как R 0,07 для исходного материала). Фракции, имеющие RJ 0,16, собирают и упаривают в вакууме, получают 2,85 г (46,8%) б-О-метил-2 -0,3 -N-бис (бензилокси- карбонил)-П-деметилэритромицина А в виде белой пены (чистота по ЖХ высокого давления составляет 65%).

Для сравнения следует указать, что продукт, полученный по примеру 22, проанализированный аналогичным образом, имеет следующие характеристики: соотношение 6-0-метилпроизвод- ное:6,11-ди-0-метилпроизводное:6,12- ди-О-метилпроизводное : 6,4 -ди 0-ме- тилпроизводное:11-0-метилпроизводное: .исходный материал и другие продукты составляет соответственно 80:7: сле- ды :2:1:8: следы.

Таким образом, применение новых 9-оксимных производных позволяет повысить селективность получения 6-0- метильных производных эритромицина А.

Формула изобретения

Способ получения 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы

НЗСН5С20.

СН3«-Из

оснз адиССНз

СН3(I)

ш3 он

Н3СО СН3

о

где R - низший С -Cj-алкил, бензиль- ная группа, незамещенная или замещенная метоксигруппой, нитрогруппой, одним или двумя атомами галоида, нафметильная группа, метилтиометильная группа, 1,2,2-трихлорэтокси- метильная группа, бензилокси- метильная группа, бензгид- рильная группа;

R, - атом водорода или бензилоксикарбонильная группа; Кэ - метильная или бензилоксикар- бонильная группа, при уело- вии, что R4 не является атомом водорода, когда R3 - метил,

R(X

где П имеет указанные значения;

X - атом галогена

5 в присутствии гидроокиси калия или натрия или гидрида натрия, молярное соотношение соединения общей формулы III: галоидпроизводное IV: гидроксид калия иди натрия, или гидрид

производные эритромицина общей форму- щ, /1 До Лч ,п «-,

ну 0 натрия составляет I:(1,08-2,0):(0,

отличающийся тем, что

лы

9нз

RiO

СН3

(II)

ОСНз

CHJ

снг °

сон

Н3СО СН3

где R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают оксимированию гидроксил- амином в присутствии имидазола, молярное соотношение производное эритромицина А общей формулы 11:гидроксил- амингимидазол составляет 1:5:5,5, в среде метанола при комнатной температуре в течение 2 дней, полученное производное общей формулы

-1,5) в среде ацетона или тетрагидро- фурлна или диметилформамида при темf5

20

25

30

пературе от О С до комнатной температуры в течение от 15 мин до 2 ч, полученный замещенный 9-оксим эритромицина общей формулы

N

/сн3 RS

СЧЙ6

О OvCHa

Хгон

Н3СО СН3

(V)

где R(, RZ, 1Ц имеют указанные значения,

где R2 и R3 имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с галоидпро- изводным общей формулы

R(X

(IV)

-1,5) в среде ацетона или тетрагидро- фурлна или диметилформамида при тем

пературе от О С до комнатной температуры в течение от 15 мин до 2 ч, полученный замещенный 9-оксим эритромицина общей формулы

20

N

/сн3 RS

СЧЙ6

О OvCHa

Хгон

Н3СО СН3

(V)

30

35

)

40

45

где R(, RZ, 1Ц имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с йодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии порошкообразной гидроокиси калия или натрия, молярное соотношение соединения общей формулы V: йодистый метил или диметилсульфат:порошкообразная гидроокись калия или натрия, или гидрид натрия составляет 1:1 5: :0, в среде растворителя такого как смесь диметилсульфоксида и тетра- гидрофурана, либо диметилсульфоксида и 1,2-диметоксиэтана, либо диметил- формамид при температуре от О С до комнатной в течение от 40 мин до 5 ч.