Изобретение относится к способу по лучения новых химических соединений, которые могут найти применение в медицине. В литературе широко известны методы ацилирования аминов галогенангидридами кислот р присутствии акцептора кислоты а также методы восста новления гетероциклических соединений в присутствии платиновоокисного катализатора в кислых условиях 2, Целью изобретения является разработка основанного на известных реакциях способа получения новых химических соединений, обладающих фармакологической активностью. Поставленная цель достигается способом получения пирролидин- или пиперидин производных бензамидов общей формулы Т II I I-vv-пг p 1 CKQ -f (В fCHaO) где Rf означает перфторалкильный радикал с 1-3 углеродными атомами; п-1-3;р-1 или 2; Q означает углерод - азотную связь, метилен, метилметилен; R и R означают водород, метил, этил, или их солей. Способ заключается в том, что соединение общей формулы И г1/Н)р I где радикалы имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш (ЕКК, где Z - хлор или 1,1-дигидроперфторалкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода; Rf имеет указанное значение, в присутствии акцептора кислоты, лучше в среде инертного растворителя в случае, если Z означает хлор; полученное при этом соединение обшей формулы W , (RfCHeOJ где значения радикалов указаны выше, подвергают восстановлению с помощью водорода в присутствии платиновоокисного катализатора в кислотных условиях. Целевой продукт выделяют или переводят в соль. Пример 1, Раствор 2-амино- 5 метилпиридина (0,20 моль,. 21,6 г) в глиме (200 мл) обрабатывают по каплям в течение 40 мин 2,2,2-трифторэтил-2,5-бис-(2,2,2-трифторзтокси)-бенаоатом (0,10 моль, 40 г) и полученнуюЮ смесь перемешивают при 25°С в течение около 60 ч, нагревают и держат при температуре кипения в течение 1 ч, Затем смесь выпаривают досуха, растирают с водой и полученное вещество j фильтруют. Осадок хорошо промывают водой, сушат, и в печи в вакууме перекристаллизовивают из смеси (5:3) циклогексана и четыреххлористого водорода после обработки углем для обесцвечивания. После тщательной сушки полученный продукт представляет собой 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиридилметил)-бен3амид в виде твердого белого вещества с т.пл. 102-104 С. Этот продукт превращают в хлоргидратную соль по реакции в дизтиловом эфире с дйэтиловым раствором газообразного хлористого водорода. Перекристаллизация продукта из смеси изопро- , и диэтилового эфира после обработки обесцвечивающим углем дает чистую белую соль с т.пл. 190-193°С. Пример 2, Раствор 3-аминопиридина (0,060 моль, 5,64 г), триэтил- , амина (0,12 моль, 12,1 г) в глиме (100 мл) по каплям обработали раствором 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-бензоилхлорида (0,60 моль, 20,2 г) в глиме (100 мл). Соединенные растворы нагревают с обратной перегонкой в течение 40 ч, затем выпаривают для удаления глима и других летучих компонентов. Добавляют избыток 10%-ного раствора едкого натрия и раствор дальше выпаривают для удаления триэтиламина. Твердый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и осторожно сушат в печи .в вакууме. Полученный продукт 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-Ы-(З-пиридил)-бензамид обрабатывают обесцвечивающим углем и перекристалл из овывают из смеси изопропанола и четыреххлористого углерода в йиде тонких белых игл с т.пл. 114-117°С. Анализ продукта показывает, что он кристаллизуется с 0,5 моль четыреххлористого углерода на 1 моль соединения. Найдено, %: С 42,1 Н 2,6 N 6,0. 1/2 ссед. -(Б 11 6 ъ Вычислено, % С 42,2; Н 2,6; N 6,0. изо из си) лои при При пар ло -(2 бе хл (2 (0 См в ваю по Про хл эт т. че ре че ны овые промежуточные соединения по бретению формулы IV , полученные эфиров 2,5-бис-(2,2,2-трифторэток-бензойной кислоты или ее ацилгаов по способам из примеров 1 и 2, едены в табл. 1. Таблица 1 Температура ер, Соединения плавления, °С 2,5-Бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиридил)-бензамид (выделен в виде хлоргидрата) 166-179 2,5-Бис-(2,2,2-трифторэтокси)-Nr(3-пиридилметил)-бензамид (выделен в виде хлоргидрата) 181-188 2,5-Бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(4-пиридил)-бенз амид (выделен в виде 164,5-166 хлоргидрата) 2,5-Бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-{6-метил-(2-пиридил) метил -бензамид 113-114,5 2,5-Вис-(2,2,2-Трифторэтокси)(2-пИридил)-этил 98-100,5 -бензамид Пример 8. В гидрирующем апате Парра при 25°С в течение око4 ч взбалтывают смесь 2,5-бис-. 2,2-трифторэтокси)-Ы-(3-пиридил)замида (0,01 моль, 3,9 г), 8,4 г ристого водорода в изопропаноле 4 мл, 0,02 моль), окиси платины 2 г) и уксусной кислоты (100 мл). сь фильтруют, фильтрат упаривают акууме. Остаток перекристаллизовыт из смеси этанола и изопропанола ле обработки обесцвечивающим углем. дукт получают в виде белых игл ргидрата 2,5-бис-(2,2,2-трифторкси)-N-(3-пиперидил)-бенэамида с . 224-225°С. Соединения из примеров 9-14, полуные по методам, описанным в приме8, приведены в табл. 2. Соединения в-примерах 15-22, полуные по методике примера 8, указав табл. 3.,
Таблица 2
Хлоргидрат 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиперидилметил) -бензс1мида
3/4 Гидрат хлоргидрата 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пи перидил)-бен з амида
Хлоргидрат 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси )-N-(3-пиперидилметил)-бензамида
Хлоргидрат 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси) -N-(4-пиперидил)-бензамида
Хлоргидрат 2,5-бис-Л2,2,2-трифторэтокси) -N- 6-метил-(2-пиперидил)-метил -бензамида
2,5-Бис-(2,2,2-трифторэтокси)(2-пиперидил)-этил -бензамид
Хлоргидрат 2,4,6-три-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиперидилметил)-бензамида264-265
Хлоргидрат 2-(2,2,2-трифторэтокси) -N-(2-пиперидилметил)бензамида196-197,5
Хлоргидрат 3,5-бис-(2,2,2-тpифтopэтoкcи) -N- ( 2-пиперидилметил)-бензамида202-204
Хлоргидрат 2,4-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиперидил метил) -бензамида271-272
Хлоргидрат 2,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси) -N-(2-пиперидилметил)-бензамида199-201
Хлоргидрат 2,6-бис-(2,2,2-тpифтopэтoкcи ) -N- ( 2-пиперидилметил)-бензамида266-268 Пример 23, По реакции Эшвайлера-Кларка из 2,5-бис-(2,2,2-трифтор-°
228-229
Стекло приемлемый анализ
189-191,5
193,5-195
215-222
95-97,5
Таблица 3 этокси)-Ы-(2-пиперидилметил)-бензамида получают 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-Ы- (1-метил-2- пиперидил)-ме-тил -бензамид в виде белого вещества с т.пл. 99-102°С.
Пример 24. В 10 мл изопропанола растворяют 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиперидилметил)-бензамид (0,005 моль, 2,07 г) и добавляют 1 экв. уксусной кислоты, растворенной в 1 мл изопропанола. При охлаждении получают твердый продукт, который
отделяют фильтрованием. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола и получают нужную ацетатную соль с т.пл. 145-147С.
В табл. 4 приведены различные фармацевтические допустимые соли 2,5--бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2-пиперидилметил) -бензамида по изобретению, полученные по методике, описанной в примере 24.
Таблица 4
30
СООН.
Нераствори-
CHj/CH2/,4. СООН Нераствори31
Пример 34. Смесь 2,7 г (0,0063 моль) тонкодисперсного 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-N- 1-метил-(2-пиперидил)-метил -бензамида и 6.мл метилиодида нагревают в запаяннтрубе при 56-57°С в течение 90 мин. Смесь экстрагируют метанолом и метанольный экстракт выпаривают и получают кристаллическое вещество, которое перекристаллизовывают из 50 мл этилацетата и около 2 мл изопропанола с последующей обработкой обесцвечивающим углем. Полученный продукт сушат и полумают твердый белый продукт - 2- 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-бензмидометил -1,1-диметилпиперидиниодид с г.пл. 170-172..
.Пример 35. По методике из примера 34 ведут реакцию 2,5-бис-(2,2,2-трифторметокси)-N- 1-этил-(2-пиперидил)-метил -бензамида с метилиодидом и получают-2- 2,5-бис(2,2,2лрифторэтокси)-бензамидометил -1-эти-1-метилпиперидиниодид в виде белого твердого вещества с т.пл, 162-165 С. Формула изобретения
ОН
,. 1
(I)
и
где Rf означает перфторалки.льный радикал с 1-3 углеродными атомами;
n-1-З; р-1 или 2;
GL означает углерод - азотную связь, метилен, метилметилен;
R и R означают водород, метил, этил, или их солей, отличающ и и с я тем, что соединение обще формулы
(йД)р
,
НгК(-Н- t-«
К
(11)
к
где радикалы имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш
L
(лЛНгО)
(ill)
где 2 - хлор или 1,1-дигидроперфторалкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерюда; Rf имеет указанное выше значение, в присутствии акцептора кислоты в случае, если Z означает хлор; полученное при этом соединени общей формулы Ту iq -СРя (RlCHzO) где значения радикалов указаны выие подвергают восстановлению с помощью водорода в присутствии платиновоокис ного катализатора в кислотных услови ях, с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль. 2. Способ по п. 1, отлича юи и и с я тем, что взаимодействие соединенная формулы 5 с соединением формулы Ш происходит в среде инертного растворителя при температуре кипения регисционной смеси. Источники инфop aции, принятые во внимание при экспертизе 1,Вейганд-Хильгетаг, Метода эксперимента в органической химии, Химия , 1968, с. 431. 2.Джоуль Дт. Основы химии гетероциклических соединений, М.. Мир, 1975, с. 71, 230.
