( незамещенный, фенил или фенил |замеценный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- или CR,-труппо С -Су-сшкил или может быть связан с К для образования о-фениленэтилеНгруппы;RI, - водород, или может быть свя зан с Ra с образованием о-этиленфениленгруппы;R - водород, галоген, низшая алкокси- или С-5-С5-алкилгруппа, восстановлением соли с сильной кислотой соединения общей формулы где R , R, R jH R 4, - имеют указанные значения. Предлагаемый способ включает две ступени: первая - взаимодействие ин дола или индолсодержащей структуры в форме соли с сильной кислотой с . боргидридом в соответствующем растворителе и вторая ступень - разбавдение путем реакции с сильной кислотой или непосредственная реакция с сильной кислотой. Боргидрид может быть боргидридом щелочного металла или щелочноземельного металла, пред почтительно лития и натрия последний наиболее желателен). Соответствующими растворителями применяемыми в первой ступени, являются эфи ры, как диметиловый зфир диэтилен.гликоля. Температура реакционной массы во время протекания первой ступени должна поддерживаться 0-50° (желательно 25-35 ) , При температуре ниже 0° реакция протекает слишком медленно, при повышении происходят побочные реакции, влияющ на количество производимого продукт Реагенты должны быть безводными. Растворители для использования во второй степени содержат в себе некоторые смешиваквдиеся с водой эфи ры - диметиловый зфир диэтиленгликоля, диоксан и тетрагидрофуран. Ки лотами для второй ступени должны быть сильные неорганические кислоты предпочтительно соляная кислота. Температура реакционной смеси во вр мя протекания второй ступени должна поддерживаться 65tl25°(желательно 95-10:5°). Выбор температурного режима в этой ступени зависит от физи.ческих свойств выбранного растворителя, особенно его точки кипения. Обычно индолы формулы II превращается в соответствующие соли с сил ной минеральной кислотой, предпочти тельно соляной кислотой. Эта соль, как суспензия в смепшвающемся с водой эфире, желательно в диметиловом эфира -диэтиленгликоля, далее об рабатывается 1,5-3-кратным молярным избытком NaBH в виде раствора диметилового эфира диэтиленгликоля. После завершения реакции через 30-60 мин при 25-35° продукт аминборана может быть изолирован разбавлением реакционной смеси большим объемом воды с последующей очисткой, если потребуется. Но изоляция аминборана не обязательна. Первоначально полученная суспензия неочищенного аминборана может быть обработана сильной неорганической кислотой непосредственно для получения требуемых продуктов. Проведение реакции восстановления с помощью боргидрида натрия позволяет повысить безопасность процесса, так как последний менее токсичен, безопасен и легкий в обращении. Кроме того, предлагаемый способ позволяет получить новые производные тр ансдигидроиндолов. Пример 1. Раствор 3,8 г (0,1 моля) боргидрида натрия .в 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля прибавляют к суспензии 36,4 г 3-Гциклопропилметил) -1,2,3,4,8,9-гексагидропиридо- 4 , З : 1, 3J -индоло- 2,7 а,б 11 -бензазепина в 150 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Реакционную смесь размешивают в тече,ние 45 мин при комнатной температуре и после этого выливают в воду. Отделяется каучукообразное вещество, которое промывают декантацией водой некоторое время и далее растворяют в сне Ц и гексаном. Раствор промывают водой и высушивают посредством MgSO,. После выпаривания остается каучукообразное вещество, которое кристаллизуется при обработке СНСЬ. Первая порция 11,.5 .г, т .пл. 126-129°. Маточный раствор дает вторую порцию 14,0 г т.пл. 116-121.. . Пример 2.7 мл концентрированной соляной кислоты добавляют в 5 г суспензии 3-(циклопропилмётил.)-1, 2, 3,4,8, 9-гексагидропиридо- 4 , з : 1, з индоло Г2,7-а,б l -бензазепина, соединенной с бораном в 25 мл диоксана. Твердые частицы растворяются, давая чистый раствор. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения 45 мин, охлаждают и вливают в 100 мл 15%-ного гидроксида аммония, маслянистый продукт извлекают CHCIj, высушивают и выпаривают до желтого масла. Последнее было растворено в 100 мл горячего этанола. Осаждаясь при охлаждении в виде белого порошка, вйходят 3,6гтранс-3- циклопропилметил -1,2,3, 4, 4а8, 9.9б-октагидропиридо 4 , З: 2, З индоло Г1,7-а,б} TIJ бензазепина с точкой плавления 1 49-151° Маточный раствор дает еще 0,2 г, т.пл. 147149. Общий выход продукта 79%. Пример 3. Суспензия 25,6 г (0,085 моль) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-2-метил-5-фенил-1Н-пиридо Г4,3-б индола в 150 мл диметилово,го эфира диэтилёнгликоля обрабатывав ется суспензией 4,8 г Со,125 моль) боргидрида натрия в 100 мл диметилового эфира диэтилёнгликоля. Реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, далее выливгиот в один литр горячей воды. Полученное порошкообразное вещество промывают водой и высушивают. Перекристаллизация из ISO мл. 50:50 СНСЦ и гексана дгша 19,5 г продукта, т.пл. 177- 78. Вычислено: С 78,27; Н 7,66; N 10,1 В 3,91. Найдено: С 77,90j Н 7,55; N9,96; В 4,14. П р и м е р 4. Суспензию 2,5 г (0,0090 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-2-метил-5-фенил-П1-пиридо С4,.дола, соединенные с бораном в 50 мл .диоксана, обрабатывают 5 мл концентр рованной соляной кислоты и полученны раствор нагревают при температуре де флегмации в течение 30 мин. Избыток диоксана испаряется в вакууме, а oda док обрабатывают концентрированным гидроксидом гммония. Продукт извлеKcUOT С НС Ц, высушивают 1С2.СОэ и выпаривгиот до маслянистого состояния. Масло обрабатывается эфирной соляной кислотой. Полученное порошкообразное вещество фильтруют и высушивают, давая 2,16 г неочищенной соли гидрохлорида. Лерекристаллизация в ацетоне дает 1,75 г транс-2,3,4,4а,5,9б-гексагилро-2-метил-5-фенил-1Н пиридо Г4,3-б7индола, т.пл. 255-57. Указанную реакцгао повторяют,, причем диоксановый t раствор влившэт в 100 мл гидроксида аммония и маслянистый продукт экстрагируют в CHClj. После высушивания K/jCO и выпаривания раствора в вакууме оставшееся масло выливают в ацетон и обрабатгывгноТ эфирной соляной кислотой. Гидрохлорид выкристгшлизовывают, отфильтровывают и высушивают. Получено 2,05 г жазаннрго продукта. Пример 5. (июводят ангшогичио примеру 4, но вместо 40 мл диокг сана берут 50 мл диглима. Результаты опыта и выход целевого продукта те же, что в примере 4. Соединения,полученгале предлагаемом , способом представлены в таблице.
8310728
Продолжение табл. Формула .изобретения 1. Способ получения траис-дигидро индолов общей формулы где R - С -Су-алкил, бензил или беи зил, замещенный хлором, метилом, или метоксигруппой, фенэтил, 3-фенилпропил, 3-фенилпропил, где фанил замещен хлором, бромом или метоксигруп пой, Сз-С.-циклоалкил, фурфурил, 2-этенил, циклоалкилметил, (метилциклопропил)-метил, (цис-2,3-диметилциклопропид -метил, эксо-7-норкарилметил, Г4-метилбицикло- С2,2,2 -окти-1-ил метил бицикло- f2,2, Ij - гепт-2-ил -метил, 1-ё1дамантилметил или 2-адамантилметилгруппа; R - незамещенный фенил или фенил, замещенный ггшогеном, низким ал килом, низшей алкокси- или CR,-rpynпой, С -С5-алкил или может быть связан с Rj с образованием о-фениленэтиленгруппы/Rj - водород, или может быть свяэан с R с образованием о-этиленфениленгруппы;R4 - водород, галоген, низшая алкокси- или C -Cj-алкилгруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, соли с сильной кислотой соединения общей формулы Н N-R RJ и R4 имеют указанные R,. Кд значения) восстанавливают боргидридом натрия в растворителе диглиме при с последующей обработкой реакционной смеси в подходящем растворителе минеральной кислотой при 65125°С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 3890327, кл. 260-293.5, 1975 (прототип.).
