Способ получения производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1983 года по МПК C07D403/06 A61K31/513 A61P1/04 

Изсбре-тение относится к способу получения ноаых производных k-nvifivtиидона, обладающих свойствами Н -амтагонистов гистамина, которые могут найти применение в медицине. Известна реакция замещения нитроаминогруппы о производных -пиримидо на при действии аминов с образованием соответствующих аминопроизводНЫХ СО Цель изобретения - получен ге новых производных -пиримидона, облада ющих ценными фармакологическими свой ствами. Поставленная цель достигается тем что при получении производных -пири мйдона общей формулы Т WCHs GH2CH2№Jjij А О 2-фуранил или 2 тиенил, необязательно замещенный в пол группой R .; «ении 5 группой К .; R и R C,j С1 -алкил, фенил, замещени ный в положении 3 или Д группой t-имидазолил, необязатель но замещенный в полох ении 5 метилом 2-гуанидино- -тиазолил; В - 2 фуранил или 2-тиенил.замёще ный в положении 5 группой R R nCHj,фенил, замещенный в положении 3 или it группой R R NCH.2.-; 3-пиридил, заме щенный в положении 6 группой R R NCH или (-пиридил, замещенный в положении 2 группой RR -NCH/ -, или их фармацевтически приемлемых ки лотно-аддитивных .солей, производное 2-алктиоэтиламина общей формулы II WCH SCH CHjNKj, где W имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ным А-пиримидона общей формулы III где В имеет указанные значения; - Л - нитроаминогруппа с последующи выделением целевого продукта в виде основания или обработкой реактивом Манниха, когда 8 или Х - незамещенны 2-тиенил или .-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. В качестве фармацевтически приемлемых солей предпочтительны соли. 32 хлористоводородной, бромистоводородсерной,фосфорной, лимонной и малеиновой кислот. Взаимодействие соединений И и ГИ обычно проводят в алканоле, например этаноле, при кипячении. Реактив Манниха может быть либо получен непосредственно в процессе основной реакции при добавлении амина формулы и формалина, либо получают предварительно, например, аммониевую соль ди I (С -С.-алкил)} метилена такую как диметилметиленаммоний хлорид, или бис I. ди-С)-С -алкиламино метан, такой как бис(диметиламино)метан. Исходные 2-алктиоэтиламины общей формулы и являются описанными соединениями о . Производные -пиримидона формулы fTl. могут быть получены реакцией нитро- гуанидина с оксоэфиром формулы У B-CH -CH-COOR НС О ; где В имеет указанные значения, R - Г«| -Сц.-алкил,. з присутствии основания. Активность соединений формулы 1 в качестве Н.-антаг.онистов гистамина определяют по ингибированию стимулированной гистамином желудочной секреции у крыс, анестезированных уретаном, Соединения вызывают 50%-ное ингибирование при внутривенном введении в дозе менее чем 0,5 ммоль на кг веса животного. Соединения формулы I в дозе менее 10 моль также вызывают 50|ное йнгибирование вызванное гистамином тахикардии изолированного предсердия морской свинки. Соединения формулы 1 могут найти применение при лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Пример 1, 5-(Диметиламинометил) тиофен-2-карбоксальдегид Ii0,09 г) и пиперидин (З мл) добавляют к раствору малоновой кислоты (Л,65 г) в пиридине (150 мл). Смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. В ходе реакции выпадает твердое вещество, которое затем медленно растворяется. Раствор охлаждают и вливают в 2 М Раствор соляной кислоты (150 мл). Объем раствора уменьшают путем упаривания в вакууме До 120 мл и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные эксЭ10тракты промывают водой. Водную фазу охлаждают, а твердый продукт, выпав: ший в осадок, отфильтровывают и промывают смесью оода-изопропанол. Путем упаривания фильтрата до объема А мл и добавления изопропанола и последующего охлаждения смеси во льду в течение /v 15 мин получают дополнительное количество твердого продукта. который отфильтровывают и промывают . изопрспанолом. Твердые продукты соединпют и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-вода, в результате получают 3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил) акриловую кислоту 27,(5 г) с т„пл. 223,5-225°С. 3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил) акриловую кислоту (33,31 г) растворяю в этаноле (150 мл) и подкисляют концентрированной серной кислотой (10 мл Раствор кипятят с обратным холодильНИКОМ в течение 18 ч,/охлаждают и затем вливают в смесь льда и водного растворааммиака,(0,88 вес/вес, 30 мл). Полученный водный раствор экстрагируют простым эфиром и соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом магния. Эфир выпаривают при пониженном давлении, в результате получают этил-З(5-диметиламинометил-2-тиенил) акрилат (30,30 т) в виде масла светло- ; елтого цвета. Раствор этил-3-f5-Диметиламинометил-2-тиенил)акрилпта (30,30 г) в этаноле U75 мл) гидрируют (начальное давление кПа) в течение 8,5ч при 55-60 0 в присутствий катализатора палладия на угле) (10 г), вносимого в два приема. Сначала подают в реакционную смесь первую порцию, а зате по истечении 5,5 ч, подают вторую. Ка тализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат упаривают при пони женном давлении, в результате пол;1 нают этил-3-( 5-Диметиламинометил-2-тиенил)пропионат (29,91 г) в виде бесцветного масла. Смесь зтил-3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил)пропипната (29,91 г) с этилфopмиaтoм (13,77 г 15 мл) ВВСдят по каплям при перемешивании в суспензию гидрида натрия (57% в масле, 6,52 г) в 1,2-диметоксиэтане (45 мл), которую предварительно охлаждают до -5°С. Температуру Лоддерживают в пределах от до в ходе введения. Затем смесь медленно 03 нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 16 ч. Смесь выливают на лед, в результате получают коричневый раствор. При упариваНИИ этого раствора досуха образуется масло. Это г(асло смешивают с ацетоном, и смесь фильтруют через диатомовую землю, а ацетон выпаривают, в результате получают этил-3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил)-2-формилпропионат (32,92 г) в виде масла, Нитрогуанидин (16,92 г с содержанием 2S% воды) и метанол (35 мл) добавлпют к раствору натрия (4,7.1 г) в метаноле (95 мл) и смеськипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение kS мин. Затем к этой смеси при кипячении с обратным холоильником, перемешивая, добавляют этил-3- 5-диметиламиномё--. тил-2-тиенил -2-формилпропионата . - - . . - . 132,85 г) в метаноле (90 мл) в течение /v1,25 ч. Полученную таким образом смесь кипятят с обратным холодильНИКОМ при перемешивании дополнительно Е течение 22 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде. Получаемый раствор экстрагируют хлороформом и соединен ные экстракты промывают водой. Водную фазу и водные промывки соединяют и воду выпаривают при пониженном давлении,. Остаток после упаривания.обезаоживают путем азсотропной перегонки изопропанолом. Остаток азеотропной осушки смешивают с неЬольшим количеством воды, нагревают и охлаждают, нерастворимый осадок фильтруют, промывают водой, этанолом и высушивают, в результате получают 2-нитроамино-5 -(5-диметиламино-2-тиенилметил)- 1-пиримидон (6,53 г) с т.пл. 228-232 С (разл.). Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (1,37 г) и 2-нитроамино-5(5-диметиламинЬметил-2-тиенил-метил}-4-пиримидона (2,32 г) в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Этанол упариваю.т при пониженном давлении, в результате получают (5-мeтил- -имидaзoлиляeтилтиo)этилaминo -5- (5-диметиламинометил-2-тиенилмвтил )-4-пиримйдин в виде стекловидной массы, которую промывают горячей водои путем декантации. Этот остаток растворяют D изопропаноле и добавляют этанольный раствор хлористого водорода (3 мл). Избыток растворителя отгокягл при пониженном давлении, полуЧ-:от кристаллы трихлоргидрата 3, 1 г j ; После перекристаллизации 413 смеси метгэнрл-этанол получают продукт (2,36 г ) с т.пл. 185,5188,5:с/ П р и м а р 2. Смесь 2-(5-димотиламинометил-2 фуранилметилтио) этиламина (1,61 г) и 2-нитроамино5(5 Лиметиламинометил-2-тиенилметил)-А пиримидона (2,01 г) в этаноле. (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. Этанол упаривают а вакууме, получают (5 Д метиламинометил-Я-фуранилметиптмо}зтиламино3 5 15-диметиламинмётил 2-ТИ8Нилметил)- -пиримидон в виде коричневого масла, которое прО мывают горямей водой путем декантации. Этот остаточный продукт растворяют S изопропаноле, и к раствору добавляют избыток этанольного раство ра хлористого водорода. растворителя упаривают в закууме,. и остаток перекрис аллизовывают из смеси изопропанол-метанол, содер::(-.пц:м этанольный раствор хло рис того водорода, и затем из смеси этанол-метанол получают трихлоргидрат (2J2 г) с т.пл, 197-20-ОЧ. Пример 3. 2-(2-Гуанидино--4т -тиазолилметилтио)этила.мино-дихлоргидрат (2,3 г) растворяют s этаноль ном растворе этилата. натрия (0,37 г) натрия , 15 мл этанола). Раствор переметиоают в течение 1 ч, и выпавший хлорид натрия удаляют путем фильтрации, К раствору добавляют 2 нитроамино 5 ($-Диметиламинометил 2-тиенилметил)-А-пиримидон (2,00 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение А8 ч. Этанол упари вают .при пониженном давлении, и остато даажды осаждают из раствора в минимальном количестве этанола путем добавления по каплям воды, (2-Гуа нидиио- -тиазолилметилтио)этиламино 5-(5 Диметиламинометил-2-тиенил-ме тил)- -пиримидон получают в виде тве дого масла. Этот продукт растворяют в этаноле и обесцвечивают углем. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получают желтое масло, которое затве девает при растирании, образуя белый таердый продукт, который перекристал лизовыоают из смеси диэтиловый эфир/ изопропанол, затем из смеси этанольный раствор хлористого водорода/ изопропанол получают трихлоргидрад (0,59 г) с т.пл. l6i|-l66 C. П р и м е р . Смесь -диметиламинометилбензальдегида(32,6 г) , моноэтилмалоната (,29,07 г), пиридина 100 мл) и пиперидина (2 мл) кипятят с обратным холодильником при перемеши вании в течение 5 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении, и маслянистый остаток экстрагируют диэтилоаым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом магния. Эфир упаривают при пониженном давлении, в результате получают этил-4-(диметиламинометил)циннамат в виде светло-желтого масла (ii6,57 г). PacTDOp этил- - Диметиламинометил циннамата в этаноле (170 мЛ) гидриру т с использованием палладия на угле (0,5 г) при 36-37 С и водорода при давлении кПа до тех пор, пока не будет израсходовано теоретически рассчитанное количество водорода. Раствор фильтруют через диатомовую землю для удаления катализатора и на фильтре промывают этанолом. Соединенные фильтрат и промывки упаривают, получают этил-3- t-диметиламинометилфенил пропионат (t5,97)r в виде светло«елтого масла. Смесь этил-3-((-ДиметиламинометилОенил)пропионата (5,97 г) и этилОормиата (21,70 г) добавляют по каплям при перемешивании к суспензии гидрида натрия (50 в масле; 11,72 г) в диметоксиэтане (70 мл), которая предварительно охлаждена до -5 -ШС. В течение всего времени добавлении температура поддерживается ниже . После прекращения добавления смесь постепенно .нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем выдерживают ее в течение .А/ 16 ч. Эту смесь вливают на лед, получают коричневый водный раствор, который подкисляют до рН 6 ледяной уксусной кислотой, а .водную фазу упаривают. С ганическую.фазу остатка экстрагируют горячим ацетоном и изопропанолом, нерастворимый неорганический осадок отфильтровывают, промывают дополнительным количеством горячего ацетона и изопропанола. Фильтрат и промывки упаривают досуха, и остаток растворяют в воде и раствор нейтрализуют до рН 7 бикарбонатом натрия. Вод. . 7 ный раствор экстрагируют этилацетатом, и соединенные органические экст ракты промывают водой, высушивают сульфатом магнип и упаривают при пониженном давлении, получают этил-3 -(1-диметиламинометилфенил)2-формил пропионат (15j27 г) в виде светло-бур го твердого вещества с т.пл. 95,5974. Нитрогуанидин ( г с содержани ем 25% вес/вес воды) промывают метанолом (10 мл)и добавляют его в рас вор метилата- натрия (из 1 ,97 г натри в метаноле (85 мл). Смесь перемешива ют и кипятят с обратным холодильнико в течение 45 мин, и добавляют, порци ми этил-З- - t-диметиламинометилбензил -2-форМилпропионат ( г) в течение 1,25 ч. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником еще в течение 22 ч. Метанол упаривают при пониженномдавлении, и остаток растворяют в во де (100 мл) и экстрагируют хлороформом . Соединенные хлороформные экстракты промывают водой , Водный слой м водные промывки подкисляют до рН 5 ледяной уксусной кислотой. Воду упариваиэт .при пониженном давлении и до бавляют изопропанол (,80 мл) . Твердое вещество, постепенно выпадающее в осадок, отфильтровывают, промывают водой и изопропанолом и высушивают в вакууме, получают 2-нитроамино-5-( -диметиламинометилбензил)- -пиримидон (3/90 г) в виде белого твердого вещества с т.пл, 2l4-217°C. Смесь 2-| 5 метил |-имидазолилме:тилтио)этиламина (1,37 г) и 2--нитроамино-5-(4-диметиламинометилбензил -4-пиримидона (2,27 г) в этаноле (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол упарива ют при (енном давлении, получают 2-Д2-15 метил-1«-имидазолилметил ги6)этиламиноЗ-5-(4-диметиламинометилбёнзил)-(-пиримидон, /который промывают j. смешивая его с водой и нагревая смесь, охлаходая ее и декантируя воду. Остаток обрабатывают с эта :нольным раствором хлористого водорода (7 мл)) этанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекрисТал лизовывают из смеоиметанол-этанол, получают трихлоргидрат f2,H pj в ви де белого твердого вещества с т.пл. 213,5-216 С. 1 038 Пример 5. Смесь 2-(5 Диметиламинометил-2-фуранилметилтио)этиламина (1,71 г) и 2-нитроамино-5- -диметиламинометилбензил )-4-пиримидО на (1,97 г) в этаноле (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4. ч. Этанол упаривают при пониженном давлении,получают 2- f2- 5-Диметилам№юметил-2-фуранилметйлтио этилами юJ-5 C4-димeтилaминoмeтилбeнзилJ-4-пиримидон в виде коричневого маслянистого остатка, который промывают горячей оодой, охлаждают и смешивают с разбавленным этанольным раствором хлористого водорода. ИзбУток этанола упаривают при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из оме-си изопропанол/метанол и из этанола, получают трихлорпчдрат (1,85 г) в виде твердого вещества с т.пл. 180-. iBfOC. Пример 6. Готовят смесь уксусной кислоть (200 мл) , этил-3-2-фуранил)пропионата (32,2 г), хлорида диметиламмония (17,92 г) и ЗОУ -ного (вес./об.) водного раствора формальдегида (17,04 г) и медленно нагревают ее до образования раствора. Смесь охлах дают и выдерживают ее в течение .А/Зб ч при ,комнатной температуре. Удаляют уксусную кислоту nyteM упаривания при пониженном давлении, получают масло, которое растворяют в воде и доводят до рН 10-11. Водный рпстзор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты соединяют, высушивают сульфатом магния, а этилацетат упаривсзют при пониженном давлении, получают коричневое масло, которое перегоняют, получают этил-3-(5 -Ди.1eтилaминoмeтил-2-фypaнил)пpoпиoнат о оиде бесцветного масла ( г) с тлсип. 108-П2С/0,7 мм. 9тил-3-(5-Дииетиламинометил--2-фуранил)пропионат (19 г) и этилформиат (9,33 г) добавляют по каплям при пере- мешив-:знии к суспензии гидрида натрия . (50 в масле, 4,0 г) в 1,2-диметокси- отане (50. мл) ,Которая предварительно охлаждается до -40 С. В процессе -ЭТОГО добавления температура поддерживается ннисе -30°С, и когда это добавление заканчивается, смесь постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Образуется твердая коричневая масса, которую выливают на лед. После расплавления льда образуется водный раствор, который экстрагируют этилацетатом. Водну фазу подкисляют уксусной кислотой до рН 4,3, упаривают досуха при пони женном давлении и подвергают аэеотро ной сушке с и, пропанолом, получают коричневое масло. Это масло экстраги руют горячим ацетоном, отфильтровыва ют нерастворимое в ацетоне неорганическое вещество и промывают горячим ацетоном. Ацетоновый раствор упаривают досуха, получают этил-З- 5-ДИметиламинометил-2(|)УРанил)-2-формил пропионат 1 21,22 г), который без очистки используется в следующей ста дии. Нитрогуанидин 110,85 г с содержанием 25% вес/вес воды добавляют к раствору натрия (5,75 г) в метаноле (100 мл), и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение получаса. Далее смесь охлахщают. и добавляют к ней по капляМ раствор этил-3-(5 диметиламинометилфуранил )-2-формилпропионата (21,22 г в метаноле (80 мл). Полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток смешивают с го рячим ацетоном, образуется раствор и твердый осадок, который удаляют-путем фильтрации, промывают еще раз го рячим ацетоном, и ацетоновые промывки соединяют с раствором. Соединенны раствор упаривают при пониженном дав лении, получают масло, которое перекристаллизовывают из изопропанола, получают 2-нитроамино-5 (5 диметиламинометил 2-фуранилметил)- -пиримидон (5,2 г) с т.пл. 210С (с разл.) Раствор 2-(3-метил- амидазолмлметилтио)этиламина (1,28 г) и-2-нитр амино-5- 5-Диметиламинометил 2 фуранилметил - -пиримидона (2,2 г) в пиридине (20 мл) кипятят с обратным хо лодильником в течение Л 16 ч. Пириди упаривают при пониженном давлении, осуществляют азеотропную перегонку с водой с целью удаления пиридина, и удаляют воду путем азеотропной перегонки с н. пропанолом. Образующийся маслянистый остаток подвергают хроматографическомуразделению в колонке с силикагелем, используя для элюирования метанол-этилацетат. После в паривания элюента получается стекловидныи твердый продукт, который растворяют в метаноле. Добавляют простой эфир, получают ( 5 метил- -имид1

ворения в воде и подщелачивания водного раствора бикарбонатом натрия и экстрагирования этилацетатом. Этил03 0 азолилметилтио)этиламино1-5-(5-ДИметиламинометил-2-фуранилметил/- -пиримидон (1,19 г) в виде белого твердого вещества с т.пл. 108-ПО°С. Пр и м е р 7. Раствор 2-(5-Диметиламинометил-2-фуранилметилтио этиламйна (1,29 г) и 2-нитроамино-5-(5-ДИметиламинометил-2-фуранилметил - -пиримидона в пиридине (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение -v 20 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении. Остатки пиридина удаляют путем азеотроп юй перегонки с водой, а воду - путем азеотропной перегонки с н. пропанолом. Полученный маслянистый остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем, элюируя метанолом-этилацетатом 10 (об/об.), После упаривания элюента полумают (5-диметиламинометил-2-фуранилметилтио)этиламино 3-5 15 ДИметиламииометил-2-фуранилметилН пиримидон в виде маспа, который Лревращают в его трихлоргидрат, используя избыток этанольного рйствора хлористого водорода. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола, получая белое твердое вещество (OJ2 г) с т.пл. 181-183 C. Пример 8. 2-(2-Гуанидин- Тиазолилметилтио) этиламин дихлоргидрат (2,00 г) добавляют к раствору натрия (0,3 г) в этаноле (15 мл). После кипячения с обратным холодильником раствора в течение получаса этанол упаривают при пониженном давлении и добавляют обезвоженный пиридин (0 мл). К раствору добавляют 2-нитроамиио-5 (5-Диметиламинометил 2-фуранил)- -пиримидон (1,90 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении и масля-. нистый остаток подвергают азеотропной перегонке с водой. Остаток дополнительно промывают водой, и воду декантируют. Затем остаточное масло подвергают азеотропной перегонке с н.пропанолом и обрабатывают углем с целью обесцвечивания. Обесцвеченный остаточный продукт растворяют в этанольном растворе хлористого водорода и упаривают досуха при пониженном давлении. Образуется сильно гигроскопичная хлористоводородная соль, которую превращают в свободное основание путем растацетат высушивают и упаривают досуха, в результате получают твердый продукт х елтого цпета, который пере-, кристаллизовывают из этилацетата, по лучают гуанидино- -таизолилметилтио)этиламиноЗ-5-(5 Диметиламинометил-2-фуранилметил)--4-пиримидон (0,3 г) с т.пл. 113-116С.

П р и. м е р 9. Раствор 2-(5-диметиламинометил- 2-тиенилметилтио)этил-амина (l, г) и 2-нитроамино 5-(5 ДиметиЛаминометил-2-тиенилметил)- -пиримидона { 2,0 г) в пиридине (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи.Пиридин отгоняют при поних{енном давлении и следы пиридина удаляют путем азеотропной перегонки с водой, получают 2-(5-Диме тиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламино-5-(5-Диметиламинометил-2-тиенил метил)-4-пиримидон в виде масла, которое промывают водой. Затем коричневое масло растворяют в диэтиловом эфире, и к раствору добавляют этаИольный раствор хлористого водорода. ПолуЧенный раств.ор упаривают, и твердый остаток пе|рекрйсталлизовывают из смеси метанола -этанола, получают хлоргидрат (1,9 О с т.пл. 212-215°С.

П р и мер 10. Cwecb этил-3-(6-метил-3-пиридил)пропионата (38,65 г) /перекиси водорода (30%, 25 мл) и ледяной уксусной кислоты (100 мл) перемешивают ПРИ 95 100С в течение 5,5 ч. Уксусную кислоту упаривают при пониженном давлении, а остаток разбавляют водой (до получения объем л/ 100 мл). Величину рН водного раствора доводят до 9 путем добавления водного растврра карбоната натрия, и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, высушиваю сульфатом магния, упаривают этилацетат при пониженном давлении получают 3(6-метил-3 пиридйл)-пропионат W-оксид в виде коричневого масла (31,51 г)„ Отгонка водного слоя (до достижения объема примерно 100 мл) и непрерывная экстракция в течение 6 ч этилацетатом приводят к образованию дополнительного ко личества данного продукта (3,38 г) также в виде коричневого масла.

Ангидрид трифторуксусной кислоты (100,59 г) добавляют по Каплям в течение 5 мин при перемешивании к предварительно охлажденному раствору этил-3(б-метил-3-пиридил)-пропионпт-Vl-оксида 59,40.г; 0,28А моль) в

обезвоженном дихлорметане 500 мл при поддержании температуры С. Затем смесь выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре в темноте. К раствору добавляют метанол («О Мл), и дихлорметан удаляют путем отгонки Остаток растворяют в воде и рН раствора доводят до 6 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют хлороформом, хло роформные экстракты промывают водой, высушивают- сульфатом магния, хлороформ удаляют путем отгонки, получают коричневое масло, которое растворяется в метаноле (120 мл)и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода (50 мл). После упаривания растворителя получают этил- -(6-оксиметил-3-пиридил)Пропионат-ялоргидрат в виде коричневого масла (66,57 г).

Хлористый тионил ( мл) добавляют по каплям при перемешивании в течение 15 мин к предварительно охлажденному раствору ( ) этил-3-(6-оксиметил-3-пиридил)пропионат-хлоргидрата ( 66,57 г) в хлороформе ( 300 м поддерживая температуру в пределах 0-2°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают допел нительно в течение 2,5 ч, нагревают до комнатной температуры, а затем до в течение А15 мин. Хлороформ и избыток хлористого тионила упаривают при поник(енном давлении. Остаточный хлористый тионил Удаляют добавлением бензола и упариванием при пQнижeннoм давлении, получают коричневое масло.

Масло растворяют в этаноле (300 мл), раствор охлаждают до и добавляют к нему раствор диметиламинаДЗЗ вес./об.) в этаноле по каплям при перемешивании в течение 20 мин. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение I ч, при этом реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают ее в течение ночи,

Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и доводят величину рН до 9 добавле-. нием водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высу.шивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают этил-(-( 6-диметиламинометил-3 пиридил)пропионат (55,01 г) в виде коричневого масла. Это масло растворяют в этаноле и обрабатывают «збытком этанольного раствора хлористого водо рода. В результате выпаривания растворителя при понименном давлении получают масло, которое перекристаллизовывают из смеси изрпропанол-этилац тат, выделяют 3- 6-диметиламинометил-3-пиридил)пропионат-дихлоргидрат ((6,85 г)в виде светло-бурого твердого вещества с т.пя. С. Пос ле упаривания маточного раствора получают остаток, который перекристаллизовыпают из смеси изопропанол-этил ацетат, и дополнительно получают (1,55 г) целевого продукта. Смесь высушенного о вакууме этил-3(ДИметиламийометил-3-пиридил) аропионата (28,02 г), полученного нейтрализацией дихлоргидрата этого соединения бикарбонатом натрия, и этилформиата (13,18. г/ добавляют по каплям при перемешивании к охлажден ной до суспензии гидрида натрия 50 в масле, 7,12 г) в 1,2-диметоксиэтане (sO мл) в течение 30 ми поддерживая температуру реакционной смеси . Перемешивание продолжают при нагревании реакционной смеси до комнатной температуры затем ее выдерживают в течение ночи. j Реакционную смесь выливают на лед и образующийся коричневый раствор .экстрагируют петролейным эфиром т.кип. О-бО С ) и дйэтиловым эфиром Экстракты соединяют и промывают водой. Водные промывки соединяют с вод ным раствором, и воду упаривают, а последние ее следы удаляют путем азе отропной перегонки с н-пропанолом, получают 2-формил-3-(6-диметиламинометил-3-пирИдил)пропионат (22,81 г в виде коричневого масла. Нитрогуанидин (11,96 г, содержащий 25% вес/вес воды) промывают метанолом (15 мл) и вносят в раствор метилата натрия в метаноле (из расчета 2,97 г натрия и 55 мл метанола). Смесь перемешивают в течение 5 мин при кипячении с обратным -холо дильником и затем к нему по каплям добавляют раствор этил-2-формил-3 -(б-дйметиламинометил-З-пиридил пропионата (22,78 г) в метаноле (50 мл) D течение 1,25 ч, далее эту смесь ки пятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде (100 мл. Водный раствор экстрагируют хлороформом, и хлороформные экстракты промывают водой. Водную фазу соединяют с вод:юй промыкой и доводят рН до 5 путем добавления уксусной кислоты. Растворитель упаривают при пони : енном давлении и .обезвоживают путем азеотропной перегонки с изопропанолом. Остаток экстрагируют дважды кипящей смесью ацетон/н. пропанол, и перекристаллизовывают из воды, получают 2-нитроамино-5-(6-диметиламинометил-3-пиримидилметил)- -пиримидон (9,31 г) в виде бледно-зеленого, твердого вещества с т.пл. . Смесь 2-(5-метил-А-имидазолилметилтио)этиламина (1,37 г), 2-нитроамино-.5-(6-диметиламинометия-3пиридилметил)-4-пиримидона (2,28 г) в пиридине кипятят с обратным холодильником в темение 22 ч. Пиридин (12 мл) упаривают при пониженном давлении, получают 2-(5-метил -имидазолил-метилтио этиламино-5-{6-диметиламинометил-З-пиридилметил)-f-пиримидон в виде коричневого масла, которое промывают водой путем декантации. Затем его растворяют в разбавленном этанольном растворе хлористого водорода, а избыток растворителя упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/разбавленный этанольный раствор хлористого водорода и затем дважды перекристаллизовывают из смеси метанол/этанол, псЕлучают тетрахлоргидрпт (0,82 г) в виде твердого вещест-- ва светло-бурого цвета с т.пл. 1б71 70° С. Пример 11. Смесь 2-(5-Диметиламйнометил-2-фуранилметилтио) этиламина (1,71 г) и 2-нитроамино-5 б-димвтиламинометил-3 пиридилметил )-4-пиримидона ( 1,98 г) в пиридине (12 мл кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают реакционную смесь, и пиридин упаривают при пони хенном давлении. Остаток промывают путем .декантации горячей водой, растворяют в разбавленном этанольном раст воре хлористого водорода, растворитель упаривают, получают (5-диметиламинометил-2-фуранилметилтиоэтиламино 5 6-диметиламинометил-Зпиридилметил - -пиримидон. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/разбавленный этанольный раствор хлористого водорода и из смеси метанол-этанол, получают целевой дигидрохлорид (0,85 г) в виде твердого вещества светло-бурого цвета с т.пл. Й2 . В результате упаривания маточных растворов и перекристаллизации остатка упаривания из снеси метанол/ этанол получают дополнительное количество продукта (0,62 г) с т.пл. . Пример 12. Никель Реней ( г) добавляют к раствору 3 диметиламинометилбензонитрила (78,30 rj и моногидрата гипофосфата натрия (170,0 г) в воде - уксусной кислоте - пиридине в соотношении 1:1:2 (1600 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при и затем охлаждают. Никель Ренея удаляют путем фильтрации через диатомовую землю, а слой на фильтре промывают этанолом. Соединенные промывки и фильтрат концентрируют при пониженном даёлении до объема 600 мл .и разбавляют водой (250 мл). Объем полученного раствора снова уменьшают ( 600 мл), доводят величину рН раствора до 8 добавлением водного раствора карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и растворитель упаривают, в результате получают З-Диметиламинометилбензальдегид (62,88 г) в виде жидкости светло-желтого цвета. Смесь 3 диметиламинометилбензальдегида (32,6 г), монометилмалоната (29,07т), пиридина (100 мл) и пиперидина (2 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и удаляют пиридин при пониженном давлении. Остаток растворяют .в диэтиловом эфире, эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом ния и.упаривают при пониженном давлении, а затем высушивают, получают этил-3-(диметиламинометил)циннамат Но,39 г в виде масла светло-желтого цвета. Смесь этил-3-(диметиламинометил)циннамата (0,ЗЭ г7 и палладия на уг ле (10, - 0,3 г) в этаноле (170 мл гидрируют при давлении 3 кПа до тех пор, пока не израсходуется теоре тически рассчитанное количество водо рода. Катализатор удаляют путем филь рации через диатомовую землю, промывают этанолом, и соединенные фильтра и промывки упаривают при пониженном давлении, получая этил-3-f3-Диметил.амииометилфенил) пропионат (38,63 г) виде жидкости желтоватого цвета. 1 3 Смесь этил-3-(3-диметиламинометилфенил пропионата (38,63 г) и этилфор(18,25 г/ добавляют по каплям при перемешивании к предварительно охлажденной (-5°С) суспензии гидрида натрия (50% в масле, 9,85 г) в 1,2-димётоксиэтане (60 мл) в течение 1,75 ч, поддерживая при этом температуру реакционной смеси ниже ОС. Смесь нагревают до комнатной температуры при непрерывном перемешивании и затем выдер«{ивают в течение ночи. Смесь,выливают на лед, при этом получают коричневый водный раствор, который экстрагируют петролейным эфиром (т.кип. t0-60 С) и диэтиловым эфиром. , Экстракты промывают водой,а соединенные водные промывки.и водную (азу подкисляют до pi 6. Водную фазу упаривают при пониу енном давлении, получают коричневое масло , которое обезвоживают путем азеотропной перегонки с изопропанолом. Высушенный остаток экстрагируют горячим изопропанолом/ацетоном, нераствори мые неорганические твердые вещества удаляют фильтрацией через диатомовую землю и промывают дополнительным количеством смеси изопропанол/ацетон. Соединенные фильтрат Ti промывки суспендируют в воде, величину рН которой доводят до S путем- добавления водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния,упаривают при пониженном давлении, получают этил-2-формил-3-(3 диметилпминометилфенил)пропионат (20, г) в виде масла светлокоричневого цвета. Нитрогуанидин (10,56 г, с содержанием 25 ( оес/вес) воды) промывают метанолом (10 мл) и вносят в раствор метилата натрия в метаноле (2,62 г натрия в 50...мл метанола). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 0,75 -, а затем добавляют при перемешивании в течение 1 ч раствор 2 формил-3-(3-диметиламинометилфенил )пропионата (20,0( г) в метаноле (50 мл). Смесь. перемешивают и кип/чтят с обратным холодильником в течение 22 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде (100 мл), экстрагируют хлороформом и хлороформные экстракты промывают водой. Водную фазу подкисляют до рН 5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Выпавшее при охлаждении маепо отделяют, получают 2-нитроамино-5 ..( 3 диметиламинометилбензил - -пиpиммдон (8,79 г) в виде твердого вещес Dii бледно-кремового цвета с т.пл.232 .. После упаривания маточного раство ра получают маслянистый остаток, который промывают водой и кипятят с из пропанолом, получают дополнительное количество (1,57 г)твердого продукта бледно-кремового цвета с т.пл. 225226°С. Смесь 2-(5-метил- -имидазолилметилтио)этиламина (1,37 г) и 2 нитроамино-5-( 3 ДИетилпминометилбензил -(-пиримидона (2,27 f) в пиридине (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток промывают водой путем декантации, высушивают, высушенный продук обрабатывают малеиновой кислотой в ацетоне. Растворитель упаривают и полученный 2-1 5-метил- 4-имидазолилметилтио)этиламиноЗ-5-(3-Диметиламинометилбензил)- -пиримидон перекристаллизооыпают из смеси изопропанол-м танол, выделяют трималеат соединения г) в виде светло-бурого твердого вещества с т.пл. ,5 1t2,5°C. Пример 13. Смесь 2-{5-Диметиламинометил-2-Оуранилметилтио)этил амина (1,71 г) и 2-нитроамино-5-(3 -диметиламинометилбензил)- -пиримидо на (1,97 г) в пиридине (12 мл Д кипятят с обратным холодильником в течение 23 ч. Избыток пиридина упаривают, получают (5-ДИметиламинометил-2-фуранилметилтио)этиламиноЗ-5 -(ЗДиметиламинобензил )- -пиримидон в виде маслянистого продукта, которы промывают водой путем декантации. Этот продукт затем растворяют в разбавленном этанольном растворе хло ристого водорода, а избыток растворителя удаляют. Остаток после удаления растворителя перекристаллизовыва ют из смеси изопропанол/этанол и зат из этанола получают трихлоргидрат (2,51 г) в виде светло-бурого твердого вещества с т.пл. 182.5-185°C. При м е р 1(+. Смесь диэтилсульф та (57,1 г) и три-н-пропиламина доб ляют по каплям при перемешивании к раствору фуранилакриловой кислоты ( г) в ацетоне (15П мл). После прекращения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Ацетон упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния (растворитель упаривают), получают этил-3-(2-фуранил)акрилат (6,7 г) в виде коричневого масла. Этил-3-( 2-фуранил)акрилат (46,7 г) в концентрированном растворе гидрата окиси аммония (25 мл) гидрируют в присутствии катализатора f никеля Ренея ) (500 г) при 35°С до тех пор, по ка не расходуется теоретически рассчитанное количество водорода. Никепь, Ренея удаляют фильтрацией через диатомовую землю, и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая коричневое масло. Это масло растворяют в этилaцetaтe, промывают дистиллированной водой, высушивают сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают этил-3-( 2-фуран1/(л)пропионат (33,77 г) в виде коричневого масла. Смесь этил-3-(2-фуранил) пропионата (33,77 г) и этилформиата (22,22 г) до.бавллют по каплям при перемешивании к предварительно охлажденной суспензии ( 0°С)гидрида натрия (50 в масле, (8,45 г) в диметоксиэтане (70 мл), поддерживая температ /ру ниже О С в течение этого добавления. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем выливают ее на лед, и воду экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют до рН и снова экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты (вторые) соединяют, высушивают сульфатом аммония и упаривают при пониженном давлении, в результате получают этил-3-( 2-Оуранил)-2-фррмилпропионат (19,0 г). Нитрогуанидин (l2,59 г, с содержанием 25 (вес/вес) водыJ добавляют к раствору метилата натрия в метаноле из 6,25 г натрия и 100 мл метанола и смесь кипятят с обратным холодильником. Смесь охлахщают и добавляют к ней этил-3(2-фуранил)-2-формилпропионат (l9 г). Затем эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое смешивают с водой и подкисляют до рН добавлением ледяной уксусной кислоты. После охлаждения водной смеси получают твердое вещество.

Способ получения производных - пиримидона .общей..формулы Siv-CHoB i wa 2SCH2CH2Mi-4. где V/ - 2-фуранил или 2-тиенил, необязательно замещенный в поло. ,j мении 5 группой RR мсИг; R MR - С -С -алкил, фенил, замещенный в положении 3 или k группой .-; -имидазрлйл, необязательно замещенный в положении 5-метилом; 2-гуани диио- -тиазолил; В- 2-фуранил или 2-тиенил, замещенный в положении S группой R фенил, замещенный п положении 3 или k груп-, пой .i-; 3-пиридил,замещенный в положении 6 группой R R NCH2.- или 4-пиридил, за- . мещенный о полок ении. 2 группой R R2-NCH2 -, или их фapмaцeвtичecки приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч щ и и с я тем, что производное 2-алктиоэтиламина общей формулы . WCH,j;SCH CH2 r H.2., (ПУ где V/ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным ипиримидона общей формулы -СН AxSjAo СО где В имеет указанные значения; А - нитроаминогруппа,. с последующим выделением целевого продукта в виде основания или.обработкой реактивом ё Манниха, когда В или W- незамещенные 2-тиенил-или 2-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основания ил 00 00 кис лЪтно-аддитивной соли, Приоритет по признакам: 29.03.80 при W - все значения; R и R - все значения; В - 2-фу00 ранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой RR NCH-i.; фенил, зам.е1.(енный в полох ении 3 или k группой R .; 21.01.81 при В - 3-пиридил, замещенный в положении 6 группой RR NCH2 или 1-пиридил, зпнощенный в поло); ении 2 группой .