Способ получения производных тиазолинилкетобензимидазола Советский патент 1979 года по МПК C07D417/04 A61K31/41 A61K31/4184 A61K31/427 C07D235/30 C07D277/18 

Молярное отношение исходное производное бензимидазола: галоидэтилизотиоцисшат 1:1 - 1:1,5. Время peaicции 1--24 ч при 25 - 150 С. Целевые продукты отделяют обычными способами, такими, как фильтрование или упаривание реакционной смеси с последующей обработкой остатка рас творителем, таким, как ацетон или ме танол, концентрированием раствора и перекристаллизацией остатка, наприме из метанола. Продукт отделяют фильтр ванием и;ш центрифугированием. Пример 1.5 ммоль (240 мг) гидрида натрия в виде 50%-ной суспен зии в минеральном масле трижды промывают декантацией н-пентаном и суспендируют в 5 мл диметил-формамиде (ДМФА) в отсутствие влаги. 5 ммоль 2-амино-5(6)-замещенного бензимидазола, растворенного в 25 мл диметокс этана (глим) или в смеси глим-ДМФА (15:1), прибавляют по каплям при перемешивании к суспензии гидрида натрия и перемешивают несколько часо при комнатной температуре. К раствору прибавляют по каплям при перемешивании 5 ммоль (659 мг) хлорэтнлизотиоцианата и перемешивают всю ночь. Смесь выпаривают досуха под в куумом. Остаток обрабатывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат вают водой и сушат, упаривают и пер кристаллизовывают остаток из подходящего растворителя, такаго, как этилацетат, хлороформ, метанол или ,их смеси. Таким образом получают 680 мг (8,3%) 1-(тиaзoлин-2-ил)-2-aминo-5 (6)-бензоилбензимидазола из (27 ммоль) (6,4 г) 2 -амино-5(6)-бензоил бензимидазола. Т.пл. 5-изомера 225-226 С, Т.пл. 6-изомера 232-234 С. Вычислено,%: С 63,34; И 4,38; N 17,38. CyHjsN. Оу (323). Найдено,%: С 63,14; И 4,19 N 17,08. Пример 2. 1,52 моль (300 г 4-аминобензофенона прибавляют по час тям при перемешивании к раствору . 250 мл уксусного ангидрида в 250 мл бензола. Температура смеси повышается до 70 С. Перемешивают всю ночь, отфильтровывают осадок, промывают бензолом и сушат. Выход 4-ацетамидо бензофенона 333,8 г (91,5%), т.пл. 150-152°С. К смеси 0,1 моль (23 г) 4-ацетам добензофенона, 50 мл уксусного анги рида и 20 мл уксусной кислоты приба ляют по каплям 15 мл раствора 90%-н азотной кислоты, 10 мл уксусной кис лоты и 0,2 г мочевины, поддерживая температуру 50 С, перемешивают .при комнатной температуре до образовани очень густой вязкой массы, которую выливают на лед. После фильтрования получают 17,7 г (62,5%) 4-aцeтaм Дo-3 нитробензофенона. Вычислено ,%: С и 3,38; Н 4,26; N 9,85; О 22,51. Cj5 Нд (284,27). Найдено,%: С 63,57; И 4,03; N 9,90; О 22,37. 10 г 4-ацетамидо-3-нитробензофенона добавляют небольшими порциями к 40 мл серной кислоты, охлаждают на водяной бане, перемешивают 45 мин, осторожно выливают на лед, фильтруют и получают 4-амино-З-нитробензофенон. Вычислено,%: С 64,16; Н 4,16; N 11,56; О 19,81. С.,3 Н (243,23) . Найдено,%: С 64,19; Н 4,00; N 11,37; О 19,72. 50 г 4 амино-3-нитробензофенона гидрируют при комнатной теьшературе на 15 г никеля Ренея в 945 мл тетрагидрофурана при 2,74. 10 дин/см. B течение 4 ч поглощается 3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают под вакуумом досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом. Из фракций 5-9 получают 43,6 г (100%) 3,4-диаминобензофенона. 0,2 моль (42,4 г) 3,4-диаминобензофенона растворяют в 100 мл метанола, смешивают с 1 л воды, прибавляют по частям при перемешивании 0,2 моль (21,8 мг) бромциана, оставляют на ночь, фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7,00) концентрированным раствором гидроокиси аммония. Осадок промывают водой и сушат в вакуумной печи, получая 31 г (68,5%) 2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола. Вычислено,%: С 70,87; Н 4,67; N 17,71. CM KH ЩО (237,2) . Найдено,%: С 70,88; Н 4,60; N 17,48. Из 2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола, как в примере 1, получают 1-(тиазолин-2-ил)-З-амино-5(6)-бензоилбензимидазол, идентичный продукту, полученному в примере 1. Пример З.К5 ммоль (1,19г) 2-амино-5(6)-(1,З-дитиолан-2-ил)-бензимидазола в 10 мл глима прибавляют 5 (240 мг) гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле, суспендированного в 5 мл глима. Оранжевый раствор перемешивают 45 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,005 моль (605 г) хлорэтилизотиоцианата в глиме, перемешивают 16 ч, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси метанол-метиленхлорид и хроматографируют на силикагеле Уэлма (60 г) в этилацетате. Целевые фракции собирают, ,дважды промывают эфиром и сушат, по|7.учая 78 мг 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5(б)-{1.З-дитиолан-2-ил)-бензими дазола. вП р и м е р 4. Раствор 0,05 мол {10,3 г) З-яитро-4-ацетамидобензон рила, 3,5 г азида натрия и 3,9 г хлорида аммония в 100 мл ДМФА нагр вают 16 ч с обратны1 холодильником охлаисдают, выливают в 500 мл 1 н. соляной кислоты и разбавляют 200 м воды, (елтый осадок собирают и полу чают 10 г (81%) 5-{З-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола, т.пл. 210-213 С. 0,13 моль (31,7 г) 5-(3-нитро-. -4-ацетамидофенил)-тетразола раство ряют в 200 мл ацетона, прибавляют 0,17 моль (23 мп). триэтиламина, пе|ремешивают до полной однородности, :добавляют 30 мл метилйодида, выдер живают 12 ч при комнатной температу ipe и прибавляют 20 мл метилйодида. Реакцию продолжают еще 4 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентр руют до четверти исходного объема под вакуумом. Общий выход 1(2)-мети -5-(З-нитро-4-ацетамидофенил)-тетра зола 20 г (59%). Вычислено,%: С 45,80; Н 3,84; N 32,05. С,о Н,о Ng03 (262). Найдено,%: С 45,64; Н 3,84; N 32,18. 2 г 1(2)-метил-5-(З-нитро-4-ацет амидофенил)-тетразола прибавляют к 20 мл концентрированной серной кисл ты при комнатной температуре. Тетра медленно переходит в раствор. Перемешивают 2 ч, осторожно выливают в 200 мл холодной воды,.отделяют осад и получают 1,6 г (951) 1(2)-метил-5-(З-нитро-4-амино)-тетразола, и.пл. 200 С. Вычислено,%: С 43,64; Н 3,66; N 38,17. Cg Hg Ng О (220). Найдено,%: С 43,37; Н 3,70; N 37,89. 14 г 1 (2)-метил-5 (З-нитро-4-аминофенил)-тетразола гидрируют пр 4,13.10 дин/см на 1 г палладия на угле в 135 мл этилацетата и 350 мл абсолютного этанола. Через 2 ч поглощается 3 эквивалента водорода. Ка тализатор отфильтровывают и фильтра упаривают род вакуумом, получая 12 (98%) 1(2)-метил-5-(3,4-диаминофени -тетразола. Вычислено,%: С 50 ,52; Н 5, 30; N 44,18. CjH,o Ne (190) . Найдено,%: С 50,79; Н 5,57; N 43,95. 0,03 моль (3,2 г) бромциана приба ляют к кашице 0,03 моль (5,7 г) 1(2)-метил-5-(3,4-диаминофенил)-тетразола в 300 мл воды и 30 мл метано|Ла, перемешивают 12 ч, фильтруют, фильтрат нейтрализуют карбонатом алия и получают 5,7 г (88%) 1(2)етил-5- 2-аминобензимидазол-5(6)ил -тетразола. Вычислено,%: С 50,23; Ч 4,22; 45,56, CgHqN (215). Найдено,%: С 49,56; Н 4,34; 44,06. Используя 1 эквивалент 1(2)-метил- 2-аминобензимидазол-5(6)-ил тразола, аналогично примеру 1 полуют 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6)(2)-метилтетразол-5-ил -бензимидал, т.пл. 243-248 С (разл.); т/е 300. Вычислено,%: С 48,00; Н 4,00; 37,33. Сц HI/ NgS (300) . Найдено,%: С 47,42; Н 4,ЗП ; 37,41. Пример 5. Проводят опыт, к в примере 4 (при алкилировании опропилиодидом образуется только дивидуальный изомер), и получают 1-изопропил-5-(З-нитро-4-аминоенил)-тетразол, т.пл. 126-128С; ход 71%. Вычислено., %: С 48,38; Е 4,87; 33,85. Сю Н,г NgOg (200) . Найдено,%; С 48,19; Н 4,93; 33,61. 1-Изопропил-5-(3,4-диаминофенил)етразол, выход 71% Вычислено,%: С 55,03; Н 6,47; 38,50. С,о H,i, Ng (243). Найдено,%: С 55,23; Н 6,27; 38,73. 1-Изопропил-5- 2-аминобензимида-5 (6) -ил -тетразол , т.пл. 232С; выход 7,3 г (86%) Вычислено,%: С 54,31; Н 5,39; 0,30. С,| H,j Щ (243) . Найдено,%: С 54,56; Н 5,54; 0,53. 1-Тиазолин-2-ил- 2-амино-5(6)- (1опропилтетразол-5-ил)-бензимида, т.пл. 211-213 С; т/е 350. Вычислено,%: С 44,56; Н 5,18; 1,98. С,з H,j . Найдено,%: С 44,83; Н 5,33; 1,77. Формула изобретения Способ получения производных тиаинилкетобензимидазола, общей форы.„, Hj- 1,З-дитиолан-2-ил или 1-(С алкил)-тетразол-5-ил, находящийся

в положении 5 или 6, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н

Ri-t F

где R имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с галоидэтилизоиоцианатом общей формулы X-(CHjj:)i- NCS

где X - хлор или бром, в присутств основания, такого, как гидрид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия, в среде растворителя, такого, как диметоксизтан, тетрагидрофуран или толуол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CIJA 3833574, кл. 260-243 К,опублик. 03.09.74..