Способ получения карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов Советский патент 1979 года по МПК C07D235/30 

I

Изобретение относится к способу получения новых карбонш1замеще1шых 1-сульфонилбензимидазолов общей формулы

Предлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединение общей формулы

-:кн2 U)

где RI - С1-С4-алкил или МНэН4, где РзпВ4 независимо друг от друга - Cj-Сз-алкил; Ra - водород, С1- 4-алкнл, фенил или галоидфенил; ZОКСИИМИНО-, гидразоио-, тиокарбамилгидразоно-, карбоксиметоксиимино-, меток икарбонилгидааЗОНО-, этоксикарбонилгидразоно- или карбамилг

11

гидразоногруппа; группа

находится в положении 5 и 6, которые обладают

биологической активностью.

Известны производные 1-диметиламиносульфонил-2-аминобензимидазола, которые обладают биологической активностью 11.

где R2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с хлористым сулъфонилом общей формулы RjSOjCt

где RI - как указано выще, и полученное соединение формулы I, где Z - кислород, подвергают

взаимодействию с замещенным амином, тиосемикарбазидом,- семикарбазидом, гидразином, замещенным гидр азином в присутствии органического растворителя при температуре дефлегмашш. Пример. 140 г (0,68 моль) этилового

зфира 2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты перемешивают с 500 мл ацетона и 77 мл триэтиламкна, раствор 100 г хлорангкдрида диметиламиносульфаминовой кислоты в 100 мл ацетона прибавляют из капельной воронки при пе.ремешивании, кипятят с обратным холопдпьником в течение 100 ч. Горячую смесь фильтруют, фильтрат вь держивают в течение ночи, выкристаллизовавшееся твердое вещество и осадок после фильтрования промывают водсж, для удаления ги,прохлорида триэтиламина, растворяют в 1,5 л горячего абсолютного этанола, в горячем состоянии фильтруют, фильтрату дают охладиться и получают 23 г этилового Эфира 1 -диметиламиндсульфонил- 2 амине-6-бенэимидазолкарбоновой кислоты, т. пл. 215-217°С. Вьгшслено,%: С.46,14;1Н 5.16; N 17,94. С,2И,вN4048 (312). Найдено.%: С 45.87; Н 5,05; М 18,21. Этакольный фильтрат выпаривают в вакууме до небольшого объема и получают 15 г этилового эфира 1-диметш1аминосульфонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кислоты, т. пл. 167168°С, который идентифицируют по данным ЯМР-спектроскопии и элементарного анализа. Общий выход 38 г (18%). Аналогично получают этиловые эфиры l-(RiS02)-: 2-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновых кислот, перечисленные в таблице. Эти эфиры могут быть восстановлены до соответствующих 5 (6) -оксиметилсульфонилбензимидазолов.

5-Изомер. 6-Изомер. Пример 2. 24,6 г этилового эфира 2-амино -5(6)-беязимидазолкарбоновой кислоты суспенД1фуют в 600 мл тетрагидрофурана, прощскают азот и пргйавляют по каплям при перемешиваНИИ 96 мл (0,36 моль) гидрида натрш- С-(2-метоксиэтокси)-алюминия (ПЕД-А0 в 400 мл тетрагндрофурана, поддерживая температуру выше 35С, кипятят 20 ч, избыток ВЕД-А разлаг ют 30 мл воды, фильтруют ii фильтрат выпарива ют досуха в вакууме. Пенистый остаток обрабатывают 150 глп этШацетата и 20 .мл воды. Водную фазу (эмульсия) отделяют, фильтрую и получают желтое твердое вещество. выпаривают досуха и получают дополнительное количество вещества. Общий выход 2-амино-5(6)-оксимет1ш6еизим дазола 12,3 г (65%). Найдено,%:С 58,65; Н 5,48; N 25,54. C8H9N3O (163). Вычислено,%: С 58,8; Н 5,56; N 25,75, 4,9 г (30 ммоль) 2-амино-5(6)-оксимет шбен зимидазола растворяют в 40 мл ацетона и 3,03 (30 ммоль) триэтиламина, прибавляют 4,32 г (ЗО ммоль) хлорангидрида диметилсульфаминоеой кислоты, кипятят 17 ч, выливают в 25 мл ВОДЫ и экстрагируют хлороформом. Экстракт. промывают водой и насыщенным раствором хлоркстэго натрия, фильтруют, суаит, упаривают досуха к получают 5,5 г (66%) 1-диметиламиносульфоилл- 2-аД Ш1О-5 (6) -оксиметилбензимидазола. 7 г смеси изомеров хроматофафируют на сипи:;са:геле Всльма) элюируя этилацетатом. Послз злюирования 6 л этиладетата получают 1,02 г б-изомера, т. пл. 182-183,iC (этилацетат- метанол). Вычислено,%: С 44,43; К 5,22; N 20,73. CioHi4iM,-,03 (270) НЕЙдено,%:С44;37; Н5,18; N20,44. Пример 3. 50 г (0,27 моль) 4-хлор-З-нитробензилового спирта, 250 мл метанола и 200 мл кащкого аммиака загружают в холодный автоклав, герметизируют и нагревают до 150 С. Реакция продолжается 6 ч. После охлаждения автоклав соединяют с атмосферой и реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в эфире, фильтруют для отделения хлористого аммония, фильтрат выпаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол-этилацетат и получают 23,6 г (52%) 4-амкно-З-нитробензилорого спирта, т. пл. 100-101°С. Вычислено,% 50,00; Н 4,80; N 16,66. C,HsN,03 (168) Найдено,%: С 49,72; Н 4,56; N 16,44. 6 г (0,035 моль) 4-амино-З-нитробензилового спирта, 95 мл тетрагидрофурана и 0,5 г никеля Ренея гидрируют при давлении 2,74 10 дин/см и температуре 25° С до поглощения 3 моль водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпа ривают в вакууме и получают 4,83 г 3,4-диамин бензклового спирта, т. пл. 74-75°С. Вычислено,%: С 60,85; Н 7,30; N 20,28. (138). Найдено,%: С 60,90; Н 7,15; N 19,99. 2 г (0,14 моль) 3,4-диаминобензилового cnwp та растворяют в 40 мл метанола, прибавляют ра створ 1,6 г (0,014 моль) бромистого циана в 10 мл метанола, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают досуха в вакууме и получают 3,4 г .(97%) гидробромида 2-амино-5(6) -оксиметилбензимидазола. Этот продукт можно также получить из 4-амино-З-нитробензилового спирта без выделения промежуточного диамина после гидрирования. Фильтрат, полученный после удаления катализато ра гидрирования, обрабатывают раствором бромистого циана в метаноле. Продукт выделяют таким же образом. Пример 4. 268 мг (I ммоль) 1-диметиламиносул&фотш-2-амино-5(6)-формилбензимидазола, 101 мг (1 ммоль) триэтиламина, 69 мг (1 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 5 ка пель воды кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждают, фильтруют и отделянпг 140 мг 1-димегиламиносульфокнл-2-амино-5(6)(оксииминометил) -бензимидазола. Фильтрат выливают в 30 мл воды, экстрагируют зтилацетатом, экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают еще 37 мг продукта. Вычислено,%: С 42,55; Н 4,28; N 24,81. CioHisNsOjS (263). Найдено,%: С 42,03; Н 4,31; N 23,91. Пример 5. 268 мг (1 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)-формилбензимидазола, 20 мл метанола и 32 мг гидразина кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, выпа ривают в вакууме примерно до 1/4 первоначального объема, выливают в 30 мл воды, отделяют 80 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)-(гидразонометил)-бензимидазола. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают еще 75мг продукта, т. е. 2§2. Пример 6. 250 мг 2-диметиламиносульфонил-2-амино-5(б)-формилбензимидазола, 15 мл метанола и 70 мг тиосемикарбазида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают, отделяют 170 мг твердого вещества, перекристаллизовывают его из смеси метанола (6 мл) л хлороформа (2 мл) и получают 100 мг 1-диметиламиносульфошш-2-амино-5 (6) -тиокарбамнлгидразонометиленбензимидазола, т. itn. 240-250° С (разл.). Вычислено,%: С 38,10; Н 4,43; N 28,72. CuHisN OjSa (341). Найдено,: С 38,87; Н 4,64; N 28,57. Пример 7. 536 мг (2 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -формилбензимидазола, 4 мл метанола, 222 мг семикарбазида и 0,5 мл воды кипятят с обратным холодильшжом в течение 2 ч, охлаждают, прибавляют 2 мл метанола, осадок промывают холоднь1М метанолом и получают 226 мг целевого продукта. Фильтраты выпаривают в до небольшого объема остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натр1 я и сушат. Хлористьи метилен вьшаривают досуха в вакууме, получая 160 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино- 5 (6) -карбамилгидразонометиленбензимидаэола, т/е 325. Пример 8. Раствор 423 мт 1-диметиламшгосульфонил- 2-амино- 5 (6) -ацетилбензимвдазола и 300 мг гидрохлорида гидроксиламина в 60 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч, выпаривают на паровой бане наполовину, прибавляют 30 мл буферного раствора (рН 7,00), осадок отфильтровывают и сушат. Получают 318 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6)-(а-оксйиминоэтил)-бензимидазола, т. пл. 222-225° с (разл.). Вычислено,%: С 44,43; Н 5,09; N 23,55. CnHisNsOaS 297) Найдено,%: С 44,64; Н 4,96; N 23,21. Пример 9. 423 мг 1-диметиламиносульфонил-2-аминосу7 ьфонил-2-амино-5 (6) -ацетилбензимидазола, 300 мг тиосемикарбазида и 1,5 мл 1 Н. соляной кислоты в 60 мл метанола кипятят 16,5 ч, выпаривают на паровой бане и прибавляют 30 мл буферного раствора (рН 7,00). Осадок отфильтровывают, сущат и получают 360 мг 1-димег|1ламиносульфонил-2-амино-5(6)- (а-тиокарбамилгидразоноэтш) -бензимидазола, т. пл. 230-235° (разл.). Вычислено,%: С 40,55; Н 4,82; N 27,59. C,2Hi7N70,S2 (355). Найдено,%: С 40,22; Н 4,50; N 27,27. Пример 10. 148 мг (0,5 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-ам1Шо-5 (6)-пропионштбензимиа:зола, 100 мг (1 ммоль) тиосемикарбазида, 20мл етанола и 0,5 мл 1 н. соляной кислоты кипятят обратным холодилышком при перс.мешиванин течение 17,5 ч, выпаривают наполовину на паровой бане, прибавляют равный объем воды и П11ЮТ охладиться.

Получают 53 мг 1-димстиламиносульфопш1-2-амино-5(6)-(а-тиокарбамилгидразоно11ропйл)-бентимидпзола, т/е 369.

Пример 1. 172 мг Ьдиметиламирюсульфоиил-2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола, 100 мг гидрохлорнда гидроксиламина и 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, выпаривают наполовину на паровой бане, ггрибавляют 10 мл буферного раствора (рН 7,0) и получают 116 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) - (а-оксииминобензил) -бензимидазо.ла, т. пл. 180-183°С.

Вычислено,%: С 53,47; Н 4,77; N 19,49. C,H,7Ns03S (359). Найдено,%: С 52,38; Н 5,13; N 18,58. Пример 12. Смесь 1,7 г (0,005 ммоль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-5 (6) -бензоилбензимидазола, 1 г гидрохлорида гидроксиламина и 200 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, выпаривают наполовину на паровой бане, прибавляют 100 мл буферного раствора (рН 7,0), дают охладиться и получают 1,2 г 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(6)(а-оксииминобензил)-бензимидазола, т/е 358, который представляет собой смесь четырех изомеров, температуру плавления которой не удается определить.

Для 6-изомера (после разделения на смесь сианти) т. пл. 110-130°С.

Вычислено,%: С 56,97; Н 5,06; N 15,63. С,,Н,8М40з5 (358).

Найдено,%: С 56,67; Н 5,34; N 15,25.

Пример 13. Аналогично примеру 12 из 1,1 г (3 .ммоль) 1-диметиламиносульфояил-2-амино-5(6)-хлорбензоилбензимидазола, 600 мг гидрахлорида гидроксиламина и 120 мл метанола получают 1,5 г 1-диметиламиносульфонил-2-aNpiHO-5 (6)- (-оксиимино-п-хлорбензил)-бензимдазола, т/е 378, в виде пены.

Пример 14. 172мг 1-диметиламиносульфоннп-2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола, 100 мг тиосемикарбазида, 0,5 мл 1 н. соляной кислоты в 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и получают 94 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -тиокарбамилгидразонобенэилбензимидаэола, т/е 417.

Пример 15. К 300 мл, кипящего этанола прибавляют 3,2 г (0,0093 моль) 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6)-бензоилбензимидазола и 1 г (0,0096 моль) этоксикарбонилгидразина, нагревают на паровой бане в течение 4 ч, прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают 10ч.

Растворитель удаляют в вакууме, прибавляют 300 мл воды, выдерживают 19 ч, экстрагируют эгилацетатом, сушат и выпаривают в вакууме.

Получают 1,7 г 1-диметиламиносульфонил-2- амино- 5 (6) - («- этоксикарбонилгидразонобензил) беизимидазола в виде пористого продукта.

Вычислено,%: С 53,01; F 5,15; N 19,52.

CisHj NfeO S (430).

Найдено,%: С 52,82; Н 5,51; N 18,44.

Пример 16. Как в примере 15, с применением 3 г (0,00875 моль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола, 300 мл абсолютного этанола, 1 г (0,0096 моль) этоксикарбонилгидразина и 1 мл (0,01 моль) концентрированной соляной кислоты получают 2,4 г 1-изопропилсульфонил-2-амино-5 (6) - (а-этоксикарбонилгидразонобензил)-бензимидазола, т/е 429 357 343.

Вычислено,%: С 55,93; Н 5,40; N 16,31.

C2oH23Ns04S (429).

Найдено,%: С 55,96; Н 5,10; N 16,57.

Пример 17. Как в примере 15, но с использованием 1,7 г (0,005 моль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-5-(6)-бензоилбензимидазола, 200 мл метанола, 1,1 г полугидрохлорида карбоксиметоксиамина и 0,3 мл (0,003 моль) концентрированной соляной кислоты получают 2 г 1-изопропилсульфонил- 2-амино-5 (6) - (а-карбоксиметоксииминобензил)-бенлимйдазола, рКа 6,91 в 66%-ном водном диметилформамиде.

Формула изобретения

Способ получения карбонилзамещенных Ьсульфонилбензнмидазолов общей формулы

(I)

в,-(;

где RJ - Cj-С4-алкил или NR3R4. где Нз н R4 независимо друг от друга Ci-Сз-алкил; Rj - водород, С1-С4-алкш1, фенил, или галоидфенил; 2 оксиимИно-, ткдразоно-, тиокарбамилтидразоно-, карбоксиметоксиимино-, метоксикарбонилгидраЗОНО-, этоксикарбонилгидразоно-, или карбамилZ

Н ,

гидразоногруппа; группа R«-С - находится в положении 5 или 6,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R2 имеет значения, указанные выше, подвер1гают взаимодействию с хлористым сульфонилом общей формулы

9 10

RiSOjCe, .растворителя при температуре дефлеггде RI - как указано выше, и полученное сое-мацин.

динение формулы I, где 2 - кислород, подвергаИсточники информации, принятые во внимают взаимодействию с замещенным амином, тио- Р экспертизе

семик азидом, семюсарбазидом, гщфазином, за- 1- Патент США W 3853908, кл. 260-309,2.

метенным гидразином в 1фисутствии ч)ганическо-10.12.74.