Способ получения производных тиазолинил-кетобензимидазола Советский патент 1979 года по МПК C07D417/04 A61K31/4184 A61K31/427 C07D235/30 C07D277/18 

иого кольца, имеет соответствующую таутомерную равновесную форму, в которой заместитель находится в 6-п ложении, Смесь изомеров можно обозначить как 5(6) нумерацией альтерна тивных положений Зс1местителя. Как следствие такой таутомерии, реакци 5(6)-замещенной соли бензимидазола с галоэтилизотиоцианатом приводит к образованию изомерных смесей 5- и б-замещенных тиазолинилбензимидазолов, 5(б)-замещенных соединений. Соединения формулы I, в которой есть кислород, может быть получена прежде всего превращением соответственно замещенного бензимидазольно го реагента II в его соль в присутртвии щелочи, такой как гидриды металлов, например гидрида натрия или калия; амида металла, например амид натрия; алкоксидами щелочных металлов, например метоксидом натрия, этоксидом Ксшия или бутоксидом натрия и т.п. щелочами. Образование ан она может быть проведено в различны апротонных растворителях, таких как ароматические углеводороды,например бензол, толуол или ксилол;или в эфи рах, таких как этиловый эфир, глим или тетрагидрофуран, при .температурах от О до 150°С за 1-24 ч. Желате лен небольшой избыток щелочи, так что молярное отношение бензимидазольного реагента к щелочи может находиться в диапазоне от 1:1 до 1:2. Пример 1. 1-(Т1.азолин-2-ил) -амино-5- (6-3с1мещенные) -бензимидазолы (общая методика).5 ммоль (140 мг) гидрида натрия в виде 50%суспензии в минеральном масле троекратно промывают н-пентаном,декантируя промывную жидкость. Промытый гидрид натрия суспендируют в 5 мл диметилформамида без воды. 5 ммоль соответствующего 2-амино-5(б)-заме щенного бензимидазола, растворенного в 25 мл диметоксиэтана (глим) или в смеси глима и диметилформамида (ДМФ) при соотношении 15:1 прибавляют по каплям к переманиваемой щелочной суспензии. Переметиивачие продолжают несколько часов при комнатной температуре практичес ки до полного образования аниона. К. раствору аниона прибавляют по кап лям при перемешивании 5 ммолей (б05 мг) хлорэтилизотиоцианата и перемешивание продолжают всю ночь. Реакционную смэсь выпаривают досуха под вакуумом.Остаток развсадят в эти ацетате и фильтруют. Этилацетатный фильтрат промывают водой и сушат. Упариванием или концентрированйем растворителя выделяют 1-{тиазолил-2-ил)-2-амино-5(6)-замещенный бензимидазольный продукт, очищают пере кристаллизацией из подходящего раст верителя, такого как этилацетат, лороформ, метанол или их смеси. С помощью описанных выше способов из соответствующего 2-аминобензимиазольного соединения, замещенного в 5(6)-положении соответствующей бензоильной группой, может быть поучено соединение 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6)-бензоилбензимидазол. Выход составляет 680 мг (8-3%) от 6,4 г (27 ммоль) 2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола. Вычислено, %: С 63,34; Н 4,38; N 17,38; S 9,93. С , MB 323. Найдено,%: С Н 4,19; N 17,08; S 9,72. 5-Изомер; т.пл. 225-22б°С; б-изомер; т.пл. 232-234°С. Пример 2. 300 г (1,52 моль) 4-аминобензофенона прибавляют порциями к перемешиваемому раствору 250 мл уксусного ангидрида в 250 мл бензола, Температура смеси при этом поднимается до 70°С. Реакционную смесь продолжают перемешивать всю ночь. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат. Выход 4-ацетамидобензофенона составляет 333,8 г (91,5%); т.пл. 150ll52°C. 33 г (0,1 моль) 4-ацетамидобензофенона, 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты смешивают вместе. Раствор 90% азотной кислоты (15 мл) 10 мд уксусной кислоты и 0,2 г мочевины прибавляют по каплям к смеси бензофенона. Температуру реакционной смеси поддерживают около 50С во время нитрования. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока она не станет очень густой. Эту вязкую массу выливают на лед и отфильтровывают нерастворимый продукт, получая 17,7 г (выход 62,5%) 4-ацетамидо-З-нитробензофенона. Вычислено,%: С 63,38 Н 4,26; N 9,85; О 22,51. .2.04 МБ, 284,27. Найдено,%: С 63,57; Н 4,03; N 9,90; О 22,27. 10 г 4-ацетамидо-З-нитробензофенона добавляют малыми порциями к 40 мл серной кислоты. Температуру реакции понижают с помощью водяной бани. После 45 мин перемешивания реакционную смесь осторожно выливают .на лед. Выпавший продукт отфильтровывают, получая 4-амино-З-нитробензофенон. Вычислено,%: С 64,16; Н 4,16; N 11,56; О 19,81. 2.-ъ MB 243,23. Найдено, %: С 64,19; Н 4,00; N 11,37; О 19, 72. 50 г 4-амино-З-нитробензофенона гидрируют при комнатной температуре