Способ получения производных морфолина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D265/30 A61K31/5377 C07D235/06 C07D295/02 

Описание патента на изобретение SU686617A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

де, и выделяют целевой продукт формулы (I), где R - бензильный радикал, или далее подвергают каталитическому гидрированию водородом под давлением в присутствии палладия на угле в кислой среде, и вьвделяют целевой продукт формулы (I), где R - водород.

В качестве полярного растворителя используют преимущественно гексаметилфосфортриамид/ диметилсульфоксид, или диметилформамид.

Нетоксичные соли присоединения кислот этих производных получают путем воздействия минеральной или органической кислоты на эти производные.

Пример 1. Хлоргидрат 4-бензил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)морфолина.

а)К 14,8 г {0,1 моль) 1-метил-2,З-дигидробензимидазол-2-она, растворенным в 200 см диметилформамида, маленькими порциями добавляют 2,6 г (0,11 моль) гидрида натрия. Смесь нагревают в течение 2 ч при 100° С.. К реакционной смеси добавляют 22,5 г (0,1 моль) 2-хлорметил-4-бензилмо-рфолина, растворенные в

50 см диметилформамида и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Раствор вьтивают в воду, подщелачивают при охлаждении и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой до нейтрал1эной реакции и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении.

б)Полученное масло растворяют в эфире и обрабатывают солянокислым эфиром до кислой рН. Осаждается хлоргидрат. Путем перекристаллизации из изопропанола получают 20 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина с т. пл. .

Пример 2. Хлоргидрат 2-(1-метил-2-оксо-2, 3-, дигидробензимид азол-3-ил метил)-морфолина.

а)20 г (0,05 моль) хлоргидрата 4 бензил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидроб ен зимида зол-3-ил-метил)-морфолина растворяют в 200 см уксусной .кислоты. Продукт г.идрируют при перемешивании (под давлением водорода при комнатной температуре) в присутствии палладия на угле.

Прсле поглощения теоретически расчитайного количества водорода раствс|р отфильтровывают, подщелачиваю при Охлаждении и экстрагируют эфиро Органическую фазу пролалвают водой д нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпа,ривают при пониженном давлении.

б)Полученное масло растворяют в эфире и обрабатывают солянокислым эфиром до кислой рН. Осаждается хлогидрат. После перекристаллизации из

этанола получают 10,5 г хлоргидрата

2- (1-метил-2-оксо-2, З-Дигилробеиз.имидазол-3-ил-метил)-морфолина с

т. пл. 215°С.

Пример 3. Хлоргидрат 4-бен зил-2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил метил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-бензил-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 моль Q 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют аналогично примеру 1.. Получают 20 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидробензимид-аэол-3-ил)-морфолина, т.пл.196°с.

Пример 4. Хлоргидрат 4-бен-зил-2- (1-метил-5-метокси-2- ; ксо-2, 3-дигидробензимидазол-3-ил-мётил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-метгил-5-метокси-2,3-дигидробензимидп зол-20 -она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методике примера 1.

Получают 18 г хлоргидрата ,4-бензил-2- (1-метил-5-метокси-2-о 1со-2, 35 -дигидробензимидазол-3-ил-метил}-морфолина, т. пл, .

Пример 5. Хлоргидрат-4-бензил-2- (1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимид ,56 -пиридин-3-ил-метил)-морфо0 лина.

Конденсацию 0,1 моль 1-фенил-2,3-дигидроимидазо- 4,56 -пиридин-2-она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методике примера 1. После перекристаллизации из смеси атилацетата с изопропанолом (50 : 25) получают 19 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо- 4,5б -пиридинQ -З-ил-мётил)-морфолина с т. пл. , Пример 6. Малеат 2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо - 4,56 - -пиридин-3-ил-метил) -мopфoJ инa.

19 г хлоргидратс 4-бензил-2-(1-фвС НИЛ-2-оксо-2,3-дигидроимидазо- 4,56 -пиридин-3-ил-метил)-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а.

Полученное масло растворяют при нагревании в изопропаноле. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно осаждается соль. После перекристаллизации из изопропанола получают 5 г малеата 2- (1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимид-- . азо- 4,56 -пиридин- -ил-метил)-мор5 фолина с т. пл. .

Пример 7. 4-бензил-2-(1-изоп5)опвнил-2-оксо-2, 3- ди гидробен зимидазол-2-ил-метил)-мррфолин.

Конденсацию 0,1 моль 1-изопропе0 НИЛ-2,З-дигидробензимидазол-2-она и

0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина проводят аналогично примеру 1.

После вьшаривания растворителя при пониженном давлений получают 30 г 5 масла, которое медленно кристаллизуетси. После перекристаллизации из смеси диизопрогшлового эфира с иэо.пропаиолом (250 : 25) аолучагот 26,5 г 4-бензил 2(1-изопропенил 2-оксо-2,3-дигидpoбeнэимидaзoл-3-ил-мeтил) -морфолина, т. пл. 117с.

Пример 8, 2-(l-иэoпpoпил-2-oкco-2, 3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолин.

26 г 4-бензил-2-(1-изопропенил-2 -оксо-2,3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают жидкое масло, которое медленно кристаллизуется. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 14 г 2-(l-изoпpoпил-2-oкco-2,3-дигидpoбeнзимидaзoл-3-ил-мeтил) -морфолина с т. пл. .

Пример 9. Ллоргидрат 4-бен-зил-2-(1-фенил-6-хлор-2-оксо-2,3-дигйдробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-фенил-6-хлор-2,З-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методи.ке примера 1. После промывки в горячем ацетоне получают 28 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-б-хлор-2-оксо -2,3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолина с т. пл. 185°С.

Пример 10. Малеат 2-(1-феНИЛ-6-ХЛОР-2-ОКСО-2,3- дигидробензимидазол-J-ил-метил)-морфолина.

30 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-6-хлор-2-оксо-2,З-дигидробензимидазол-2-ил-метил)гморФолийа обрабатывают аналогично примеру 2а. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 20 г маслянистого продукта, который растворяется в горячем изопропиловом спирте. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно осаждается соль. Получают 19 г малеата 2-(l-фeнил-6-xлop-2-oкco-2, 3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолина)т. пл. ..

Пример 11. 4-бензил-2-{1-фенил-2-оксо-2, 3-дигидробензимид-азол-2-йл-метил)-М9РФОЛИН,

Конденсацию О,1 моль 1-фенил-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 мол 2-хлорметил-4-бензилморфолина проводят аналогично примеру 1а, в результате чего получают после выпаривания растворителя при пониженном давлении твердое вещество бледно-розового цвета с т. пл. , которое непосредственно используют для последующих операций,. .

Пример,12. Малеат 2-(1-фе НИЛ-2-ОКСО-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина.

18 г 4-беНзил-2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-З-ил-метил -морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а. После -выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 15 г маслянистого продукта, который растворяется при нагревании в изопропиловом спирте. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно оссокдается соль.

Получают 16,5 г малеата 2-(1-феКИЛ-2-ОКСО-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина, т. пл. .

Формула изобретения

1. Способ получения производных морфолина формулы

dHt--О

J

С.0

( Ki

е Z - СИ или N;

Y - атом водорода или галогена или низший алкильйый радикал, или низший алкоксирадикал. с 1-4 атомами углерода ;

R - атом водорода или низший

алкильный или низший алкенильный радикал с 1-4 ато.мами углерода, или бензильный или фенильный радикал; R - атом водорода или бензильный радикал,

и их солей,, отличающийя тем, что соединение формулы

I

-ОС

где У, Z, R имеют вышеуказанные значения,

металлируют обработкой алкоголятом, гидридом или амидом щелочного металла в полярном растворителе и дгилее конденсируют с 2-галоидмётил-4-бензилморфолином формулы

СШ

.где X - атом галогена, в среде полярного растворителя, и выделяют целевой продукт формулы (I), где R - бензильный радикал, или далее подвергают каталитическому гидрированию водородом под давлением в присутствии палладия на угле в кислой среде и выделяют целевой продукт ; ормулы (I), где R - водород. 2. Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что полярный растворитель выбирается из группы, включающеи гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид или диметилформамид. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции, м., Мир, ч i с 504.j. . А,

Похожие патенты SU686617A3

название год авторы номер документа
Способ получения 2,3-замещенных 5,6-конденсированных 4-(2н)-аминоалкоксипиранонов или их солей 1977
  • Филипп Брие
  • Жан-Жак Бертелон
  • Жан-Клод Депен
SU638259A3
Способ получения производных морфолина или их солей их оптически активных изомеров 1976
  • Бернард Джозеф Маклаглин
  • Аллен Джон Гвилфорд
SU585815A3
Способ получения производных бензодиазепина или их солей 1973
  • Вольфганг Мильковски
  • Ренке Будден
  • Зигфрид Функе
  • Рольф Хюшенс
  • Ханс-Гюнтер Липманн
  • Вернер Штюмер
  • Хорст Цойгнер
SU625607A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСО-2,3-ДИГИДРОБЕНЗОКСАЗИНА-1,4 1971
  • Иностранцы Марсель Пессон Анри Тешер
  • Иностранна Фирма
  • Лаборатуар Роже Беллон
SU321004A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАМИНОАЛКАНОВ 1974
  • Шромм Курт
  • Рент Эрнст-Отто
  • Ментруп Антон
  • Рейхль Рихард
SU440825A1
Способ получения производных пиридина или их солей 1974
  • Альберт Рене Жозеф Кастэнь
SU536754A3
Способ получения соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй 1975
  • Родний Аэн Фрайер
  • Армин Вальзер
SU814278A3
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ КАТЕПСИНА S 2001
  • Батлер Кристофер Р.
  • Кай Хьюи
  • Эдвардс Джеймс П.
  • Грайс Черил А.
  • Гастин Дарин Дж.
  • Кхатуя Харипада
  • Медуна Стивен П.
  • Пайо Барбара А.
  • Сехон Кларк А.
  • Тэйс Кевин Л.
  • Вей Джианмей
RU2317988C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ 1972
  • Иностранец Джон Крэпчо
  • Соединенные Штаты Америки
  • Иностранна Фирма Е. Р. Сквибб Энд Санз, Инк.
  • Соединенные Штаты Америки
SU328582A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1970
SU422159A3

Реферат патента 1979 года Способ получения производных морфолина или их солей

Формула изобретения SU 686 617 A3

SU 686 617 A3

Авторы

Бернар Швейсгют

Даты

1979-09-15Публикация

1977-04-22Подача