Способ получения производных морфолина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D265/30 A61K31/5377 C07D235/06 C07D295/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

де, и выделяют целевой продукт формулы (I), где R - бензильный радикал, или далее подвергают каталитическому гидрированию водородом под давлением в присутствии палладия на угле в кислой среде, и вьвделяют целевой продукт формулы (I), где R - водород.

В качестве полярного растворителя используют преимущественно гексаметилфосфортриамид/ диметилсульфоксид, или диметилформамид.

Нетоксичные соли присоединения кислот этих производных получают путем воздействия минеральной или органической кислоты на эти производные.

Пример 1. Хлоргидрат 4-бензил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)морфолина.

а)К 14,8 г {0,1 моль) 1-метил-2,З-дигидробензимидазол-2-она, растворенным в 200 см диметилформамида, маленькими порциями добавляют 2,6 г (0,11 моль) гидрида натрия. Смесь нагревают в течение 2 ч при 100° С.. К реакционной смеси добавляют 22,5 г (0,1 моль) 2-хлорметил-4-бензилмо-рфолина, растворенные в

50 см диметилформамида и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Раствор вьтивают в воду, подщелачивают при охлаждении и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой до нейтрал1эной реакции и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении.

б)Полученное масло растворяют в эфире и обрабатывают солянокислым эфиром до кислой рН. Осаждается хлоргидрат. Путем перекристаллизации из изопропанола получают 20 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина с т. пл. .

Пример 2. Хлоргидрат 2-(1-метил-2-оксо-2, 3-, дигидробензимид азол-3-ил метил)-морфолина.

а)20 г (0,05 моль) хлоргидрата 4 бензил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидроб ен зимида зол-3-ил-метил)-морфолина растворяют в 200 см уксусной .кислоты. Продукт г.идрируют при перемешивании (под давлением водорода при комнатной температуре) в присутствии палладия на угле.

Прсле поглощения теоретически расчитайного количества водорода раствс|р отфильтровывают, подщелачиваю при Охлаждении и экстрагируют эфиро Органическую фазу пролалвают водой д нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпа,ривают при пониженном давлении.

б)Полученное масло растворяют в эфире и обрабатывают солянокислым эфиром до кислой рН. Осаждается хлогидрат. После перекристаллизации из

этанола получают 10,5 г хлоргидрата

2- (1-метил-2-оксо-2, З-Дигилробеиз.имидазол-3-ил-метил)-морфолина с

т. пл. 215°С.

Пример 3. Хлоргидрат 4-бен зил-2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил метил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-бензил-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 моль Q 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют аналогично примеру 1.. Получают 20 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидробензимид-аэол-3-ил)-морфолина, т.пл.196°с.

Пример 4. Хлоргидрат 4-бен-зил-2- (1-метил-5-метокси-2- ; ксо-2, 3-дигидробензимидазол-3-ил-мётил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-метгил-5-метокси-2,3-дигидробензимидп зол-20 -она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методике примера 1.

Получают 18 г хлоргидрата ,4-бензил-2- (1-метил-5-метокси-2-о 1со-2, 35 -дигидробензимидазол-3-ил-метил}-морфолина, т. пл, .

Пример 5. Хлоргидрат-4-бензил-2- (1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимид ,56 -пиридин-3-ил-метил)-морфо0 лина.

Конденсацию 0,1 моль 1-фенил-2,3-дигидроимидазо- 4,56 -пиридин-2-она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методике примера 1. После перекристаллизации из смеси атилацетата с изопропанолом (50 : 25) получают 19 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо- 4,5б -пиридинQ -З-ил-мётил)-морфолина с т. пл. , Пример 6. Малеат 2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо - 4,56 - -пиридин-3-ил-метил) -мopфoJ инa.

19 г хлоргидратс 4-бензил-2-(1-фвС НИЛ-2-оксо-2,3-дигидроимидазо- 4,56 -пиридин-3-ил-метил)-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а.

Полученное масло растворяют при нагревании в изопропаноле. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно осаждается соль. После перекристаллизации из изопропанола получают 5 г малеата 2- (1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимид-- . азо- 4,56 -пиридин- -ил-метил)-мор5 фолина с т. пл. .

Пример 7. 4-бензил-2-(1-изоп5)опвнил-2-оксо-2, 3- ди гидробен зимидазол-2-ил-метил)-мррфолин.

Конденсацию 0,1 моль 1-изопропе0 НИЛ-2,З-дигидробензимидазол-2-она и

0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина проводят аналогично примеру 1.

После вьшаривания растворителя при пониженном давлений получают 30 г 5 масла, которое медленно кристаллизуетси. После перекристаллизации из смеси диизопрогшлового эфира с иэо.пропаиолом (250 : 25) аолучагот 26,5 г 4-бензил 2(1-изопропенил 2-оксо-2,3-дигидpoбeнэимидaзoл-3-ил-мeтил) -морфолина, т. пл. 117с.

Пример 8, 2-(l-иэoпpoпил-2-oкco-2, 3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолин.

26 г 4-бензил-2-(1-изопропенил-2 -оксо-2,3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают жидкое масло, которое медленно кристаллизуется. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 14 г 2-(l-изoпpoпил-2-oкco-2,3-дигидpoбeнзимидaзoл-3-ил-мeтил) -морфолина с т. пл. .

Пример 9. Ллоргидрат 4-бен-зил-2-(1-фенил-6-хлор-2-оксо-2,3-дигйдробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-фенил-6-хлор-2,З-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методи.ке примера 1. После промывки в горячем ацетоне получают 28 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-б-хлор-2-оксо -2,3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолина с т. пл. 185°С.

Пример 10. Малеат 2-(1-феНИЛ-6-ХЛОР-2-ОКСО-2,3- дигидробензимидазол-J-ил-метил)-морфолина.

30 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-6-хлор-2-оксо-2,З-дигидробензимидазол-2-ил-метил)гморФолийа обрабатывают аналогично примеру 2а. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 20 г маслянистого продукта, который растворяется в горячем изопропиловом спирте. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно осаждается соль. Получают 19 г малеата 2-(l-фeнил-6-xлop-2-oкco-2, 3-дигидробензимидазол-З-ил-метил)-морфолина)т. пл. ..

Пример 11. 4-бензил-2-{1-фенил-2-оксо-2, 3-дигидробензимид-азол-2-йл-метил)-М9РФОЛИН,

Конденсацию О,1 моль 1-фенил-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 мол 2-хлорметил-4-бензилморфолина проводят аналогично примеру 1а, в результате чего получают после выпаривания растворителя при пониженном давлении твердое вещество бледно-розового цвета с т. пл. , которое непосредственно используют для последующих операций,. .

Пример,12. Малеат 2-(1-фе НИЛ-2-ОКСО-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина.

18 г 4-беНзил-2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-З-ил-метил -морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а. После -выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 15 г маслянистого продукта, который растворяется при нагревании в изопропиловом спирте. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно оссокдается соль.

Получают 16,5 г малеата 2-(1-феКИЛ-2-ОКСО-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина, т. пл. .

Формула изобретения

1. Способ получения производных морфолина формулы

dHt--О

J

С.0

( Ki

е Z - СИ или N;

Y - атом водорода или галогена или низший алкильйый радикал, или низший алкоксирадикал. с 1-4 атомами углерода ;

R - атом водорода или низший

алкильный или низший алкенильный радикал с 1-4 ато.мами углерода, или бензильный или фенильный радикал; R - атом водорода или бензильный радикал,

и их солей,, отличающийя тем, что соединение формулы

I

-ОС

где У, Z, R имеют вышеуказанные значения,

металлируют обработкой алкоголятом, гидридом или амидом щелочного металла в полярном растворителе и дгилее конденсируют с 2-галоидмётил-4-бензилморфолином формулы

СШ

.где X - атом галогена, в среде полярного растворителя, и выделяют целевой продукт формулы (I), где R - бензильный радикал, или далее подвергают каталитическому гидрированию водородом под давлением в присутствии палладия на угле в кислой среде и выделяют целевой продукт ; ормулы (I), где R - водород. 2. Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что полярный растворитель выбирается из группы, включающеи гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид или диметилформамид. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции, м., Мир, ч i с 504.j. . А,