СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D295/00 

Описание патента на изобретение SU422159A3

1

Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ удаления аралкил- или ал«ильных груии в аминах, в том числе в морфолинах, каталитическим гидрогенолизом или эфиром, известен.

Согласно иредлагаемому- изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения новых произвольных морфолина формулы

TRjii,

-1)

Y

н

I

н

где Ra, Rs, R4 могут быть одинаковые или различные, водород или алкил, причем не все значения R2 - R4 атомы водорода или R2 и Rs вместе с соседиими атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а R4 - водород или алкил; X - арил, который может быть замещен; или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.

Подходящим алкильным радикалом для Ra, Rs или R4 является, например, алкил, содержащий до 3 атомов углерода, например метил, этил или н-проиил.

Подходящим циклоалкильным радикалом, образованным R2, Rs и двумя соседними атомами углерода, является, например, циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода, например цнклогексил.

Подходящим значением для X является, например, фенил или нафтил, незамещенные или замещенные одним или несколькими заместителями, особенно одним или двумя заместителями - атомами галогена, в том числе атомами фтора, хлора, брома и йода; алкил-, алкокси- или алкилтиогруипами, например алкил-, алкокси- или алкилтиогрупнамн, содержащими до 10 атомов углерода, например метилом, этило.м, н-пронилом, изопропилом,

к-бутилом, грег-бутилом, грег-амилом, метокси-, ЭТОКСИ-, н-проиокси-, изопропокси, н-бутО.КСИ, изобутокси-, н-гептнлокси и метилтиогрунпами; галоидалкилами или галоидалкоксигруппами, например галоидалкилами или

галоидалкоксигрупиами, содержащими до 5 атомов углерода, например трифторметилами или 2,2-днхлор-1,1-дифторэтоксигрунпами; алкеннл-, алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкоксигруппами, например алкенилами,

алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкоксигруппами, каждая из которых содержит до 6 атомов углерода, например алкилами, аллилами, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигру11;;ами; арилами, арилоксиалкиларилокси-, аралкилами или аралхоксигруппами, например, арплами. аралкилами алкиларилокси-, арилокси-, аралкоксигруппами, содерлсащими до 10 атолюв углерода, иапример фенилами, феиокси-, 4-толилоксигруппами, беизилами или бензилокеигрупиами; оксиалкилами или алкоксиалкилами, например алкильными радикалами, содержащими до 5 атомов углерода, замещенными оксигруппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилами, 1-оксиэтплами, метоксиметилами, этоксиметилами, 1-метоксиэтилами или н-иропоксиметилами; апилами, например алканоилами, содержащими до 5 атомов углерода, например ацетилами; ациламиногруппами, например алкаиоиламиногруппами, содержащими до 6 атомов углерода, например ацетамидогруппами, алкоксикарбонилами, например алкоксикарбопилами, содержащими до 6 атомов углерода, например метоксикарбонилами и этоксикарбонилами; окси-, амино-, карбоксильными, метилендиокси- и нитрогруппами; и алкилеиами, например алкиленами, содержащими 3 и 4 атома углерода, например триметиленами и тетраметилеиами (т. е. радикалами, которые вместе с арилом X образуют инданил или тетрагидроиафтил, например 4-иидаиил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил или 5,6,7,8-тетрагидро-2-иафтил).

Способ получения производных морфолипа заключается в удалении а-аралкила или алкила из соединений формулы

RT, -Rf o-i-f

V

R.

Е,

в которой Ra-R4 и X имеют значения, приведенные выше, а RI - удаляемые аралкилили алкильные группы, например алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный в а-положеиии фенилом, например бензил или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, например метил или изопропил.

сс-Аралкил удаляют каталитическим гидрогенолизом, например с помощью водорода, в присутствии в качестве катализатора палладия на угле, в среде разбавителя или растворителя. Каталитический гидрогеиолиз удобно проводить при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении, причем его можно ускорить присутствием катализатора кислого характера, например хлористого водорода.

ос-Аралкил или алкил можно также удалять взаимодействием соединения вышеуказанной формулы с алкиловым или ариловым эфиром хлормуравьиной кислоты, например с этилили фенилхлороформиатом, причем во время такого взаимодействия сс-аралкил или алкил замещаются на арилоксикарбонил или ал,коксикарбонил, например на метоксикарбонил, этоксикарбонил или феноксикарбонил. Алкоксикарбопил можно затем удалять гидролизом промежуточного алкокси- или арилоксикарбонильного производного.

Взаимодействие а-аралкил или алкилпроизводного морфолина с алкилхлороформиатом можно проводить в среде разбавителя или растворителя, например бензола, и этот процесс можно ускорить или завершать подводом тепла, например нагреванием до температуры кипения растворителя или разбавителя.

Гидролиз алкоксикарбонилпроизводного можно проводить с помощью щелочи, например гидроокиси натрия или калия. Продукты выделяют известными приемами

в виде основания или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.

Предпочтительными кислотноаддитивными солями производиых морфолина являются, например хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бензоаты, р-нафтоаты, адипинаты, 1,2-метиленбис- (2-окси-З-иафтоаты).

Предпочтительным вариантом соединений являются соединения, приведенные в примерах 1-8, а наиболее предпочтительными 2-(1метил-1 -фенокси-этил) -морфолин, 2- (1 -феноксиэтил) -морфолин, 2-метил-2-феиоксиметилморфолип и 2-(1-о-этоксифенокси - 1 - метилэтил)-морфолин, а также соли указанных соединений с кислотами.

Пример 1. Раствор 1,1 г хлоргидрата 4-бензил-2 - метил-2-феноксиметилморфолина

в 30 мл абсолютного этанола взбалтывают с 0,3 г 30%-ного палладия на угле в среде водорода при колнатной температуре и давлении в 1 атм до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и растворитель удаляют упариванием под вакуумол. К остатку добавляют 50 мл водного 2 и. раствора гидроокиси натрия и полученную смесь экстрагируют трижды по 30 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают

водой, высушивают под безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное основание превращают в оксалат обычными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола. Получают оксалат 2-метил-2-феноксиметилморфолина. т. пл. 168-172°С.

Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-метил-2феноксиметилморфолина можно получать следующим образом.

4,32 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к раствору 19,8 г йодистого триметилсульфоксоиия в 160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в среде сухого азота. Смесь перемешивают при 50-60°С в течение 30 мин, что нриводит к образованию смеси, содержащей метилид диметилсульфоксония. К этой смеси добавляют раствор 12,0 г феноксиацетона в 40 мл сухого диметилсульфоксида, и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в течение 3 час, а затем охлаждают. Добавляют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды по 250 мл этилацетата и соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают 1,2-эпокси-2метил-3-феноксипропан. Смесь этого продукта и 12,5 мл бензиламина перемешивают и нагревают при 140°С в течение 18 час, охлаждают и экстрагируют 500 мл петролейного эфира (т. кип. 60-80°С). Полученные растворы в петролейном эфире экстрагируют 4 раза по 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют трижды по 200 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное основание превращают в его оксалат известными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из метанола. Получают оксалат 1-бензиламино-2-метил-3феноксипропанола-2; т. пл. 174-177°С.

К перемешиваемому, охлажденному льдом раствору 8,13 г 1-бензиламино-2-метил-2-фен, оксипропанола-2 (выделенному из его оксалата известными способами) в 200 мл сухого хлористого метилена добавляют по каплям одновременно раствор 3,39 г хлорангилоняа хлоруксусной кислоты в 30 мл cvxoro хлористого метилена и раствор 3,03 г триэтиламина в 30 мл сухого хлористого метиленл с такой скоростью, чтобы температура оставялась ппже 10°С. После завершения добавлрптгя смесь перемешивают при температуре окр- жаюш.ей среды в течение 18 час, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем волой. высушивают и упаривают досуха год ваклп/моч. В остатке получают 1-(М-бснзилхлорап тямидо) -2-метил-3-феноксипропанола-2. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метанола добавляют к раствору 0,69 г натрия в 100 мл сухого метанола, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток распреде.ляют между 100 мл воды и 100 мл этиланетата и водный слой экстрагируют дважды по 50 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы промывают 2 н. раствором соляной кислоты, я затем 50ДОЙ. высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают -п смеси петролейного эфира (т. кип. 60-80°С)

и этилацетата и получают 4-бензил-2-метил-2феноксп летилморфолпнон-5; т. пл. 82-84°С. Раствор 3,1 г 4-беизил-2-л1етил-2-феноксиметилморфоллна-Б в 100 мл сухого эфира добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 1,1 г алюмогидрида лития в 100 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кипячение. После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с

обратный холодильником в течение 4 час, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь охлаждают льдом п перемешивают при последовательном добавлении 1.1 мл воды, 1,1 мл водного 2 н.

раствора гидроокиси натрия и 3.3 мл воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Полученное в остатке свободное основанне превращают в

его хлоргидрат обычными способами и полученный хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают хлоргидрат 4-бензил-2-метил - 2-феноксиметилморфолина. содержащий метанол; т. пл. 112-114°С

(с разложением).

Пример 2. Раствор 2,1 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-метил - 1-феноксиэтил) - морфолина в смеси 40 мл абсолютного спирта и

40 дтл воды взбалтывают с 0.5 г 5%-ного палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной телтпературе и под давлением в 1 атм до прекращенпя поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под и остаток перекристал.лизовывдют из смеси этанола и эфира. Получают хлоргидрат 2-(1-метил-1-феноксиэтил)-морАолина; т. пл. 129-130.5°С.

Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-(1-метил1-фенокс1тэтпл)-морфолина можно получать по способу, аналогичному способу, приведенному во второй части 1. за исключением того, что применяют 18.0 г 2-метт1л-2феноксипропионового. альдегида вместо 12,0 г

феноксиацетопа. применяют также эквивалентные количества других реагентов н растворителей. Получают соответственно 1,2-эпокси-3- етпл-3-(ЬеноксибУтан, -бензиламино-3метил-3-с1епоксибУтанол-2 (характеризуемый

по его гилрооксалат ; т. пл. 199-201°С, посл перекрпсталлпчяцип из смеси зтлнола п эсЬпря) 1 - (М-бепзилулопппетампдо) -3-лтетил-Зфецокг-ибутанол-2: 4-бензил-2-(1-метил-1-феноксиэтпл)-морфолинон-5 и 4-бензил-2-(1-метил-1-феиоксп9тил)-морфолин; т. пл. хлоргидрата 216--219°С.

1-БензилаАП1но-3 - метил-З-феноксибутанол-2 выделяют растворением охлажденной реакционной смесч в 50 .тл itinpa п доб.влеппе избытка пясыпеиного эс ттного ряствора хлористого водороля. Смесь фильтруют, отбоя.сывяют осзжлеппып хлоршдрзт бепзпла тина и эАирный гЬт льтрат п о ьтвают пять раз по 50 мл вол.того 2 н. раствора гидроокиси натрия, а затем иромывают водой, высушивают и

упаривают досуха. Остаток содержит 1-бензиламино-3-метил-3-феноксибутанол-2.

Пример 3. Раствор 6 г гидрооксалата 4-бензил - 2-(1-феноксиэтил) - морфолина в 100 мл абсолютного спирта взбалтывают с 1 г 5%-ноге палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и давлении 1 атм до полного поглопдения водорода. Смесь фильтруют и растворитель удаляют упариванием под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метилированного спирта и эфира и получают гидрооксалат 2-(1-феноксиэтил)-морфолина; т. пл. 94- 96°С.

Исходный гидрооксалат 4-бензил-2-( 1-феноксиэтил) -морфолина можно получать по способу, аналогичному методике, приведенной во второй части примера 1, за исключением того, что вместо 1,2-эпокси-2-метил-3-феноксипропана применяют 18 г известного соединения 1,2-эпокси-З-феноксибутана и применяют эквивалентные количества других реагентов и растворителей. Получают соответственно 1 -бензиламино-З-феноксибутанол-2 (выделенный по методике примера 2, применяемой для выделения 1-бензиламино-З-метил-З-феноксибутанола-2); 1-(Ы-бензилхлорацетамидо)-3феноксибутанол- 2; 4-бензил - 2-(1-фепоксиэтил)-морфолина-5 и гидрооксалат 5-бензил2-(1-феноксиэтил)-морфолина (т. пл. 157- 160°С после перекристаллизации из смеси этанола и эфира).

Пример 4. Фениловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,6 г) добавляют к раствору 2,9 г 2-о-оксифеноксиметил-4-изопропил-2метилморфолина в 50 мл сухого бензола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток растворяют в растворе 6 г гидроокиси калия в 60 мл н-пропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником Б течение 48 час, растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор промывают дважды по 30 мл эфира, а затем подщелачивают 11 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды по 50 мл эфира. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Эфир удаляют упаривапием под вакуумом, и образующееся в остатке свободное основание превращают в оксалат известными способами. Оксалат перекристаллизовывают из смеси этапола и эфира и получают полугидрат гидрооксалата 1-(о-этоксифен0:Ксиметил)-2-метилморфолина; т. пл. 68- 70°С (с разложением).

Исходный 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолин получают следующим образом.

Раствор 25 г хлорапетона и 1,5 г йодистого калия в 25 мл сухого ацетона добавляют в течение 30 мин к тщательно перемешиваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28,5 г безводного карбоната калия и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником. Перемешивание и нагревание продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще 20 час. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл хлороформа и хлороформный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют упариванием под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают о-этоксифеноксиацетон; т. пл. 42°С.

Методику, описанную в примере 1, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо феноксиацетона

применяют эквивалентное количество о-этоксифеноксиацетона. Получают соответственно 1-0 - этоксифенокси - 3-изопропиламино - 2-метилпропанол-2-(характеризующийся по его гидрооксалату, т. пл. 104-105°С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира); 1-о -этоксифенокси - 3-(М-изопропилхлорацетамидо) -2-метилпропанол-2; 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил-2-метилморфолинон-5 и 2-(о-этоксифеноксиме1ил)- 4-изопропилметилморфолин.

Пример 5. Методику способа, описанного примера 4, повторяют, за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолина применяют подходящее производное 4-изопропилморфолина. Получают соединения, приведенные в табл. 1. Промежуточные вещества можно получить по методике, описанпой в примере 4, с применением эквивалентных количеств подходящего фенола вместо о-этоксифенола и (или) подходящих количеств кетона вместе хлорацетона. Характеризуюи1,ие промежуточные продукты приведены в табл.2-4.

Пример 6. Раствор 2,5 г гидрооксалата

4-бензил - 2-(лг-метоксифеноксиметил)-2 - метилморфолнна в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды взбалтывают с 1 г 5%-ного палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и под давлением 1 атм до

полного поглощения водорода. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, и получают гидрооксалат 2- (ж-.метоксифеноксиметил) -2-метилморфолина; т. пл. 140-14ГС.

Исходный 4-бензил-2- (ж-метоксифеноксиметнл)-2-метилморфолин можно получать по методике, описанной в примере 1. за исключением того, что вместо феноксиацетона применяют эквивалентное количество ж-метоксифеноксиацетона. Получают соответственно 1,2эпокси-2-(л{-метоксифенокси)-2 - метилпропан; 1-бепзиламино - З-(ж-метоксифенокси)-2 - метилпропанол-2 (характеризуемый по его гидрооксалату; т. пл. после перекристаллизации

Таблица 1

.lEiu,

Похожие патенты SU422159A3

название год авторы номер документа
i^" "БИБЛИОТЬНА I ^.fox-:^ 1973
  • Метод Восстановлени Кетонов Комплексны Гидридами Металлов Широко Известен Литературе Предлагаетс Основанный Известной Реакции Способ Получени Новых Производных Морфолииа Формулы
  • Где Водород, Алкил, Алкенил Или Цик Лоалкил, Одинаковые Или Различные Значени Водород Или Алкильные Радикалы, Причем Все Радикалы Атомы Водорода, Или Вместе Двум Соседними Атомами Углерода Образуют Цикло Алифатический Радикал, Водород Или Алкил
  • Подход Щим Значением Когда Имеет Значени Алкила, Етс Например, Алкил, Содержащий Атомов Углерода, Например Метил, Этил, Изопропил, Пропил, Бгор Бутил Или Грег Бутил
  • Подход Щим Цикл Оал Кил Ьным Радикалом Етс Например, Циклоалкил, Дерл Ащий Атомов Углерода, Например Циклопропил, Циклобутил, Циклопентил
  • Подход Щим Алкильным Радикалом Етс Например, Алкил, Содержащий Атомов Углерода, Например Метил, Этил Или Пропил
  • Подход Щим Циклоалкильным Радикалом, Образованным Двум Соседними Атомами Углерода, Етс Например, Циклоал Кил, Содержащий Атомов Углерода, Например Циклогексил
  • Подход Щим Начепием Етс Например, Фенил Или Нафтил, Незамещенные Или Замещенные Одним Или Несколькими Замести Тел Ми, Особенно Одним Или Двум Заместител Ми, Выбранными Атомов Галогена, Например Атомов Фтора, Хлора, Брома Йода Алкилов, Алкокси Алкилтиогрупп, Например Алкилов, Алкокси Алкилтиогрупп, Кажда
SU373945A1
Способ получения производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров 1979
  • Пьеро Меллони
  • Артуро Делла Торре
  • Джованни Клаудио Карнель
  • Алессандро Росси
SU944500A3
Способ получения производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров 1980
  • Пьеро Меллони
  • Артуро Делла Торре
  • Джованни Клаудио Карнель
  • Алессандро Росси
SU980617A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1971
  • Кейт Блэйкни Маллион, Ральф Виль Турнер Александр Генри Тодд
  • Великобритани Иностранна Фирма Империал Кемикал Индастриз Лимитед
SU297190A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1973
  • Иностранец Стенли Арнольд Великобрнтаыл Иностранна Фирма Империал Кемикал Индастриз Лимите, Великобритани
SU382287A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДИНОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ 1973
  • Иностранец Франц Иоганнес Лунд Дани
SU406362A1
Способ получения производных морфолина 1974
  • Эрвин Гарри Петерсон Янг
SU521844A3
Способ получения производных бензилпиримидина или их солей 1975
  • Иван Компис
  • Жеральд Рей-Беллет
  • Гуидо Цанетти
SU612629A3
Способ получения производных морфолина 1973
  • Эрвин Гарри Петерсон Янг
SU537627A3
Способ получения производных морфолина 1971
  • Бернард Джозеф Мак Лоулин
SU472506A3

Реферат патента 1974 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

Формула изобретения SU 422 159 A3

из смеси метанола и эфира составляет 178- 180°С); l-(N-бeнзилxлopaцeтaмидo)-3- (н-метоксифенокси) -2-метилг1ропанол-2; 4-бензил-2(лг-метоксифеноксиметил)-2 - метилморфолинон-5 и 4-бензил-2-(метоксифеноксиметил)-2метилморфолин (т. пл. гидрооксалата после перекристаллизации из метанола составляет 167-168°С).

ж-Метоксифеноксиацетон, т. кип. 118°С (1,5 мм рт. ст.) можно получать по методике, описанной в примере 4 для получения о-этоксифеноксиацетона, за исключением того, что вместо о-этоксифенола применяют эквивалентное количество л-метоксифенола.

Пример 7. Раствор 1,6 г 4-бензил-2-(л«метоксифеноксиметил) -2-метилморфолина и

0,7 г фенилхлорформиата в 30 мл сухого бензола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в растворе 3 г гидроокиси калия в 20 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты и кислый раствор промывают дважды 20 мл этилацетата, а затем подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют четырежды по 30 мл этилацетата и соедин-енные этилацетатные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное

.г-.

(J O-C-C-CH NHRj

Таблица 3 Иц И

.основание превращают обычными способами в оксалат и получают гидрооксалат 2- (ж-метоксифеноксиметил)-2-мет 1Лморфолипа; т. пл.

-J40- 41°С после перекристаллизации из сме, си метанола и эфира.

Пример 8. Способ, описанный в примере 4, повторяют за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил2-метилморфолина применяют эквивалентное количество цис- и г/ анс-2-о-этоксифенокси-4изопропилциклогексанспиро-2-морфолин. Получают соответственно г нс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2-морфолин, характеризующийся по его полугидрату гидрооксалата; т. пл. составляет 126 128°С (после перекристаллизации из 1 % (по объему) раствора метанола в этилацетате) и 7ранс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2-морфолин, характеризующийся по его полуторагидрату гидрооксалата; т. пл. 158-160°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола).

Исходный г{ыс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин можно получать следующим образом.

13,25 г 2-хлорциклогексанона добавляют к перемещиваемой смеси 13,8 г о-этоксифенола, 13,8 г безводного карбоната калия и 100 мл сухого ацетона и смесь перемещивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и этилацетатный раствор промывают последовательно 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, а затем высушивают. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-о-этоксифеноксици:клогексанон; т. кип. 84-86°С (13-14 мм рт. ст.).

2,8 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к перемешиваемой суспензии 10,56 г йодистого триметилсульфоксония в 60 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота до полного поглощения водорода и образования прозрачного раствора. Добавляют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого диметилсульфоксида, и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота еще 4 час. Смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 1 : 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) и раствор добавляют к 200 г силикагеля «Флоросил, помещенного в колонну для хроматографии. Колонну элюируют 300 мл смеси 1:1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) для удаления минерального масла и элюируют только бензолом, собирая фракции по 150 мл. Первые три фракции соединяют и упаривают досуха под вакуумом, получают в остатке 1{«с-2-о-этоксифеноксициклогексанпирооксиран. Последующие шесть фракций отбрасывают, а затем элюирование продолжают смесью 9 : 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие десять фракций собирают и упаривают под вакуумом, получают гранс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран.

Раствор 2,7 г г{ис-2-о-этоксифеноксициклогексанспнрооксирана в смеси 60 мл этанола н 15 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 н. растворе соляной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (2X50 мл), экстракты отбрасывают. Кислые растворы подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром (3X50 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают, а эфир удаляют упариванием под вакуумом. Получают г{ыс-2-о-этоксифенокси-1 - изопропиламинометилци:клогексанол-1, характеризуюшийся по его оксалату (т. пл. после перекристаллизации из изопропанола составляет 162-164°С).

1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 7,0 г {«с-1-изопропиламинометил-2о-этоксифеноксициклогексанола-1 и 8,22 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлористого метилена при 0°С, и смесь перемешивают при температуре окруЛсающей среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и растворитель упаривают под вакуумом. По-лучают 1 ис-2-о-этоксифенокси-1 -N-изопропилхлорацетамидоциклоге-ксанол-1. Полученное соединение добавляют к раствору 0,54 г натрия в 120 мл сухого метанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Метанол удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Эфир удаляют упариванием под вакуумом и в остатке получают Чыс-2-о-этоксифенокси-4 - изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5.

Раствор 5,3 г г ис-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолинона-5 в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 150 мл сухого эфира, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последующим добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают г{ис-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин, характеризующийся превращением известными способами в его гидрооксалат; т. пл. после перекристаллизации из 1 % (по объему) раствора метанола в этилацетате составляет 146-147°С.

Исходный гранс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин можно получать по методике, описанной в последних трех абзацах, за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо цис-Ч-оэтоксифеноксициклогексанспирооксирана применяют его транс-изомер. Получают после422159

15

довательно г/7анс-2-о-этоксифенокси-1 -изопропиламинометилциклогексанол-1 (характеризующийся по его гидрооксалату, т. пл. после перекристаллизации из изопропаиола составляет 150-152°С); г;7анс-2-о-этоксифенокси-1N - изопропилхлорацетамидометилциклогексанол-1; г;;а«с-2-о-этоксифено,кси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5 и моногидрат гидрооксалата 7ра«с-2-о-этоксифенокси-4изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолин; т. пл. 131-138°С.

транс-2-о - Этоксифеноксициклогексанспирооксиран можно также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера.

0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют .к 8 мл сухого диметилсульфо.ксида, смесь перемещивают и нагревают при 70-75°С в среде азота до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемещивают и охлаждают до температуры от - 10 до - 5°С и добавляют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфония в 20 мл сухого диметилсульфо-ксида. Смесь перемешивают еще 15 мин при температуре, от - 10 до -5°С, а затем в течение 1 час при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают т/5анс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран, в основном не загрязненный 1(«с-изомером.

Цис-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что к циклогексановому кольцу присоединены два атома кислорода, например один атом кислорода арилоксигруппы, например о-этоксифеноксигруппы, а другой атом кислорода - оксиранового кольца или оксигруппы или морфолинового кольца, причем один из этих атомов кислорода расположен экваториально, а другой аксиально по отнощению к циклогексановому .кольцу. Приставка «транс -, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода, описанные выше, либо оба расположены экваториально, либо оба аксиально по отнощению к циклогексановому кольцу,

16 Предмет изобретения

1. Способ получения производных морфолина формулы

RS 11-2 х-о-

Е Н

где R2, Rs и R4 могут быть одинаковые или различные - атомы водорода или алкильпые группы, причем не все значения R2-R.I - атомы водорода, или R2 и Rs соединены и вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалкильпый радикал, а R.i - водород или алкил;

X - арил, который может быть замещенным,

отличающийся тем, что производные морфолина формулы

RS R .

х-о4-4°R, Ч

N I

1

где R2-R.) и X имеют вышеуказанные значения; а

RJ - алкил или аралкил,

подвергают взаимодействию с эфирами хлормуравьиной кислоты с последующим гидролизом полученного алкокси- или арилоксикарбонилпроизводного или, в случае когда

RI - аралкил, подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением продуктов в виде основания или кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами известными приемами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем,

что каталитический гидрогенолиз проводят в

разбавителе или растворителе в присутствии

катализатора - палладия на угле.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем,

что в качестве эфиров хлормуравьиной кислоты используют метиловый, этиловый, или фениловый эфир хлормуравьиной кислоты.

SU 422 159 A3

Даты

1974-03-30Публикация

1970-11-17Подача