1
Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Способ удаления аралкил- или ал«ильных груии в аминах, в том числе в морфолинах, каталитическим гидрогенолизом или эфиром, известен.
Согласно иредлагаемому- изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения новых произвольных морфолина формулы
TRjii,
-1)
Y
н
I
н
где Ra, Rs, R4 могут быть одинаковые или различные, водород или алкил, причем не все значения R2 - R4 атомы водорода или R2 и Rs вместе с соседиими атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а R4 - водород или алкил; X - арил, который может быть замещен; или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.
Подходящим алкильным радикалом для Ra, Rs или R4 является, например, алкил, содержащий до 3 атомов углерода, например метил, этил или н-проиил.
Подходящим циклоалкильным радикалом, образованным R2, Rs и двумя соседними атомами углерода, является, например, циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода, например цнклогексил.
Подходящим значением для X является, например, фенил или нафтил, незамещенные или замещенные одним или несколькими заместителями, особенно одним или двумя заместителями - атомами галогена, в том числе атомами фтора, хлора, брома и йода; алкил-, алкокси- или алкилтиогруипами, например алкил-, алкокси- или алкилтиогрупнамн, содержащими до 10 атомов углерода, например метилом, этило.м, н-пронилом, изопропилом,
к-бутилом, грег-бутилом, грег-амилом, метокси-, ЭТОКСИ-, н-проиокси-, изопропокси, н-бутО.КСИ, изобутокси-, н-гептнлокси и метилтиогрунпами; галоидалкилами или галоидалкоксигруппами, например галоидалкилами или
галоидалкоксигрупиами, содержащими до 5 атомов углерода, например трифторметилами или 2,2-днхлор-1,1-дифторэтоксигрунпами; алкеннл-, алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкоксигруппами, например алкенилами,
алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкоксигруппами, каждая из которых содержит до 6 атомов углерода, например алкилами, аллилами, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигру11;;ами; арилами, арилоксиалкиларилокси-, аралкилами или аралхоксигруппами, например, арплами. аралкилами алкиларилокси-, арилокси-, аралкоксигруппами, содерлсащими до 10 атолюв углерода, иапример фенилами, феиокси-, 4-толилоксигруппами, беизилами или бензилокеигрупиами; оксиалкилами или алкоксиалкилами, например алкильными радикалами, содержащими до 5 атомов углерода, замещенными оксигруппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилами, 1-оксиэтплами, метоксиметилами, этоксиметилами, 1-метоксиэтилами или н-иропоксиметилами; апилами, например алканоилами, содержащими до 5 атомов углерода, например ацетилами; ациламиногруппами, например алкаиоиламиногруппами, содержащими до 6 атомов углерода, например ацетамидогруппами, алкоксикарбонилами, например алкоксикарбопилами, содержащими до 6 атомов углерода, например метоксикарбонилами и этоксикарбонилами; окси-, амино-, карбоксильными, метилендиокси- и нитрогруппами; и алкилеиами, например алкиленами, содержащими 3 и 4 атома углерода, например триметиленами и тетраметилеиами (т. е. радикалами, которые вместе с арилом X образуют инданил или тетрагидроиафтил, например 4-иидаиил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил или 5,6,7,8-тетрагидро-2-иафтил).
Способ получения производных морфолипа заключается в удалении а-аралкила или алкила из соединений формулы
RT, -Rf o-i-f
V
R.
Е,
в которой Ra-R4 и X имеют значения, приведенные выше, а RI - удаляемые аралкилили алкильные группы, например алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный в а-положеиии фенилом, например бензил или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, например метил или изопропил.
сс-Аралкил удаляют каталитическим гидрогенолизом, например с помощью водорода, в присутствии в качестве катализатора палладия на угле, в среде разбавителя или растворителя. Каталитический гидрогеиолиз удобно проводить при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении, причем его можно ускорить присутствием катализатора кислого характера, например хлористого водорода.
ос-Аралкил или алкил можно также удалять взаимодействием соединения вышеуказанной формулы с алкиловым или ариловым эфиром хлормуравьиной кислоты, например с этилили фенилхлороформиатом, причем во время такого взаимодействия сс-аралкил или алкил замещаются на арилоксикарбонил или ал,коксикарбонил, например на метоксикарбонил, этоксикарбонил или феноксикарбонил. Алкоксикарбопил можно затем удалять гидролизом промежуточного алкокси- или арилоксикарбонильного производного.
Взаимодействие а-аралкил или алкилпроизводного морфолина с алкилхлороформиатом можно проводить в среде разбавителя или растворителя, например бензола, и этот процесс можно ускорить или завершать подводом тепла, например нагреванием до температуры кипения растворителя или разбавителя.
Гидролиз алкоксикарбонилпроизводного можно проводить с помощью щелочи, например гидроокиси натрия или калия. Продукты выделяют известными приемами
в виде основания или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.
Предпочтительными кислотноаддитивными солями производиых морфолина являются, например хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бензоаты, р-нафтоаты, адипинаты, 1,2-метиленбис- (2-окси-З-иафтоаты).
Предпочтительным вариантом соединений являются соединения, приведенные в примерах 1-8, а наиболее предпочтительными 2-(1метил-1 -фенокси-этил) -морфолин, 2- (1 -феноксиэтил) -морфолин, 2-метил-2-феиоксиметилморфолип и 2-(1-о-этоксифенокси - 1 - метилэтил)-морфолин, а также соли указанных соединений с кислотами.
Пример 1. Раствор 1,1 г хлоргидрата 4-бензил-2 - метил-2-феноксиметилморфолина
в 30 мл абсолютного этанола взбалтывают с 0,3 г 30%-ного палладия на угле в среде водорода при колнатной температуре и давлении в 1 атм до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и растворитель удаляют упариванием под вакуумол. К остатку добавляют 50 мл водного 2 и. раствора гидроокиси натрия и полученную смесь экстрагируют трижды по 30 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают
водой, высушивают под безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное основание превращают в оксалат обычными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола. Получают оксалат 2-метил-2-феноксиметилморфолина. т. пл. 168-172°С.
Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-метил-2феноксиметилморфолина можно получать следующим образом.
4,32 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к раствору 19,8 г йодистого триметилсульфоксоиия в 160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в среде сухого азота. Смесь перемешивают при 50-60°С в течение 30 мин, что нриводит к образованию смеси, содержащей метилид диметилсульфоксония. К этой смеси добавляют раствор 12,0 г феноксиацетона в 40 мл сухого диметилсульфоксида, и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в течение 3 час, а затем охлаждают. Добавляют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды по 250 мл этилацетата и соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают 1,2-эпокси-2метил-3-феноксипропан. Смесь этого продукта и 12,5 мл бензиламина перемешивают и нагревают при 140°С в течение 18 час, охлаждают и экстрагируют 500 мл петролейного эфира (т. кип. 60-80°С). Полученные растворы в петролейном эфире экстрагируют 4 раза по 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют трижды по 200 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное основание превращают в его оксалат известными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из метанола. Получают оксалат 1-бензиламино-2-метил-3феноксипропанола-2; т. пл. 174-177°С.
К перемешиваемому, охлажденному льдом раствору 8,13 г 1-бензиламино-2-метил-2-фен, оксипропанола-2 (выделенному из его оксалата известными способами) в 200 мл сухого хлористого метилена добавляют по каплям одновременно раствор 3,39 г хлорангилоняа хлоруксусной кислоты в 30 мл cvxoro хлористого метилена и раствор 3,03 г триэтиламина в 30 мл сухого хлористого метиленл с такой скоростью, чтобы температура оставялась ппже 10°С. После завершения добавлрптгя смесь перемешивают при температуре окр- жаюш.ей среды в течение 18 час, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем волой. высушивают и упаривают досуха год ваклп/моч. В остатке получают 1-(М-бснзилхлорап тямидо) -2-метил-3-феноксипропанола-2. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метанола добавляют к раствору 0,69 г натрия в 100 мл сухого метанола, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток распреде.ляют между 100 мл воды и 100 мл этиланетата и водный слой экстрагируют дважды по 50 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы промывают 2 н. раствором соляной кислоты, я затем 50ДОЙ. высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают -п смеси петролейного эфира (т. кип. 60-80°С)
и этилацетата и получают 4-бензил-2-метил-2феноксп летилморфолпнон-5; т. пл. 82-84°С. Раствор 3,1 г 4-беизил-2-л1етил-2-феноксиметилморфоллна-Б в 100 мл сухого эфира добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 1,1 г алюмогидрида лития в 100 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кипячение. После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с
обратный холодильником в течение 4 час, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь охлаждают льдом п перемешивают при последовательном добавлении 1.1 мл воды, 1,1 мл водного 2 н.
раствора гидроокиси натрия и 3.3 мл воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Полученное в остатке свободное основанне превращают в
его хлоргидрат обычными способами и полученный хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают хлоргидрат 4-бензил-2-метил - 2-феноксиметилморфолина. содержащий метанол; т. пл. 112-114°С
(с разложением).
Пример 2. Раствор 2,1 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-метил - 1-феноксиэтил) - морфолина в смеси 40 мл абсолютного спирта и
40 дтл воды взбалтывают с 0.5 г 5%-ного палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной телтпературе и под давлением в 1 атм до прекращенпя поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под и остаток перекристал.лизовывдют из смеси этанола и эфира. Получают хлоргидрат 2-(1-метил-1-феноксиэтил)-морАолина; т. пл. 129-130.5°С.
Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-(1-метил1-фенокс1тэтпл)-морфолина можно получать по способу, аналогичному способу, приведенному во второй части 1. за исключением того, что применяют 18.0 г 2-метт1л-2феноксипропионового. альдегида вместо 12,0 г
феноксиацетопа. применяют также эквивалентные количества других реагентов н растворителей. Получают соответственно 1,2-эпокси-3- етпл-3-(ЬеноксибУтан, -бензиламино-3метил-3-с1епоксибУтанол-2 (характеризуемый
по его гилрооксалат ; т. пл. 199-201°С, посл перекрпсталлпчяцип из смеси зтлнола п эсЬпря) 1 - (М-бепзилулопппетампдо) -3-лтетил-Зфецокг-ибутанол-2: 4-бензил-2-(1-метил-1-феноксиэтпл)-морфолинон-5 и 4-бензил-2-(1-метил-1-феиоксп9тил)-морфолин; т. пл. хлоргидрата 216--219°С.
1-БензилаАП1но-3 - метил-З-феноксибутанол-2 выделяют растворением охлажденной реакционной смесч в 50 .тл itinpa п доб.влеппе избытка пясыпеиного эс ттного ряствора хлористого водороля. Смесь фильтруют, отбоя.сывяют осзжлеппып хлоршдрзт бепзпла тина и эАирный гЬт льтрат п о ьтвают пять раз по 50 мл вол.того 2 н. раствора гидроокиси натрия, а затем иромывают водой, высушивают и
упаривают досуха. Остаток содержит 1-бензиламино-3-метил-3-феноксибутанол-2.
Пример 3. Раствор 6 г гидрооксалата 4-бензил - 2-(1-феноксиэтил) - морфолина в 100 мл абсолютного спирта взбалтывают с 1 г 5%-ноге палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и давлении 1 атм до полного поглопдения водорода. Смесь фильтруют и растворитель удаляют упариванием под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метилированного спирта и эфира и получают гидрооксалат 2-(1-феноксиэтил)-морфолина; т. пл. 94- 96°С.
Исходный гидрооксалат 4-бензил-2-( 1-феноксиэтил) -морфолина можно получать по способу, аналогичному методике, приведенной во второй части примера 1, за исключением того, что вместо 1,2-эпокси-2-метил-3-феноксипропана применяют 18 г известного соединения 1,2-эпокси-З-феноксибутана и применяют эквивалентные количества других реагентов и растворителей. Получают соответственно 1 -бензиламино-З-феноксибутанол-2 (выделенный по методике примера 2, применяемой для выделения 1-бензиламино-З-метил-З-феноксибутанола-2); 1-(Ы-бензилхлорацетамидо)-3феноксибутанол- 2; 4-бензил - 2-(1-фепоксиэтил)-морфолина-5 и гидрооксалат 5-бензил2-(1-феноксиэтил)-морфолина (т. пл. 157- 160°С после перекристаллизации из смеси этанола и эфира).
Пример 4. Фениловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,6 г) добавляют к раствору 2,9 г 2-о-оксифеноксиметил-4-изопропил-2метилморфолина в 50 мл сухого бензола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток растворяют в растворе 6 г гидроокиси калия в 60 мл н-пропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником Б течение 48 час, растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор промывают дважды по 30 мл эфира, а затем подщелачивают 11 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды по 50 мл эфира. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Эфир удаляют упаривапием под вакуумом, и образующееся в остатке свободное основание превращают в оксалат известными способами. Оксалат перекристаллизовывают из смеси этапола и эфира и получают полугидрат гидрооксалата 1-(о-этоксифен0:Ксиметил)-2-метилморфолина; т. пл. 68- 70°С (с разложением).
Исходный 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолин получают следующим образом.
Раствор 25 г хлорапетона и 1,5 г йодистого калия в 25 мл сухого ацетона добавляют в течение 30 мин к тщательно перемешиваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28,5 г безводного карбоната калия и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником. Перемешивание и нагревание продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще 20 час. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл хлороформа и хлороформный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют упариванием под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают о-этоксифеноксиацетон; т. пл. 42°С.
Методику, описанную в примере 1, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо феноксиацетона
применяют эквивалентное количество о-этоксифеноксиацетона. Получают соответственно 1-0 - этоксифенокси - 3-изопропиламино - 2-метилпропанол-2-(характеризующийся по его гидрооксалату, т. пл. 104-105°С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира); 1-о -этоксифенокси - 3-(М-изопропилхлорацетамидо) -2-метилпропанол-2; 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил-2-метилморфолинон-5 и 2-(о-этоксифеноксиме1ил)- 4-изопропилметилморфолин.
Пример 5. Методику способа, описанного примера 4, повторяют, за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолина применяют подходящее производное 4-изопропилморфолина. Получают соединения, приведенные в табл. 1. Промежуточные вещества можно получить по методике, описанпой в примере 4, с применением эквивалентных количеств подходящего фенола вместо о-этоксифенола и (или) подходящих количеств кетона вместе хлорацетона. Характеризуюи1,ие промежуточные продукты приведены в табл.2-4.
Пример 6. Раствор 2,5 г гидрооксалата
4-бензил - 2-(лг-метоксифеноксиметил)-2 - метилморфолнна в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды взбалтывают с 1 г 5%-ного палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и под давлением 1 атм до
полного поглощения водорода. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, и получают гидрооксалат 2- (ж-.метоксифеноксиметил) -2-метилморфолина; т. пл. 140-14ГС.
Исходный 4-бензил-2- (ж-метоксифеноксиметнл)-2-метилморфолин можно получать по методике, описанной в примере 1. за исключением того, что вместо феноксиацетона применяют эквивалентное количество ж-метоксифеноксиацетона. Получают соответственно 1,2эпокси-2-(л{-метоксифенокси)-2 - метилпропан; 1-бепзиламино - З-(ж-метоксифенокси)-2 - метилпропанол-2 (характеризуемый по его гидрооксалату; т. пл. после перекристаллизации
Таблица 1
.lEiu,
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
i^" "БИБЛИОТЬНА I ^.fox-:^ | 1973 |
|
SU373945A1 |
Способ получения производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров | 1979 |
|
SU944500A3 |
Способ получения производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров | 1980 |
|
SU980617A3 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА | 1971 |
|
SU297190A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА | 1973 |
|
SU382287A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДИНОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ | 1973 |
|
SU406362A1 |
Способ получения производных морфолина | 1974 |
|
SU521844A3 |
Способ получения производных бензилпиримидина или их солей | 1975 |
|
SU612629A3 |
Способ получения производных морфолина | 1973 |
|
SU537627A3 |
Способ получения производных морфолина | 1971 |
|
SU472506A3 |
из смеси метанола и эфира составляет 178- 180°С); l-(N-бeнзилxлopaцeтaмидo)-3- (н-метоксифенокси) -2-метилг1ропанол-2; 4-бензил-2(лг-метоксифеноксиметил)-2 - метилморфолинон-5 и 4-бензил-2-(метоксифеноксиметил)-2метилморфолин (т. пл. гидрооксалата после перекристаллизации из метанола составляет 167-168°С).
ж-Метоксифеноксиацетон, т. кип. 118°С (1,5 мм рт. ст.) можно получать по методике, описанной в примере 4 для получения о-этоксифеноксиацетона, за исключением того, что вместо о-этоксифенола применяют эквивалентное количество л-метоксифенола.
Пример 7. Раствор 1,6 г 4-бензил-2-(л«метоксифеноксиметил) -2-метилморфолина и
0,7 г фенилхлорформиата в 30 мл сухого бензола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в растворе 3 г гидроокиси калия в 20 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты и кислый раствор промывают дважды 20 мл этилацетата, а затем подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют четырежды по 30 мл этилацетата и соедин-енные этилацетатные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное
.г-.
(J O-C-C-CH NHRj
Таблица 3 Иц И
.основание превращают обычными способами в оксалат и получают гидрооксалат 2- (ж-метоксифеноксиметил)-2-мет 1Лморфолипа; т. пл.
-J40- 41°С после перекристаллизации из сме, си метанола и эфира.
Пример 8. Способ, описанный в примере 4, повторяют за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил2-метилморфолина применяют эквивалентное количество цис- и г/ анс-2-о-этоксифенокси-4изопропилциклогексанспиро-2-морфолин. Получают соответственно г нс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2-морфолин, характеризующийся по его полугидрату гидрооксалата; т. пл. составляет 126 128°С (после перекристаллизации из 1 % (по объему) раствора метанола в этилацетате) и 7ранс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2-морфолин, характеризующийся по его полуторагидрату гидрооксалата; т. пл. 158-160°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола).
Исходный г{ыс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин можно получать следующим образом.
13,25 г 2-хлорциклогексанона добавляют к перемещиваемой смеси 13,8 г о-этоксифенола, 13,8 г безводного карбоната калия и 100 мл сухого ацетона и смесь перемещивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и этилацетатный раствор промывают последовательно 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, а затем высушивают. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-о-этоксифеноксици:клогексанон; т. кип. 84-86°С (13-14 мм рт. ст.).
2,8 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к перемешиваемой суспензии 10,56 г йодистого триметилсульфоксония в 60 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота до полного поглощения водорода и образования прозрачного раствора. Добавляют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого диметилсульфоксида, и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота еще 4 час. Смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 1 : 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) и раствор добавляют к 200 г силикагеля «Флоросил, помещенного в колонну для хроматографии. Колонну элюируют 300 мл смеси 1:1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) для удаления минерального масла и элюируют только бензолом, собирая фракции по 150 мл. Первые три фракции соединяют и упаривают досуха под вакуумом, получают в остатке 1{«с-2-о-этоксифеноксициклогексанпирооксиран. Последующие шесть фракций отбрасывают, а затем элюирование продолжают смесью 9 : 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие десять фракций собирают и упаривают под вакуумом, получают гранс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран.
Раствор 2,7 г г{ис-2-о-этоксифеноксициклогексанспнрооксирана в смеси 60 мл этанола н 15 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 н. растворе соляной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (2X50 мл), экстракты отбрасывают. Кислые растворы подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром (3X50 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают, а эфир удаляют упариванием под вакуумом. Получают г{ыс-2-о-этоксифенокси-1 - изопропиламинометилци:клогексанол-1, характеризуюшийся по его оксалату (т. пл. после перекристаллизации из изопропанола составляет 162-164°С).
1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 7,0 г {«с-1-изопропиламинометил-2о-этоксифеноксициклогексанола-1 и 8,22 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлористого метилена при 0°С, и смесь перемешивают при температуре окруЛсающей среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и растворитель упаривают под вакуумом. По-лучают 1 ис-2-о-этоксифенокси-1 -N-изопропилхлорацетамидоциклоге-ксанол-1. Полученное соединение добавляют к раствору 0,54 г натрия в 120 мл сухого метанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Метанол удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Эфир удаляют упариванием под вакуумом и в остатке получают Чыс-2-о-этоксифенокси-4 - изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5.
Раствор 5,3 г г ис-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолинона-5 в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 150 мл сухого эфира, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последующим добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают г{ис-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин, характеризующийся превращением известными способами в его гидрооксалат; т. пл. после перекристаллизации из 1 % (по объему) раствора метанола в этилацетате составляет 146-147°С.
Исходный гранс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин можно получать по методике, описанной в последних трех абзацах, за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо цис-Ч-оэтоксифеноксициклогексанспирооксирана применяют его транс-изомер. Получают после422159
15
довательно г/7анс-2-о-этоксифенокси-1 -изопропиламинометилциклогексанол-1 (характеризующийся по его гидрооксалату, т. пл. после перекристаллизации из изопропаиола составляет 150-152°С); г;7анс-2-о-этоксифенокси-1N - изопропилхлорацетамидометилциклогексанол-1; г;;а«с-2-о-этоксифено,кси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5 и моногидрат гидрооксалата 7ра«с-2-о-этоксифенокси-4изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолин; т. пл. 131-138°С.
транс-2-о - Этоксифеноксициклогексанспирооксиран можно также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера.
0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют .к 8 мл сухого диметилсульфо.ксида, смесь перемещивают и нагревают при 70-75°С в среде азота до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемещивают и охлаждают до температуры от - 10 до - 5°С и добавляют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфония в 20 мл сухого диметилсульфо-ксида. Смесь перемешивают еще 15 мин при температуре, от - 10 до -5°С, а затем в течение 1 час при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают т/5анс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран, в основном не загрязненный 1(«с-изомером.
Цис-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что к циклогексановому кольцу присоединены два атома кислорода, например один атом кислорода арилоксигруппы, например о-этоксифеноксигруппы, а другой атом кислорода - оксиранового кольца или оксигруппы или морфолинового кольца, причем один из этих атомов кислорода расположен экваториально, а другой аксиально по отнощению к циклогексановому .кольцу. Приставка «транс -, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода, описанные выше, либо оба расположены экваториально, либо оба аксиально по отнощению к циклогексановому кольцу,
16 Предмет изобретения
RS 11-2 х-о-
Е Н
где R2, Rs и R4 могут быть одинаковые или различные - атомы водорода или алкильпые группы, причем не все значения R2-R.I - атомы водорода, или R2 и Rs соединены и вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалкильпый радикал, а R.i - водород или алкил;
X - арил, который может быть замещенным,
отличающийся тем, что производные морфолина формулы
RS R .
х-о4-4°R, Ч
N I
1
где R2-R.) и X имеют вышеуказанные значения; а
RJ - алкил или аралкил,
подвергают взаимодействию с эфирами хлормуравьиной кислоты с последующим гидролизом полученного алкокси- или арилоксикарбонилпроизводного или, в случае когда
RI - аралкил, подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением продуктов в виде основания или кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами известными приемами.
что каталитический гидрогенолиз проводят в
разбавителе или растворителе в присутствии
катализатора - палладия на угле.
что в качестве эфиров хлормуравьиной кислоты используют метиловый, этиловый, или фениловый эфир хлормуравьиной кислоты.
Даты
1974-03-30—Публикация
1970-11-17—Подача