рнтеле, как толуол или ксилол, либо в кислоте, такой, как соляная кислота в таком растворителе, как вода. Процесс предпочтительно проводят при нагревании до температуры кипения растворителя или разбавителя. Исходные соединения получают реакцией 4-бенэил-2-(толуол-пара-сульфонилоксиметил)- лорфолина и йодистого лития. Получают 4-6ензил-2-йодометилморфолин, Это соединение затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином и получают 4-бензилморфолин-2-илметилтрифенилфосфинйодидкоторый затем подвергают реакции с основанием для получения соответствующего фосфорана. Это промежуточное вещество по вергают реакции { ш ь Н U ) с замеи1енным бензальдегидом. Получают 4-бензил-« -{ б -замещенный фен;илвинил)морфолин в виде смеси цис - и транс-изомеров. Эти изомеры, если это нужно, разделяюххроматографией, или фракционной перекристаллизацией, соли присоединенной кислоты, Реакция с ар ильным или с замешенным алкильным эфиром хлормуравьиной кислоты дает соответствующее фенокси- или алкокс карбонильное производное, которое гидролизуют в свободное соединение с помощью основания, .Пример. Раствор метилсульфенил метильного соединения натрия получают обы ным способом из 4,36 г 80%-ной минеральномасляной дисперсии гидрида натрия и 35О мл диметилсуль()оксида. Добавляют 2,1 мл воды, смесь перемешивают и нагре вают C одновременно добавляя раствор (6,1г) 4-феноксикарбонил-2-{4-метоксифенил)-цис-винил морфолина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают и нагревают при 50-60 С 3 ч, затем охлаждают, добавляют 5ОО мл воды и 5ОО мл насыщенного рассола, и экстрагируют этил ацетатом (ЗхЗОО мл). Экстра .ты промывают водой (3x200 мл), высущи- 1вают над безводным сульфатом магния, рас ;воритель удаляют, из отфильтрованного раст JBopa выпариванирм при пониженном давлении. Остаток превращают в его малеатную соль, которую выкристаллизовывают из CMe си этилацетата и метанола, получают -(4-метоксифенил)- дис-.-винил - -морфолин кислый малеат, с т,пл. 158-159 4-феноксикарбонил-2- ff -(4-метоксифенип)-цис-вини;.морфопин,используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом. Смесь 12О г 4-бензил-2-(толуол-пapa t;yльфoнилoкcимeтил)-мopфoлинa, 100 г иодид моногидрата ; и 800 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при 100-11О с в атмосфере азота 2 ч. Смесь охлаждают, добавляют, 1,5 л воды и экстрагируют 3 раза по 500 мл петролейного эфира (т,кип. 60-80 С), Смешанные экстракты высушивают и удаляют растворитель. Получают 4- ензил-2-йодометилморфолин, т, пл, 42-45 с, Раствор 10О,4 г 4-бензШ1-2-йодометилморфолина и 82,5 г трифенилфосфина в 1 л сухого ксилола веремешйвают и кипятят с обратным холодильником 24 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Получают бензипморфолин-2-ип-мегилтрифенилфосфониййодид, т, пл, 271-272°С, Смесь 4,08 г 4-метоксибензальдегида и 17,37 г 4-бензилморфолин-2-ил-метилтрифенилфосфрниййодида в 500 мл безводного диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют 0,9 г 80%-ной минерально-масляной суспензии гидрида натрия, смесь перемешивают при медленном повышении температуры до НО С в течение 1 ч. Смесь еремешивают при 10О С 12 ч, затем охлажд ют, добавляют 500 мл воды и экстрагируют 3 раза по 50О мл этил ацетатом. Этил ацетатные экстракты смешивают и промывают 3 раза по ЗОО мл, высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель удаляютобычным способом. Получена смола, которая состоит из смеси цис- -и транс-эгипеновых производных и трифенилфосфиноксида. Эту смесь, растворенную в 30 мл толуола хроматографируют на 5ОО г силиката магния, Элюируют 2 л толуола, получают 4-бензил-2-} /3 (-4метоксифенил)-.цйх;-виниг1 J морфолин, который при перекристаллизации из этилацетата vi метанола дает полугидрат к слого оксалата, с т. пл. 191-192°С. К раствору 6,0 г 4-бензил-2- и -(4-метоксифенил)- цис-винип -морфолина в 150 мл безводного хлористого метилена добавляют 2,74 мл фенильного эфира хлоругольной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Раствор промывают 5О мл 2 н, раствора соляной кислоты; 50 мл воды, 5О мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и высушивают, а растворитель удаляют выпариванием. Получают маслообразный 4-феноксикарбонил- (4-метоксифенил)-цис-винил7 -морфолин. П р и м е р 2, По методике, описанной в примере 1, используя в качестве исходного вещества 4-фенокси--карбонильное про BORHoe, получают соединение формуль в табл. 1 приведены свэйства полученв соединенвй. Исходные вещества для вышеуказанных соединений получают как это описано в пр мере 1, из соответствующего альдегида, В табл. 2 приведены свойства соединений формулы . Т) Т : CHgFli Эти 4-бензил производные затем подвергают реакции с фенильным эфиром хлормуравьиной кислоты, Как это описано в при мере 1, Полученные таким образом 4-феноксикарбонильные производные используют без дальнейшей очистки. П р и м е р 3. Раствор 0,189 г 2-( /5 -фенил-цис-винил)-морфолина, 0,1 г тиофенола и 0,ОЗгазо-6ис-.изобутиронитрила в 30 мл безводного толуола перемешивают и нагревают при 110 С в течение 18 ч„ Смесь охлаждают и разбавляют 5Ом эфира, органический раствор промывают последовательно 3 раза по 20 мл 2и. раствора гидрата окиси натрия и 20 мл воды, высушивают, а органический, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Получают 2-Гй -фенил-транс-винипТ -морфолин который переводят в кислую соль малеино- вой кислоты с т.пл, 123-124 с (посла кристаллизации из смеси метанол/этилацетат). Этот продукт- можно получить, повторяя вышеуказанный процесс, используя 0,36 г 4-жл{: нофенол вместо тиофенола и производя нагрев в течение 2ч, П р и м е р 4, Раствор 0,219 г 2- |3 -(4- 1етоксифенил)-цис-винилХ-мор фопина, 6,3 г тиофенола и 0,03 г аао-бис;-изобутиронитрила в 3 мл безводного толуола перемешивают, нагревают при 7О80 С 12 ч. Продукт получают так, как описано в примере 3, При перекристаллизации, из смеси метанол/этилацетат получают кислый малеат -(4-метоксифенил)-транс-винипД -морфолина, т, ав АбЗ154 С, Пример 5, Раствор 0,2 г кислого малеата 2-/. -фенил-цнс-вннип-4-морфолина в 1О мл 11 Н| оляной кислоты нагревают при 90-1ОО С ЗО мин. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды, подщелачивают добавлением раствора нашатырного спирта и экстрагируют 3 рааа во ЗО мл этилацетата, Этипацетатные экстракты смешивают и высушивают над безводаым сульфатом магния и отгоняют растворитель при понижен- давлении. При перекр«к:таллизации Из смеси метанол/этилацетат получают кислый малеат 2-( А -феннп-транс-М1нил)-морф,О лина, с т, Ш1, 123-124°С. П р и м е р 6, Как описано в примере 3, из соответствующих цис--винильных соединений, при перекристаллизации из смеси метанол/этилацетат получают кислые малеаты соединений формулы свойства которых приведены в таблиае 3, t , Пример. Раствор 63 г 2-(/а-фе НИЛ-гранс-винип)--морфолина в 4ОО мл горячего Ътанола добавляют к 31,36 г ки- Спящего раствора моногидрата (-) -О,О-ди- бензилвиннбй кислоты, в 4Об мл этанола и раствору дают медленно отсыть до О С. Полученное белое твердое вещество нейтральной соли дибензоилвинной кислоты отфильтровывают, получают 51,6 г вещества с т.пл, 158-165 С, после перекристаллизации которого из 5ОО мл метанона и -охлаждения до -2О С получают 23 г твердеро вещества с т. пл. 178-181 С, KOTtipoe затем пёрекристаллизовывают из 4ОО мл метанола при охлаждении до -2О С. Получают 14,9 г больших бесцветных кристаллов, т.пл, 177-181 С, Эту перекристаллизованную нейтральную соль дибензоилвинной кислоты преврщцаю в свободное основание при перемеш«в «ии ее со смесью 1ОО мл 2нЙаОН и ISO мл эфира до образования раствора, вожаА сЛоА насыщают хлористым натрием и экепт гнруют 4 раза по 75 мл этилаиетата. Этияацетатную и эфирную фазы обт вди1Ш1от, сушат, пропуская через фильтровальную бумагу и выпаривают досуха, образуется 7,3 г маслообразного вещества .которое при стоянии кристаллизуется. 1 ч этого вещества перекристалпизовывают из 15 мл петролейного эфира (температура кипекия 40-60 с) . Получают 0,84 г бесцветных палочек (-) -2 - ( Цюнил-транс-винип)-морфопина т. пи. 65-65 С, 5 . -ЗГ2,6 ( с 5, метанол). иртавшуюся часть остатка превращают в хлоргидрат при растворении в эфире и добавлении эфирного раствора соляной кислоты, Обрааовавшееся твердое вещество парекристаллизовывают из 100 мл изопропанола. Получают 6,5 г хлоргидрата (-) -2- ( Д)-фенил-тоанс-винип)-морфопина, т. пл. 212-213 С (запаянная трубка). Т а б п и ц а i
3-МеО Полугидрат
кислого оксалата
Н
полугидрат киспого оксалата
2-JZ кислый оксалат
-PffO кислый оксалат
2-.А екислый оксалат
J
2-OEt
3-ОМе
метанол/эфир
183-185
153-154
метанол/этилацетат
мета НОЛ/эт илацетат
метанол-этипацетат метанол/этилацетат
Табяшца 3
Температура плавления,
145-146 134-135
138-141
2 - Me
3 - eg
2 - Br
Перекристаллизовано из смеси этипацетат/петролейный эфир
(т. кип. 6О-80 с).
ixx
Выделена сесквиоксалатная соль. ормула изобретен У. Способ получения производных м лийй общей фо 1мулй. т:) Х-Агде А -транс- виниленоВый{-СН СН радикал; X - фенильный радикал незам ный или замещенный атомом галогена, кильным и алкоксильным радикалом Cj или феноксильным радикалом, или их со или оптически активных изомеров, от чающийся тем, что соединение щей формулы X.- 0«Clj,J гае X - имеет выше указеиные значен в рацемической форме изомеризуют наг
585815
10
Продогокение jra6n. 3
139-141
133-134
144-146 ванием в присутствии кислоты или тиофенолов и катализатора в разбавителе или растворителе, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или разделением на оптически активные изомеры. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве тиофенолов используют тиофеноп или 4-хлортиофенол, в ка- чесфве катализатора используют а о-бис- - изо бутиронитрил, 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве кислоты используют соляную кислоту, а в качестве растворителя используют воду. 4.Способ по пп, 1-3, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре кипения растворителя или разбавителя. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Бюлер К., Пиросон Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, ч.1, с. 157.
