СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСО-2,3-ДИГИДРОБЕНЗОКСАЗИНА-1,4 Советский патент 1971 года по МПК C07D265/36 C07D413/12 

Описание патента на изобретение SU321004A1

Изобретение относится к получению новых соединений, обладающих фармакологической активностью. Известна реакция взаимодействия галоидацилов со вторичными аминами, когда получаются соответствующие аминоацилы. Предлагаемый способ получения производных З-оксо-2,3 - дигидробензоксазина - 1,4 общей формулы R -N-Ra где Ri, Rs - водород, низший алкил; Rs и R4 - низший алкил либо Ra и R4 вместе с атомом азота образуют пяти- или щестичленный гетероцикл, который может содержать и другой гетероатом; X - оксигруппа и атом водорода, либо два атома водорода, либо кислород; 10 15 20 25 где RI, R2, X и п имеют вышеуказанные значения, Hal - галоген, обрабатывают амином HNR3R4, где Ra, R4 имеют указанные раньше значения, в присутствии акцептора хлористого водорода, например избытка используемого амина или триэтиламина. Желательно использование небольшого избытка используемого амина (1,1 моль) и добавление к реакционной массе летучего амина, типа триэтиламина, в количестве 2-4 моль на 1 моль галоидпроизводного оксазина. Процесс лучще проводить в среде апротонного растворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида. Температура реакции зависит от природы используемого амина, от значения Hal и его подвижности. Так, если Hal - подвижный атомом галогена, то реакция быстро проходит при комнатной температуре. При применении в качестве амина 1-арилпиперазина

процесс желательно вести при температуре 50-100°С. Когда Hal - хлор, процесс обычпо ведут при температуре 70-80°С в присутствии катализатора - йодистого калия в среде диметилсульфоксида.

Продукты выделяют известными способами в свободном виде или в впде соли.

При желании бензоксазии, где X - кислород, восстанавливают водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, или боргидридом щелочного металла в среде органического растворителя.

Пример 1. Хлоргидрат 6-(а-диэтиламиноацетил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4.

В колбе, снабженной механической мешалкой и хлоркальциевой трубкой, смешивают 6,3 г (0,086 моль) диэтиламина и раствор 6,5 г (0,029 моль) 6-(а-хлорацетил)-3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4 в 13 мл диметилформамида (ДМФА). Перемешивают 4 час при комнатной температуре. Избыток диэтилмина удаляют в вакууме при 50°С. К оставшемуся раствору добавляют 50 мл диэтилового эфира, отфильтровывают хлоргидрат диэтиламина, подкисляют раствор спиртовым раствором соляной кислоты и смолистый осадок растирают в порошок с ацетоном. После отделения и сушки перекристаллизовывают из смеси метанол - диэтиловый эфир.

Выход 7,8 г (90%); т. пл. 267°С (разл.).

Вычислено, %: С 56,28; Н 6,41; N 9,38; С1 11,88.

Ci4Hi8N203-HCl.

Найдено, %: С 56,08; Н 6,57; N 9,56; С1 11,95.

Пример 2. Хлоргидрат 6-(а-пирролидинил)-ацетил - З-оксо-2,3 - дигидробензоксазина-1,4.

Как в примере 1, из 6,5 г 6-а-хлор ацетил3-оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4 и 6,1 г пирролидона в 13 мл ДМФА после перемешивания в течение 4 час при 20-25°С, подкисления 4N спиртовым раствором НС1, сушки и перекристаллизации осадка в этаноле получают 7,8 г (91%) продукта, т. пл. 230°С (разл.).

Вычислено, %: С 56,66; Н 5,78; N 9,44; С1 11,95.

Ci4Hi6N2O3-HCl.

Найдено, %: С 56,63; Н 5,89; N 9,42; С1 11,75.

Пример 3. 6-Пиперидиноацетил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин - 1,4.

В тех же условиях, что и в примере 1, из 2,25 г 6-хлорацетил-З-оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4 и 2,6 г пиперидина в 5 лгл ДМФА получают 2,5 г (80%) хлоргидрата, т. пл. 264°С (разл.). Вычислено, о/о: С1 11,43.

CisHisNsOs-HCl.

Найдено, %: С1 11,55.

При обработке водного раствора хлоргидрата избытком аммиака образуется твердый осадок основания, который отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Т. пл. 150°С. Вычислено, %: С 65,67; Н 6,61; N 10,21.

Ci5Hi8N203.

Найдено, %: С 66,03; Н 6,74; N 9,93.

Пример 4. б-(а-Морфолииоацетил) - 3оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

2,25 г 6-хлорацетил-3-оксо-2,3 - дигидробензоксазина - 1,4 и 2,6 г морфолина в 5 мл ДМФА перемешивают 4 час при комнатной температуре. Избыток основания и растворитель выпаривают при 100°С в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор фильтруют, подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. Осадок хлоргидрата отжимают и перекристаллизовывают из смеси метанол - диэтиловый эфир. Выход 2,2 г (70%), т. пл. 264°С (разл.).

Вычислено, %: С1 11,35.

Ci4Hi7ClN204.

Найдено, %: С1 11,20.

Т. пл. основания, полученного, как в примере 3, после перекристаллизации из смеси ацетон - гексан 173°С.

Вычислено, %: С 60,86; Н 5,84; N 10,14.

Ci4Hi6N204.

Найдено, %: С 61,10; Н 5,95; N 9,97.

Пример 5. 6-а - (4-Феиилпиперазино) ацетил-3-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

Смесь 11,3 г (0,050 моль) 6-(а-хлорацетил)3-оксо-2,3-дигидробензоксазина-1,4, 10,5 г (0,065 моль) 4-фенилпиперазина, 18,2 мл триэтиламина и 15 мл диметилсульфоксида (ДМСО) перемешивают 4 час при 60°С в реакторе емкостью 100 мл, снабженном холодильником и хлоркальциевой трубкой. После охлансдения смесь разбавляют 50 мл воды. Осадок отжимают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Выход 13,2 г (75%),т. пл. 247°С.

Вычислено, %: С 63,36; Н 6,02; N 11,96.

C oHsiNsOsНайдено, %: С 68,66; Н 6,18; N 11,90.

Монохлоргидрат образуется при нейтрализации спиртового раствора основания спиртовым растворо.м соляной кислоты. Его осал дают равным объемом диэтилового эфира. Т. пл. 275°С (разл.).

Вычислено, %: С1 9,14.

СадНгаМзОз-НСЬ

Найдено, %: С1 9,13.

Пример 6. Малеат 6-(р-диметиламинопропионпл) - 3 - оксо-2,3-дигидробензоксазина-1,4.

К 3 г 6-(р-хлорпропионил)-3-оксо-2,3-днгидробензоксазина-1,4 добавляют 5,7 г 40%-ного водного раствора дихметиламина и 5 лл диоксана, перемешивают 2 час при комнатной температуре. Растворители выпаривают в вакууме, к остатку добавляют воду, нерастворившуюся часть экстрагируют хлороформом. Органический раствор высушивают над Na2SO4, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этанола. К раствору основания добавляют раствор 2,6 г

малеиновой кислоты в 15 мл этанола. Осадок отжимают и перекрнсталлизовывают из этанола. Выход 3,2 г (70%); т. пл. 180°С. Вычислено, %: С 56,04: Н 5,53; N 7,69.

Ci7H2oN2O7.

Найдено, %: С 56,34; Н 5,66; N 7,51.

Пример 7. Хлоргидрат 6-(р-диэтиламинопропионил) - 3 - оксо-2,3-дигидробензоксазина-1,4.

6г (0,025 моль) 6-(|3-хлорпропионил) - 3 оксо-2,3 - дигидробензоксазина - 1,4 и 5,5 г диэтиламина в 12 мл ДМФА перемешивают 2 час при комнатной температуре. Растворители и избыток вторичного амина вынаривают при 100°С в вакууме (10 мм. Остаток экстрагируют 50 мл ацетона. Экстракт фильтруют, подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты. Осадок отжимают, перекристаллизовывают из этанола.

Выход 6,3 г (80%); т. пл. 198°С (разл.).

Вычислено, %: С 57,59; Н 6,77; N 8,96; С1 11,34.

CiBHsoNaOs-HCl.

Найдено, %: С 57,50; Н 7,00; N 8,98; С1 10,98.

Пример 8. Хлоргидрат 6-(р-н-дибутиламинопропионил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина - 1,4.

7г 6 - (|3-хлорнропионил) - 3 - оксо - 2,3 дигидробензоксазина-1,4 и 11,4 г ди-«-бутиламнна в 140 мл диоксана оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель и избыток основания удаляют при 100°С в вакууме, остаток экстрагируют 100 мл диэтилового эфира. Отфильтрованный раствор подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты, Хлоргидрат отжимают, перекристаллизовывают из этанола.

Выход 5,8 г (54%); т. пл. 206°С (разл.).

Вычислено, %; С 61,86; Н 7,92; N 7,60; С1 9,61.

CioHagNaO.vHCl.

Найдено, %: С 61,85; Н 8Л8; N 7,55; С1 9,50.

Пример 9. Хлоргидрат 6-(р-пирролидинопронионил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина - 1,4.

Поступая, как в примере 8, из 6 г хлор ацетона и 5,3 г пирролидина в 120 мл диоксана получают после перекристаллизации из этанола 3,3 г (45%) хлоргидрата, т. пл. 213°С (разл.).

Вычислено, %: С 57,97; Н 6,16; N 9,02; С1 11,41.

CisHisNzOs-HCl.

Найдено, %: С 58,05; Н 6,18; N 9,22; С1 11,37.

Пример 10. 6-(|3-Пиперидинопропионил)3-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

6 г 6 - (р - хлорпропионил) - 3 - оксо - 2,3дигидробензоксазина-1,4 обрабатывают 6,4 г пиперидина в 120 мл диоксана, как указано в примере 8. Продукт реакции выделяют: в виде хлоргидрата, перекристаллизовывают из смеси метанолдиэтиловый эфир. Т. пл. 250°С (разл.).

Вычислено, %: С 59,16; Н 6,52; N 8,63; С1 1092

Ci6H2oN203-HCl.

Найдено, %: С 59,07; Н 6,68; N 8,62; С1 10,71.

Раствор хлоргидрата обрабатывают аммиаком, получают основание, т. пл. 132°С (из бензола).

Вычислено, %: С 66,62; Н 6,99; N 9,72. С,бН9оМ2Оз.

Найдено, %: С 66,50; Н 7,16; N 9,62.

Пример П. 6-(р-Морфолинопропионил3-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

6 г б-(р-хлорнропионил) - 3 - оксо - 2,3 дигидробензоксазина-1,4 и 6,5 г морфолина, растворенные в 18 мл ДМФА, оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель и избыток вторичного амина выпаривают в вакууме при 100°С. Остаток обрабатывают 50 мл воды, экстракт слегка подщелачивают аммиаком, осадок отжимают, высушивают и перекристаллизовывают в бензоле. Получают 6,3 г (87%) б-(р-морфолинопропнонил) - 3 оксо - 2,3 - дигндробензоксазина - 1,4, т. пл. 157°С, потом 169°С.

Вычислено, %: С 62,05; Н 6,25; N 9,65.

CiEHi8N2O4.

Найдено, %: С 62,05; Н 6,14; N 9,70.

Растворы 6,4 г основания в 100 мл этанола и 2,8 г малеиновой кислоты в мл того же растворителя сливают, отжимают, промывают этанолом и высушивают образовавшийся малеат, т. пл. 199°С.

Найдено, %: С 56,42; Н 5,54; N 6,73.

Ct9H22N20g.

Вычислено, %: С 56,15; Н 5,46; N 6,89.

Пример 12. (4-Фенилпиперазино) нропионил - 3 - оксо-2,3 - дигидробензоксаЗИН - 1,4.

9,3 г 6-(р - хлорпропионил) - 3 - оксо - 2(3дигидробензоксазипа-1,4 энергично перемешивают с 8,2 г N-фенилпиперазина и 14,1; г триэтилр.мина, растворенными в 12 мл ДМФД,

нагревают до 70°С в течение 2 час в , снабженной механической мешалкой и обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 60 мл воды, отжимают осадок, промывают водои и перекристаллизовывают из этанола. Выход 11,8 г (83%), т. пл. 198°С.

Вычислено, %: С 69,02; Н 6,34; N 11,50.

C2lH23N303.

Найдено, %: С 68,67; Н 6,52; N 11,61.

Раствор основания в минимальном количестве спирта соединяют с небольшим избытком концентрированной соляной кислоты (в расчете на получение монохлоргидрата). Осадок отжимают, промывают и перекристаллнзовывают из смеси метанол - вода (1:2 об.) Т. пл. 262°С (разл.). Вычислено, % : С1 8,82.

Метансульфонат, приготовленный в тех же условиях, очищают перекристаллизацией из этанола. Т. пл. 220°С.

Вычислено, %: N 9,11; S 6,93.

CsiHzsNsOs-HOsSCHs.

Найдено, %:N8,98; S 6,71.

Пример 13. 6 - (v - Пиперидинобутирил)3-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

7,6 г (0,03 моль) б-(у-хлорбутирил) - 3 оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4, 7,7 г (0,09 моль) пиперидина и 10 мл ДМФА нагревают 3 час при 90°С в колбе, снабженной обратным холодильником. После охлаждения раствор разбавляют 50 мл воды, подкисляют 5 мл концентрированной НС1. Кислый раствор экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления нейтральных примесей, затем подщелачивают аммиаком. Осадок отжимают, высушивают и перекристаллизовывают из бензола.

Выход 6,4 г (70%); т. пл. 166°С.

Вычислено, %: С 67,52; Н 7,33; N 9,27.

Ci7H22N2O3.

Пайдено, %: С 67,62; Н 7,24; N 9,27.

Хлоргидрат получают при добавлении солянокислого этанола к спиртовому раствору основания. После перекристаллизации из этанола т. пл. 219°С (разл.).

Вычислено, %: С 60,26; Н 6,84; N 8,27; С1 10,46.

СпНзгМгОз-НСЬ

Найдено, %: С 60,10; Н 7,04; N 8,29; С1 10,51.

Пример 14. 6- (Y - Mopфoлинoбyтиpил)3-oкco-2,3-дигидpoбeнзoкcaзин-I,4 получают, как в примере., 13, при обработке морфолина (7,8 г, 0,09 моль) 6-(у-хлорбутирил)-3-оксо2,3-дигидробензоксазином-1,4, растворенным в 10 мл ДМФА. Выход 5,9 г (65%); т. пл. 168°С (из бензола).

Вычислено, %: С 63,14; Н 6,62; N 9,21.

C,6H2oN2O4.

Найдено, %: С 63,17; Н 6,72; N 9,18. Хлоргидрат, т. пл. 215°С (разл.).

Вычислено, %: С1 10,42.

С,бН2оМ204-НС1.

Найдено, %: С1 10,41.

Пример 15. (4-Метилпиперазино) бутирил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4.

В колбе на 50 мл, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, нагревают в течение 6 час при 70°С смесь 7,6 г (0,03 моль) б-(у-хлорбутирил) - 3 - оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4, 3,9 г (0,039 моль} N-метилпиперазина И мл триэтиламина и 10 мл диметилсульфоксида. После охлаждения смесь разбавляют 50 мл воды. Продукт реакции очищают, как указано в примере 13, и перекристаллизацией из бензола. Выход 5,6 г (60%), т. пл. 130°С, затем 139°С.

Вычислено, %: С 64,33; Н 7,30; N 13,24.

С17Н2зНзОз.

де раствора в диэтиловом эфире, получают дихлоргидрат, очищаемый перекристаллизацией из водного ацетона. Т. пл. 264°С (разл.). Вычислено, %: С 52,31; Н 6,46; N 10,76; С1 18,17.

С17Н2зНзОз-2НС1.

Найдено, %: С 52,45; Н 6,60; N 10,75; С1 18,25.

Пример 16. (4-Бензилпиперазино) бутирил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4.

10 г (0,0395 моль) 6-(у-хлорбутирил)-3оксо - 2,3 - дигидробензоксазина - 1,4, 12,8 г (0,0514 моль) дихлоргидрата бензилпиперазина и 25,5 мл (0,182 моль) триэтиламина в 12 М.Л ДМСО нагревают 5 час при 60°С. После охлаждения смесь выливают в 10 мл воды, содержащей 20 мл концентрированной НС1. Раствор обрабатывают животным углем, фильтруют и подщелачивают аммиаком. Ос нование экстрагируют хлороформом. После высущивания над сульфатом магния растворитель выпаривают, остаток перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Выход 10,9 г (75%), т. пл. 161°С.

Вычислено, %: С 70,20; Н 6,92; N 10,68.

C23H27N3O3.

Найдено, %: С 70,21; Н 7,04; N 10,66. Дихлоргидрат, т. пл. 256°С (из 75%-ного этакола).

Вычислено, %: С 59,23; Н 6,27; N 9,01; CI 15,20.

С2зН27НзОз-2НС1.

Найдено, %: С 59,11; Н 6,10; N 9,12; С1 14,95.

Пример 17. (4-Фепилпиперазинил) бутирил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4.

25,3 г (0,1 моль) б-(у-хлорбутирил) - 3 оксо - 2,3 - дигидробензоксазина - 1,4, 21 г (0,13 моль) N-фенилпиперазина и 36,4 мл триэтиламина в 30 мл ДМСО нагревают при 65°С и перемещивании в течение 8 час. После охлаждения раствор разбавляют 180 мл воды. Осадок отжимают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Выход 29,3 г (77%), т. пл. 203°С.

Вычислено, %: С 69,63; Н 6,64; N 11,08.

C22H25N3O3.

Найдено, %: С 69,89; Н 6,78; N 10,92.

7,6 г основания растворяют в 80 мл кипящего этанола, добавляют 2 мл концентрированной НС1. После охлаждения монохлоргидpar отжимают и перекристаллизовывают из 60%-ного этанола. Выход 7,3 г (88%), т. пл. 259°С (разл.).

Вычислено, %: С 63,53; Н 6,30; N 10,10; CI 8,53.

С22Н25МзОз-НС1.

Найдено, %: С 63,52; Н 6,45; N 10,14; С1 8,52.

50,7 3 (0,2 моль) 6-(у-хлорбутирил)-3-оксо2,3 - дигидро - 2,3 - бензоксазина - 1,4, 42,8 г {0,26 моль) 1-о-метоксифенилпиперазиНа и 73 мл (0,52 моль) триэтиламина в 60 мл ДМСО нагревают при 70°С в течение 7 час при перемешивании. После охлаждения смесь разбавляют 600 мл воды. Осадок отлсймают, промывают водой, затем ацетоном (5X50 мЛ) для удаления сильно окрашенных примесей. Продукт перекристаллизовывают из бензола (1750 мл). Выход 58 г (71%), т. Нл. Ш°С.

Вычислено, %: С 67,46; Н 6,65; N 10,26.

С2зН27НзО4.

Пайдено, %: С 67,29; Н 6,64; N 10,21.

Раствор 29 г основания в 200 мл Метилцеллозольва подкисляют 5N спиртовым раствором соляной кислоты. Осадок отжимают и перекрИсталлйзовЫваЮт из 500 мл 50%-ного метанола. , 25,8 г (82%), т. нл. 250С (разл.).

Вычислено, %: С 61,94; П 6,33; N 9,49; С1 7,85.

С2зН27:Ыз04-НС1.

Найдено, %: С 62,15; П 6,58; N 9,56; С1 7,85.

Пример 19. (4-п-Хлорфенилииперазинил) - бутирил - 3 - оксо - 2,3-дигидробензоксазин-1,4.

9,4 г (0,037 моль) 6-(7-хлорбутирил)-3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4, 9,4 г (0,048 моль) N-4-хлорфенилпинеразина, 13,5 мл триэтиламина и 12 мл ДМСО обрабатывают, как в примере 18. Продукт реакции перекристаллизовывают из метилделлозольва. Выход 10,2 г (68%),т. пл. 206°С.

Вычислено, %: С 63,84; П 5,84; ,N 10,15; С1 8,57.

С22Н24С1ЫзОз.

Найдено, %: С 63,78; Н 5,78; N 10,29; С1 8,61. Монохлоргидрат, т. пл. 256°С (разл.).

Пример 20. 4-Метил-6- 7-4-фенилниперазинил) - бутирил - 3 - оксо - 2,3-дигидробензоксазин-1,4.

26,7 г (0,1 моль) 4-метил-6- у-хлорбутирил 3-оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4, 21 г (0,13 моль) 1-фенилпиперазина, 36,4 мл триэтиламина и 30 мл ДМСО перемешивают и нагревают в течение 8 час при 60-70°С. Продукт реакции выделяют, как описано в примере 18. Выход 26,7 г (68%), т. пл. 97°С (из этанола).

Вычислено, %: С 70,20; Н 6,92; N 10,68.

С2зН27НзОз.

Найдено, %: С 70,34; Н 6, 97; N 10,84.

К 19,4 г оспования, растворенным в 100 мл кипяшего метанола, добавляют 7 мл метансульфоновой кислоты. После охлаждения отжимают и перекристаллизовывают осадок из этанола.

Выход 18,1 г (75%), т. пл. 180°С.

Пример 21. 4-Этил - 6-у-(4-фенилпиперазино - бутирил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4.

8,4 г (0,03 моль) 4-этил-6-(7-хлорбутирил)3-оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4, 6,3 3 (0,039 моль) N-фенйлпиперазина, И мл триэтиламина 9 мл ДМСО перемешивают и нагревают 9 час при 60-70°С. После охлаждения смесь выливают в 90 мл воды, суспепзию подкисляют концентрированной HCl. Раствор после фильтрования подщелачивают аммиаком. Осадок отжимают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 8,8 г (72%), т. пл. 109°С. Вычислено, %: С 70,73; Н 7Д7; N 10,31.

С24Н29МзОз.

Найдено, %: С 70,91; Н 7,22; N 10,35. Метапсульфонат приготовляют, как описано в примере 20. Т. пл. 177°С (из этанола). Вычислено, %: N 8,35; S 6,35. Са4Н29НзОз-НОз5СНз. Найдено, % : N 8,28; S 6,31. Пример 22. 4-Пропил - б-у (4-фенилниперазино) - бутирил - 3 - оксо - 2,3-дИгидробензоксазин -1,4.

29,5 г (0,1 моль) 4-н-пропил-6-(у-хлорбутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4, 21 г (0,13 моль) N-фенилпиперазина, 36,4 мл триэтиламина и 30 мл ДМСО нагревают 9 час при 70°С. После охлаждения к смеси добавляют 150 мл воды. Суспензию подкисляют (рН-1) концентрированной НС1, раствор фильтруют, подш;елачивают ам.миаком, осажденное основание экстрагируют диэтиловым эфиром (4X100 мл). Эфирный раствор высушивают над К2СОз, растворитель вынаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 34,0 г (81%), т. пл. 67°С. Вычислено, %: С 71,23; Н 7,41; N 9,97. С25Нз1НзОз.

Найдено, %: С 71,19; Н 7,17; N 10,19. Метансульфонат перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 160°С.

Вычислено, %: С 60,33; Н 6,82; N 8,12; S 6,18.

С25Нз1МзОз-НОз5СНз.

Найдено, %: С 60,64; Н 7,07; N 7,96; S 6,07. Пример 23. 4-н-Вутил-6- 7- (4 - фенилпиперазинил) - бутирил -3-оксо - 2,3 - дигидробензоксазин - 1,4.

Смесь 2,9 г 4-н-бутил-6- -хлорбутирил-3оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4, 2 г N-фенилпиперазина, 3,4 мл триэтиламина, 3 мл ДМСО перемешивают и нагревают при 60- 70°С в течение 7 час. Продукт реакции выделяют, как и в примере 22, затем нерекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-петролейный эфир. Выход 3,3 г (81%), т. пл. 57°С.

Вычислено, %: С 71,69; Н 7,64; N 9,65. С2бНззМзОз.

Найдено, %: С 72,05; Н 7,85; N 9,59. Метансульфонат перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 170°С. CseHssNsOs-HOsSCHg. Найдено, %: С 60,93; Н 6,85; N 8,01; S 5,91. Пример 24. 2-Этил-6- 7-(4-фенилпиперазинил) - бутирил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4 получают, как в примере 23, из 6-у-хлорбутирил-2-этил-3-оксо-2,3 - дигидробензоксазина-1,4 и фенилпиперазина в присутствии триэтиламина и ДМСО. Основание перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 155°С. Вычислено, %: С 70,73; Н 7,17; N 10,31. C24H29N3O3. Найдено, %: С 70,74; Н 6,98; N 10,37. Метансульфонат перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 177°С. Вычислено, %: С 59,63; Н 6,61; N 8,35; S 6,35. С24Нг,НзОз НОзЗСНз. Найдено, %: С 59,87; Н 6,80; N 8,18; 56,29. Пример 25. (о-Метоксифенилпиперазинил) - бутирил - 4 - метил - 3 - оксо - 2,3 дигидробензоксазин -1,4. Конденсацию 6-у-хлорбутирил - 4 - метил 3-оксо - 2,3-дигидробензоксазина - 1,4 и 2-Nметоксифенилпиперазина в присутствии триэтиламина и ДМСО проводят, как в примере 21. Продукт реакции перекристаллизовывают из ацетона, т. пл. 129°С, выход 60%. Вычислено, %: С 68,06; Н 6,90; N 9,92. С24Н29НзО4. Найдено, %: С 67,80; Н 7,17; N 9,84. Метансзльфонат, т. пл. 176°С (из этанола). Вычислено, %: С 57,79; Н 6,40; N 8,09; S 6,16. С54Н29МзО4-НОз5СНз. Найдено, %: С 57,50; Н 6,64; N 7,84; S 6,09. Пример 26. 6- Г-Окси-(4 -фенил-1 -пиперазинил)-бутил -3-оксо - 2,3 - дигидробензоксазин- 1,4. 25,6 г (0,0676 моль) (4-фенилпиперазино) - бутирил -3-оксо-2,3 - дигидробензоксазина - 1,4 и 2,7 г боргидрида натрия в 250 мл изопропанола нагревают 5 час с флегмой. Растворитель испаряют в вакууме при нагревании на водяной бане. Остаток обрабатывают водой, осадок отжимают, промывают водой, затем пеоекристаллизовывают из диоксана. Выход 23 г (89 %1. т. пл. 200°С. Вычислено, %: С 69,27; Н 7,13; N 11,02. Сп НгтИзО.. Найлено, %: С 68,75; Н 7,45; N 10,83. 16 г основания, суспендированного в 80 мл этанола, обрабатывают при нагревании 4,5 г метансульфоновой кислоты. Прозрачный раCTBOD охлаждают. Осадок отжимают и перекписталлизовывают из этанола. Выход 18,9 г (940,(,),т. пл. 191 °С. Вычислено, %: С 57,85; Н 6,54; N 8,80; S 6,71. Co,H27N3O.-HO,SCH,. Найдено, %: С 57,40; Н 6,ЯО: N 8,60; S 6,71. Раствор 6 г кетона, приготовленного, как в примере 25, в 150 мл этанола, содержащего 1 мл INNaOH, гидрируют при 60°С в присутствии 5 г никеля Ренея. Реакция заканчивается через 70 ми,н (при 22°С абсорбировано 350 мл, теоретически 345 мл}. Раствор фильтруют, концентрируют в вакууме примерно до половины первоначального объема, разбавляют 200 мл воды. Осадок отжимают, промывают водой, высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом, затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан. Выход 5,2 г (86%), т. пл. 125°С. Вычислено, %: С 67,74; Н 7,34; N 8,88. С24Нз,МзО4. Найдено, %: С 67,43; Н 7,50; N 9,79. Монохлоргидрат, т. пл. 226°С (разл.), кристаллизуется из этанола. Вычислено, %: С 62,39; Н 6,98; N 9,09; С1 7,67. С24Нз1Мз04-НС1. Найдено, %: С 62,36; Н 6,97; N 9,24; С1 7,62. Пример 28. (4 -Фенил-Г-пиперазинил) - бутил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4. Раствор 25,5 г (0,1 моль) б- -хлорбутирклЗ-оксо-2,3 - дигидробензоксазина-1,4 в 500 лл ледяной уксусной кислоты, в которую добавлен 1 мл концентрированной НС1, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре (22°С) в присутствии 2,6 г 5%|-ного палладированного угля. Процесс заканчивавается через 75 мин (абсорбировано 4,900 мл, теоретически 4,860 мл}. Раствор фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме при 100°С. Остаток извлекают 200 мл воды. Осадок отжимают, промывают водой, высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом и перекристаллизовывают из 250 мл циклогексана. Получают 23 г 6-7-хлорбутил-3-оксо-2,3дигидробензоксазина-1,4, выход 95%, т. пл. 112°С. 23,9 г (0,1 моль} полученного бензоксазина, 21 г N-фенилпиперазина, 36,4 мл триэтиламина, 1 г йодистого натрия и 30 мл ДМСО нагревают 5 час при 70°С. После охлаждения массу обрабатывают 180 мл воды. Осадок отжимают, промывают водой, сушат в вакууме, затем перекристаллизовывают из этанола. Выход 23 2 (63%), т. пл. 173°С. Вычислено, %: С 72,30; Н 7,45; N 11,50. С22Н27МзО2. Найдено, %: С 72,18; Н 7,66; N 11,43. Метансульфонат, т. пл. 199°С, перекристаллизовывают из этапола. Вычислено, %: С 59,85; Н 6,77; N 9,11; S 6,91. C22H27N3O2-HO3SCH3. Найдено, %: С 59,75; Н 6,64; N 9,03; S 6,78. Пример 29. (о-Метоксифенил) - Г пиперазинил) - бутил - 4 - метил-З-оксо-2,3дигидробензоксазин-1,4.

палладированного угля получают б- -хлорбутил - 4 - метил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4, т. пл. 51 °С (из циклогексана), выход 70%. 12,6 г этого продукта, 12,5 г N-(oметоксифенил)-пиперазина, 13 мл триэтиламина и 15 мл ДМСО нагревают 7 час при 70°С, затем 2 час при 100°С. После охлаждения смесь выливают в 150 мл воды, водный раствор экстрагируют эфиром (3X100 мл. Эфирный раствор экстрагируют 2N НС1 (3X25 мл}, затем водой (3X25 мл}. Объединенные водные фазы концентрируют примерно до половины первоначального объема. Хлоргидрат, который осаждается при охлаждении, отжимают и перекристаллизовывают из воды. Он содержит 0,5 молекулы кристаллизационной воды, т. пл. 205°С.

Вычислено, %: С 63,35; Н 7,31; N 9,24; С1 7,79.

С24Нз1ЫзОз-НС1-0,5Н20.

Найдено, %: С 63,11; Н 7,49; N 9,26; CI 7,98.

Основание, выделяющееся при обработке хлоргидрата аммиаком, перекристаллизовывают из изонропилового эфира (диизопропилового), т. пл. 86°С.

Вычислено, %: С 70,39; Н 7,63; N 10,26.

CaiHsiNsOsНайдено, %: С 70,22; Н 7,59; N 10,35.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4 общей формулы

«V .R,

где RI, Ra -водород, низший алкил;

Rs, R4 - низщий алкил или Rs и R4 вместе с атомом азота образуют пяти- или щестичленный гетероцикл, который может содержать и другой гетероатом; X-оксигруппа и атом водорода, либо два атома водорода, либо кислород;

п 1-4, отличающийся тем, что бензоксазин общей формулы

15

О20

где RI, R2, X и п имеют вышеуказанные значения, Hal - галоген, обрабатывают амииом

общей формулы HN/, где Rs и R4

R4

имеют указанные раньше значения, в присутствии акцептора хлористого водорода, например используемого амина, триэтиламина, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя, например

диметилформамида, диметилсульфоксида.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если Hal - хлор, процесс ведут в присутствии катализатора, например йодистого калия.

Похожие патенты SU321004A1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ~ ГРЛЯС-4-АМИНОМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАН-1-КАРБОНОВОЙ ИЛИ 4-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ 1972
  • Юйичи Ямамура, Сэцуро Фудзий, Ацудзи Кана, Миеси Хирата,
  • Ясуси Абико, Масато Инаока, Рэймей Мерой, Масахиро Ивамото,
  • Шойчи Фукабаси Такэо Найто
  • Иностранна Фирма
  • Дайичи Сэй Компани Лимитед
SU341224A1
Способ получения производных 1-арил-2-оксо-2,4,5,6,7,7агексагидроиндола или их солей 1975
  • Марсель Пессон
  • Анри Тешер
SU639449A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ5,П-ДИГИДРО-6Н-ПИРИДО-[2,3-Ь]-[1,4]-БЕНЗО-ДИАЗЕПИН-6-ОНА 1972
  • Иностранцы Гюнтер Шмидт, Роберт Энгельхорн Матиас Лейтпо
  • Федеративна Республика Германии
  • Иностранна Фирма
  • Карл Томэ Гмбх
  • Федеративна Республика Германии
SU331554A1
Способ получения производных 4оксикумарина 1969
  • Эжен Боскети
  • Дариус Моло
  • Луи Фонтэн
SU491234A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-БЕНЗОКСАЗЕПИНА 1972
SU430554A1
Способ получения 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот 1973
  • Марсель Пессон
SU691091A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-ДНГИДРО-1,2,4- 1968
  • Иностранцы Иштван Молнар, Теодор Вагнер Яурегг, Улрих Джан Георг Иксих
  • Иностранна Фирма Снегфриед Лимитед
SU231412A1
Способ получения сложных эфиров 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты 1972
  • Франсуа Клеманс
  • Одиль Ле Мартре
SU465007A3
1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах 1978
  • Жан Де Ланнуай
SU1097622A1
Способ получения 2,3-замещенных 5,6-конденсированных 4-(2н)-аминоалкоксипиранонов или их солей 1977
  • Филипп Брие
  • Жан-Жак Бертелон
  • Жан-Клод Депен
SU638259A3

Реферат патента 1971 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСО-2,3-ДИГИДРОБЕНЗОКСАЗИНА-1,4

Формула изобретения SU 321 004 A1

SU 321 004 A1

Авторы

Иностранцы Марсель Пессон Анри Тешер

Иностранна Фирма

Лаборатуар Роже Беллон

Даты

1971-01-01Публикация